Thuốc kháng sinh: Cơ chế tác dụng, phân loại 9 nhóm kháng sinh

Kháng sinh là gì?

Kháng sinh hiện nay không có gì xa lạ với nhiều người. Đây là một trong những loại thuốc được sử dụng nhiều nhất, cũng như cũng là một trong những loại thuốc bị lạm dụng và kê đơn sai nhiều nhất trên lâm sàng.

Kháng sinh đầu tiên được con người tìm là chính là Penicillin, một kháng sinh vô cùng nổi tiếng, và người đã tìm ra nó là bác sĩ Alexander Fleming, đồng thời cũng là một nhà sinh học và nhà nghiên cứu dược lý người Scotland. Sự kiện phát hiện ra Penicillin được coi là đã mở ra một kỉ nguyên mới của y học hiện đại. Kể từ đó, các kháng sinh mới liên tục được khám phá và phát triển, giúp đẩy lùi dần nhiều loại nhiễm trùng nguy hiểm.

Về định nghĩa kháng sinh, chúng ta có thể hiểu theo 2 nghĩa: Nghĩa rộng hoặc nghĩa hẹp. Trong cả 2 kiểu định nghĩa, kháng sinh đều là các hợp chất hóa học, có thể có nguồn gốc tự nhiên, tổng hợp hoặc bán tổng hợp, thường có phân tử lượng không lớn (từ nhỏ đến trung bình). Theo nghĩa hẹp, kháng sinh là các hợp chất có khả năng ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn ở nồng độ nhỏ. Còn ở định nghĩa rộng, có thể hiểu kháng sinh không chỉ có thể ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn, mà nó còn có tác dụng này trên các virus, nấm, động vật nguyên sinh và cả tế bào ung thư ở người. Tuy nhiên, trong thực tế lâm sàng, chúng ta thường hiểu từ kháng sinh theo nghĩa hẹp. Do đó trong bài viết này, chúng ta cũng chỉ sử dụng định nghĩa về kháng sinh theo nghĩa là “các hợp chất có khả năng chống lại vi khuẩn”.

(Bản thân từ kháng sinh trong tiếng Anh là “Antibiotics”, cũng có nghĩa là “chống lại sự sống”, do đó hiểu định nghĩa kháng sinh theo nghĩa rộng không hề sai. Do đó để phân biệt các kháng sinh theo nghĩa hẹp với các thuốc kháng nấm, virus, động vật nguyên sinh hay tế bào ung thư, đôi lúc người ta có thể dùng từ “Antibacterials”).

Tại sao kháng sinh lại quan trọng?

Kháng sinh quan trọng bởi nó là loại thuốc duy nhất có hiệu lực đủ mạnh để có thể sử dụng trong dự phòng hoặc điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn.

Trước khi có kháng sinh, các trường hợp nhiễm trùng đều gần như không có thuốc chữa, chỉ có thể xảy ra 2 trường hợp: Hoặc là cơ thể người chiến thắng vi khuẩn, hoặc là vi khuẩn chiến thắng cơ thể người. Nếu cơ thể chúng ta chiến thắng vi khuẩn thì thường không có gì đáng nói, nhưng trường hợp thứ hai thường hay xảy ra hơn. Nếu ai đó “may mắn” thì vẫn có thể xử trí vết thương nhiễm trùng bằng cách cắt bỏ bộ phận nhiễm trùng (ví dụ như tay hoặc chân). Nhưng nếu như các vị trí nhiễm trùng là các trường hợp không thể cắt bỏ (ví dụ như viêm phổi, viêm thận – bể thận, viêm bàng quang…) thì bệnh nhân gần như chắc chắn sẽ tử vong. Các trường hợp phẫu thuật trước khi có kháng sinh ra đời thường có tỷ lệ tử vong rất cao. Kể cả là khi sau này đã áp dụng các biện pháp sát trùng bên ngoài, tỷ lệ tử vong đã giảm nhiều nhưng vẫn ở mức khá cao, nếu so với hiện tại.

Kể từ khi kháng sinh ra đời, kháng sinh đã trở thành “anh hùng” thực sự khi cứu sống hàng trăm triệu người trên khắp thế giới. Giờ đây chúng ta không còn lo lắng nhiều về nhiễm trùng như trước kia. Các trường hợp viêm phổi, viêm thận – bể thận, nhiễm trùng huyết hay thậm chí là viêm màng não nguy hiểm cũng gần như không còn đáng ngại. Thực hiện các phẫu thuật hiện nay cũng không còn lo lắng nhiều về nguy cơ tử vong hậu phẫu do nhiễm trùng nữa.

