Berberine

Cập nhật lần cuốiThứ Bảy, 01/08/2020 07:46 UTC+7

5/5 - (1 bình chọn)

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Berberine là một alkaloid bậc 4, khung cấu trúc isoquinoline có nguồn gốc từ nhiều cây cỏ trong tự nhiên. Ở Việt Nam và Trung Quốc, berberine được tìm thấy nhiều trong các loài thực vật Coptis chinensis (Hoàng liên Trung Quốc), Coptis quinquesecta (Hoàng liên chân gà) và Thalictrum foliolosum (Thổ hoàng liên) họ Ranunculaceae (Hoàng liên), Coscinium fenestratum (Vàng đắng) họ Menispermaceae (Tiết dê), Berberis wallichiana (Hoàng liên gai) họ Berberidaceae (Hoàng liên gai), Phellodendron amurense (Hoàng bá) và Phellodendron chinense (Xuyên hoàng bá) họ Rutaceae (Cam). Đây cũng là các dược liệu chính dùng để chiết xuất berberine hiện nay.

Hình ảnh: Cấu trúc hóa học của berberine.

Berberine có màu vàng và dưới tia UV nó phát huỳnh quang vàng mạnh, do vậy nó đã từng được sử dụng để làm chất nhuộm màu len, da và gỗ. Berberine được biết là đã được người Trung Quốc xưa sử dụng từ khoảng 3000 năm trước. Berberine hydrochloride là muối kết hợp của berberine với acid chlohydric HCl, được liệt kê là chất kháng khuẩn đường uống trong Dược điển Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa, dùng trong các trường hợp nhiễm trùng tiêu hóa (không phổ biến).
Người Việt Nam đầu tiên có công lao nghiên cứu sản xuất ra berberine đại trà giúp hàng triệu người Việt Nam được cứu sống khỏi dịch lỵ trong thời kì kháng chiến cứu nước là Dược sĩ Phan Quốc Kinh.
Thời đó (đầu những năm 1970), dịch lỵ đang hoành hành ở nhiều tỉnh thành trên cả nước. Nhiều người mắc bệnh lỵ cứ bị tiêu chảy cho đến kiệt sức rồi chết. Trong thời chiến thuốc men của chúng ta có rất ít, và thuốc trị lỵ thì không có do nước ta đang có chiến tranh và miền Bắc bị bao vây cấm vận. Đây chính là vấn đề nan giải của y học nước nhà lúc bấy giờ.
Nhận thấy tình hình cấp bách, năm 1972, các Giáo sư, Tiến sĩ đầu ngành của Bộ Y tế đã họp khẩn và đề ra nhiệm vụ cấp thiết nhất lúc này là phải tìm cho ra bằng được thuốc chữa lỵ. Và Dược sĩ Phan Quốc Kinh, lúc đó mới 35 tuổi, đã dám đứng lên nhận nhiệm vụ khó khăn này, ông đã hứa sẽ tìm ra thuốc chữa lỵ và cung cấp đủ thuốc cho Bộ trong 6 tháng.
Rõ ràng để tìm ra được thuốc trị lỵ từ tổng hợp hóa dược như nhiều thuốc tây hiện nay là điều khó khả thi do ngành công nghiệp này của nước ta còn yếu (cho đến tận thời điểm hiện nay thuốc hóa dược ở nước ta vẫn hoặc là nhập khẩu biệt dược từ nước ngoài rồi bán, hoặc là nhập khấu nguyên liệu hóa dược sau đó bào chế và đóng gói lại) và thời gian thì quá gấp rút. Thay vào đó, nhận thấy lợi thế về nguồn dược liệu phong phú của Việt Nam cũng như nền y học dân gian phát triển đa dạng, ông đã quyết định đi theo hướng tìm ra các dược liệu có tác dụng chữa lỵ trong các bài thuốc y học dân gian, rồi sàng lọc các dược liệu có hoạt tính tốt nhất để tách hoạt chất. Có thể nói ông chính là người góp công tạo nên cầu nối giữa y học cổ truyền dân tộc với y học hiện đại.
Ông cùng các đồng nghiệp đã tỏa đi khắp các ngõ ngách để tìm kiếm các bài thuốc nam chữa lỵ trong nhân dân. Sau đó ông sàng lọc ra các dược liệu có tiềm năng chữa lỵ. Nhóm bắt đầu công việc thu hái dược liệu ở Sa Pa (Lào Cai) và sau đó chế tạo được 2 loại thuốc là Codanxit và Berberin Clorid. Chính Giáo sư Tôn Thất Tùng cũng đã dùng thử thuốc cho chính ông cũng như các bệnh nhân của ông cho hiệu quả tốt. Các thuốc này sau đó đã được sản xuất đại trà và dập tắt thành công dịch lỵ trên toàn miền Bắc.

Dược sĩ Phan Quốc Kinh còn có nhiều công trình nghiên cứu khoa học và phản biện xuất sắc khác và đã được trao tặng nhiều giải thưởng cao quý. Ông đã mất vào tháng 8 năm 2019, hưởng thọ 83 tuổi.

Dược lực học

Dung dịch berberine chloride có hoạt tính kháng sinh. Dùng phương pháp pha loãng trong ống nghiệm, nồng độ 1:32000 có tác dụng ức chế với Streptococcus hemolyticus, Vibrio cholerae; nồng độ 1:16000 có tác dụng với Staphylococcus aureus; nồng độ 1:8000 có tác dụng với Streptococcus viridans, Shigella dysenteriae, Bacillus subtilis; nồng độ 1:4000 có tác dụng trên Bacillus proteus; nồng độ 1:1000 tác dụng trên E.coli.
S.aureus và S.hemolyticus dễ đề kháng với berberine, nhưng khi dùng chế phẩm kép của hoàng liên thì chúng khó kháng thuốc hơn.

Berberine thường được sử dụng cho bệnh lỵ (amip và trực trùng) vào thế kỉ trước. Cơ chế tác dụng chống lại bệnh lỵ của berberine chưa rõ ràng. Hiện nay thuốc không còn được dùng phổ biến nữa vì sự xuất hiện của nhiều loại thuốc khác hiệu quả hơn.
Berberine với liều thấp có tác dụng giãn động mạch và hạ huyết áp. Thuốc rất an toàn. Với liều 2 g/lần chưa thấy hiện tượng gì. Tuy nhiên với liều quá lớn có thể gây hạ huyết áp và ức chế hô hấp cấp tính.
Berberine gần đây được công bố là có tác dụng tốt với bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường type 2 và rối loạn lipid máu.
Berberine khử hóa cho tetrahydroberberine, có tác dụng an thần, mềm cơ và hạ huyết áp nhẹ.

Hình ảnh: Công thức hóa học tetrahydroberberine

Một số thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu về tác dụng của berberine trên chuyển hóa glucose – lipid, các yếu tố gây viêm và đề kháng insulin ở bệnh nhân mắc hội chứng chuyển hóa.
Các tác giả: Changfu Cao và Meiqing Su từ Khoa Dược, Bệnh viện Trung tâm Lâm Nghi, Lâm Nghi, Sơn Đông, Trung Quốc.
80 bệnh nhân mắc hội chứng chuyển hóa được điều trị tại Bệnh viện Trung tâm Lâm Nghi từ tháng 1/2017 đến tháng 12/2017 đã được chọn và chia thành nhóm đối chứng (n = 40) và nhóm quan sát (n = 40). Những bệnh nhân trong nhóm đối chứng được sử dụng thuốc tây thông thường, trong khi những bệnh nhân trong nhóm quan sát được điều trị như nhóm đối chứng nhưng có dùng thêm berberine. Những thay đổi về chỉ số liên quan đến chuyển hóa glucose và lipid máu và các yếu tố gây viêm được so sánh giữa 2 nhóm. Sự tương quan giữa yếu tố gây viêm với nồng độ đường huyết lúc đói, sự đề kháng insulin, nồng độ triglyceride và cholesterol toàn phần trong máu đã được phân tích. Ở thời điểm 1 tháng sau điều trị, nồng độ đường huyết lúc đói, đường huyết sau ăn 2 giờ, chỉ số kháng insulin và chỉ số lipid máu ở cả 2 nhóm đều thấp hơn so với thời điểm 1 tuần sau điều trị (P < 0.05), và đồng thời tất các các chỉ số này trong nhóm quan sát thấp hơn đáng kể so với nhóm đối chứng trong cùng thời kỳ (P < 0.05).