Như vậy, chúng ta có thể thấy kháng sinh chính là một trong những phát minh vĩ đại nhất và là bước ngoặt của lịch sử y khoa thế giới.

Vi khuẩn kháng kháng sinh

Vi khuẩn cũng là những sinh vật sống, và chúng luôn tìm cách thích nghi để tồn tại. Nói theo Thuyết Tiến hóa của Darwin, chúng sẽ tìm cách thay đổi chính mình, hay chính là tiến hóa để chống lại sự tấn công từ kháng sinh. Và sự thật đúng là như vậy. Hiện nay thi vi khuẩn kháng kháng sinh là một trong những vấn đề nhức nhối nhất trong y khoa và đã trở thành một vấn đề toàn cầu. Nó là nguyên nhân của ngày càng nhiều các ca tử vong trên thế giới. Các siêu vi khuẩn đề kháng kháng sinh (super bug) thậm chí có thể đề kháng lại tất cả các kháng sinh mà con người hiện có. Điều này làm cho việc điều trị nhiễm trùng ngày càng trở nên khó khăn hơn.

Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn còn nguy hiểm ở chỗ: Các vi khuẩn có khả năng kháng chéo, có nghĩa là một khi chúng đã kháng một loại kháng sinh, thì chúng thường có xu hướng kháng thêm với các kháng sinh khác có cùng kiểu cấu trúc hóa học hoặc cùng cơ chế tác dụng. Điều này, cộng với việc nhiều vi khuẩn còn có khả năng trao đổi các gen kháng thuốc cho nhau, làm cho tình trạng kháng kháng sinh càng trở nên đáng sợ (1 đoạn gen kháng thuốc có thể quy định sự đề kháng nhiều loại thuốc cùng một lúc).

Có thể chống lại sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn không? Đáng tiếc rằng câu trả lời là không. Đó là quy luật của sự tiến hóa và cho dù loài người hay vi khuẩn thì cũng nằm trong quy luật đó. Muốn vi khuẩn không kháng kháng sinh thì chỉ có cách duy nhất là đừng sử dụng kháng sinh. Còn nếu đã sử dụng, thì vấn đề vi khuẩn kháng kháng sinh chỉ là vấn đề thời gian. Nhưng chúng ta có thể quyết định tốc độ đề kháng kháng sinh của vi khuẩn nhanh hay chậm, vì điều này phụ thuộc chủ yếu vào việc sử dụng kháng sinh có hợp lý hay không. Nhưng đáng tiếc là để đạt được điều này là rất khó, không chỉ ở các nước đang phát triển như Việt Nam, mà kể cả ở những nước phát triển như Hoa Kỳ, nơi đã phát hiện ra các siêu vi khuẩn kháng lại tất cả các kháng sinh hiện có.

Nguyên nhân chủ yếu của sự đề kháng kháng sinh là sử dụng kháng sinh không hợp lý, là sự lạm dụng kháng sinh. Hành vi kê đơn kháng sinh không hợp lý của bác sĩ, tự ý bán kháng sinh mà không có đơn thuốc của dược sĩ và việc bệnh nhân sử dụng kháng sinh không đúng cách (không đủ liều, không đủ thời gian…) là những nguyên nhân phổ biến nhất. Việc kê đơn kháng sinh không cần thiết của bác sĩ hoặc tự ý bán kháng sinh không cần đơn thuốc của dược sĩ giúp tăng thu nhập và lợi nhuận cho họ. Còn về phía bệnh nhân, chúng ta cũng gặp không ít các trường hợp bệnh nhân sau khi dùng kháng sinh một số ngày đầu, thấy bệnh gần như khỏi đã tự ý ngừng sử dụng thuốc, hoặc một số bệnh nhân lại quá lạm dụng kháng sinh, sử dụng kháng sinh ngay cả khi các bệnh lý của họ không cần thiết sử dụng đến loại thuốc này.

Ngoài ra, sử dụng kháng sinh nhiều trên vật nuôi cũng được cho là một nguyên nhân quan trọng dẫn đến chọn lọc các chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh ngoài cộng đồng. Mà chính vật nuôi lại là những đối tượng thường được sử dụng những kháng sinh mạnh và độc tính cao. Lấy đơn cử như Colistin (giải pháp cuối cùng cho các nhiễm trùng vi khuẩn gram âm đa kháng) được sử dụng rộng rãi trên lợn tại Trung Quốc, hay Ceftriaxone (một Cephalosporin thế hệ 3) được sử dụng trong chăn nuôi tôm tại nhiều địa phương trên Việt Nam, ngay cả khi động vật nuôi không bị nhiễm khuẩn. Kháng sinh bị lạm dụng bởi chúng giúp vật nuôi khỏe mạnh, không bị bệnh, từ đó ăn khỏe và tăng trọng tốt hơn.

Vậy nếu như bạn là một người sử dụng kháng sinh hợp lý, luôn tuân thủ phác đồ điều trị và chỉ sử dụng kháng sinh trong những trường hợp thật sự cần thiết, thì liệu bạn có nguy cơ nhiễm trùng vi khuẩn kháng kháng sinh hay không? Câu trả lời là có. Rất tiếc là cho dù bạn có sử dụng kháng sinh hợp lý như thế nào đi chăng nữa, thì bạn vẫn có thể bị nhiễm trùng vi khuẩn kháng kháng sinh. Vi khuẩn đó có thể là từ người khác, cũng có thể là từ nguồn chứa vi khuẩn kháng kháng sinh lớn, chính là các bệnh viện. Chống lại các vi khuẩn kháng kháng sinh thực sự không dễ, chỉ một vài cá nhân là không đủ, mà cần có sự chung tay của cả cộng đồng.

Như vậy các hãng dược lớn trên thế giới có giải pháp gì để đối phó với sự đề kháng kháng sinh hay không? Họ có thể tạo ra những kháng sinh mới chống lại các vi khuẩn đa kháng, giống như điều mà họ đã từng làm vào kỷ nguyên vàng của kháng sinh (những năm 1960, 1970), hay không? Lại một tin đáng buồn nữa là hầu hết các hàng dược lớn trên thế giới đã rút khỏi mảng nghiên cứu kháng sinh mới, do mảng này đem lại lợi nhuận không đáng kể. Chúng ta cũng không thể trách họ được, vì kháng sinh thực sự là một loại thuốc khó có thể đem lại nhiều lợi nhuận giống như các loại thuốc khác. Ví dụ: Các thuốc điều trị ung thư thường không được sử dụng nhiều (vì số bệnh nhân ung thư không nhiều), nhưng giá thành lại có thể rất đắt, nên thu được lợi nhuận cao. Các thuốc liên quan đến tim mạch, đái tháo đường, bệnh thận mạn tính… thì không đắt như các thuốc ung thư, nhưng người bệnh thường phải điều trị suốt đời, vậy nên cũng tạo ra lợi nhuận cao. Các thuốc điều trị giun sán thì không phổ biến, không được sử dụng nhiều và cũng không đắt đỏ, nhưng giun sán thì hầu như không có kháng thuốc, và chúng cũng thường không nguy hiểm, nên không mất công nghiên cứu các loại thuốc mới (các loại thuốc điều trị nhiễm giun sán hiện tại đã có từ khá lâu). Nhưng kháng sinh thì lại toàn mang những nhược điểm bất lợi: Giá thành thường không cao, thường chỉ sử dụng trong một thời gian ngắn (trừ một vài trường hợp đặc biệt), lại cộng thêm chỉ sử dụng được một thời gian là xuất hiện vi khuẩn kháng thuốc. Thêm vào đó, nếu một kháng sinh mới được ra đời mà mang những ưu điểm vượt trội chống lại vi khuẩn kháng thuốc, chúng sẽ ngay lập tức sẽ bị đưa vào danh sách các kháng sinh dự trữ và chỉ được sử dụng trong các trường hợp đặc biệt, như vậy thì loại kháng sinh đó sẽ không thể tiêu thụ nhiều được, điều này đồng nghĩa với việc các công ty dược sẽ không thể kiếm được nhiều lợi nhuận từ nó. Hiện nay, chỉ còn 4 công ty dược lớn trên thế giới là còn đầu tư cho nghiên cứu và phát triển kháng sinh mới, đó là Pfizer (Hoa Kỳ), Merck (Đức), Roche (Thụy Sĩ) và GSK (Anh), ngoài ra cũng còn một vài công ty nhỏ hơn khác.