Hơn nữa, nồng độ protein phản ứng C độ nhạy cao (hs-CRP), interleukin-6 (IL-6) và yếu tố hoại tử khối u – α (TNF-α) trong cả 2 nhóm ở thời điểm 1 tháng sau điều trị thấp hơn so với 1 tuần sau điều trị (P < 0.05), và tất các các chỉ số này trong nhóm quan sát thấp hơn đáng kể so với nhóm đối chứng trong cùng thời kỳ (P < 0.05). hs-CRP có sự tương quan tích cực với nồng độ đường huyết lúc đói, sự đề kháng insulin, nồng độ cholesterol toàn phần và triglyceride trong máu.
Như vậy, kết hợp berberine vào chế độ dùng thuốc ở bệnh nhân mắc hội chứng chuyển hóa có thể điều chỉnh hiệu quả nồng độ đường huyết và lipid máu của bệnh nhân, làm giảm tình trạng kháng insulin và giảm mức độ đáp ứng viêm trong cơ thể.

Dược động học

Thông tin về dược động học của thuốc còn hạn chế.
Hấp thu: Thuốc hấp thu chậm qua đường tiêu hóa. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 8 giờ.
Phân bố: Thuốc phân bố nhanh vào tim, thận, gan. Nồng độ trong máu khó duy trì.
Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa tại gan, với các chất chuyển hóa chính là berberrubine, thalifendine, demethyleneberberine và jatrorrhizine, dưới dạng tự do hoặc liên hợp glucuronic. Hệ vi khuẩn đường ruột cũng tham gia vào chuyển hóa berberine.

Thải trừ: Các chất chuyển hóa trên được bài tiết vào mật.

Chỉ định và liều dùng

Tiêu chảy do nhiễm khuẩn tiêu hóa, lỵ amip, lỵ trực khuẩn, nhiễm khuẩn tụ cầu, liên cầu:
Uống 200-400 mg/ngày berberine hydrochloride chia 2-3 lần. Thuốc có các dạng hàm lượng 100 mg, 50 mg và 10 mg.
Với hoàng liên: Ngày dùng 3-6 g chia 3 lần dưới dạng thuốc sắc, uống trong 7-15 ngày.

Đau mắt đỏ:
Sử dụng dạng dung dịch nhỏ mắt.

Viêm tai giữa có mủ:
Sử dụng dạng dung dịch nhỏ tai (có kết hợp với dung dịch borat).
Sát khuẩn làm sạch vết thương ngoài da:
Sử dụng dạng dung dịch dùng ngoài da.

Tác dụng phụ

Phản ứng dị ứng rất hiếm xảy ra. Berberrine là thuốc rất lành tính.
Rối loạn tiêu hóa đôi khi xảy ra: Buồn nôn, tiêu chảy, táo bón, trướng bụng, đau bụng.

Lưu ý và thận trọng

Thận trọng với bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị đái tháo đường type 2.
Phụ nữ có thai: Không nên sử dụng.
Phụ nữ đang cho con bú: Sử dụng thận trọng.

Tương tác thuốc

Dùng cùng các thuốc điều trị đái tháo đường type 2: Có thể gây hiệp đồng tác dụng hạ đường huyết. Có thể cần chỉnh liều thuốc cho phù hợp.
Dùng cùng các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A: Có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương dẫn đến tăng tác dụng phụ của các thuốc này do berberine ức chế các CYP3A.
Dùng cùng tetracycline và các kháng sinh liên quan: Giảm hấp thu kháng sinh dùng cùng.