Alexander Fleming, cha đẻ của Penicillin, có dự đoán trước được tương lai của kháng sinh sẽ như thế nào sau mấy chục năm ông qua đời (Alexander Fleming qua đời năm 1955) không? Có lẽ là không. Nhưng ông đã biết trước được vi khuẩn không sớm thì muộn cũng sẽ kháng thuốc, và ông hiểu được việc sử dụng kháng sinh hợp lý là một điều cực kỳ quan trọng. Trong một cuộc phỏng vấn với tờ The New York Times năm 1945, sau khi được trao giải Nobel Sinh lý và Y khoa nhờ phát hiện ra Penicillin, ông đã cảnh báo về việc lạm dụng kháng sinh có thể dẫn đến các chủng vi khuẩn kháng thuốc. Ông nói, “The thoughtless person playing with Penicillin treatment is morally responsible for the death of the man who succumbs to infection with the Penicillin-resistant organisms. I hope this evil can be averted.” Tạm dịch là, “Những người lạm dụng Penicillin ngày hôm nay phải chịu trách nhiệm đạo đức cho cái chết của những người nhiễm vi khuẩn kháng Penicillin sau này. Tôi hi vọng tai họa này có thể được đẩy lùi.”

Ngày 27/02/2017, WHO (Tổ chức Y tế Thế giới) đã công bố danh sách gồm 12 vi khuẩn kháng thuốc nguy hiểm, có thể trở thành mối đe dọa toàn cầu.

Ưu tiên 1: Ưu tiên quan trọng

• Acinetobacter baumannii kháng Carbapenem.
• Pseudomonas aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh) kháng Carbapenem.
• Enterobacteriaceae (các trực khuẩn đường ruột gram âm, bao gồm Klebsiella, E.coli, Serratia và Proteus) kháng Carbapenem, sinh ESBL (β-lactamase phổ rộng).

Ưu tiên 2: Ưu tiên cao

• Enterococcus faecium kháng Vancomycin.
• Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng) kháng Methicillin (MRSA), đề kháng trung gian hoặc kháng Vancomycin.
• Helicobacter pylori (vi khuẩn gây viêm loét dạ dày – tá tràng) kháng Clarithromycin.
• Campylobacter spp. kháng Fluoroquinolone.
• Salmonellae (gây bệnh thương hàn) kháng Fluoroquinolone.
• Neisseria gonorrhoeae (lậu cầu) kháng Cephalosporin và kháng Fluoroquinolone.

Ưu tiên 3: Ưu tiên trung bình

• Streptococcus pneumoniae (phế cầu) không nhạy cảm với Penicillin.
• Haemophilus influenzae kháng Ampicillin.
• Shigella spp. (gây bệnh lỵ) kháng Fluoroquinolone.

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) Hoa Kỳ đã tạo ra nhiều ưu đãi cho các công ty phát triển kháng sinh. Các ưu đãi này có thể bao gồm ưu tiên phê duyệt nhanh, hay tăng thời gian tiếp thị độc quyền kháng sinh để công ty có thể thu thêm lợi nhuận…, nhưng có vẻ như tình hình cũng không khả quan hơn cho lắm.

Các cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Phần này sẽ cung cấp cho bạn 5 cơ chế đề kháng kháng sinh đã được phát hiện trên lâm sàng. Mỗi cơ chế thường sẽ ứng với một vài loại kháng sinh khác nhau. Cụ thể như thế nào, chúng ta sẽ nói cụ thể khi đến từng phần riêng của mỗi kháng sinh. (Chú ý là cũng có thể có những cơ chế đề kháng kháng sinh khác không được đề cập đến ở đây, nhưng chúng không phổ biến)

• Cách 1: Thay đổi đích tác dụng của kháng sinh. Sự thay đổi này có thể là về số lượng hoặc ái lực gắn của kháng sinh với đích tác dụng. Cơ chế này có thể gặp với tất cả các nhóm kháng sinh. Nguyên nhân thường là do tự đột biến gen quy định tổng hợp đích tác dụng đó, hoặc lấy gen đột biến đó từ một vi khuẩn khác.
• Cách 2: Sản sinh ra enzyme làm bất hoạt kháng sinh. Các enzyme có thể là enzyme thủy phân, acetyl hóa, phosphoryl hóa… Cơ chế này đặc biệt nổi tiếng ở các vi khuẩn đề kháng với các kháng sinh thuộc nhóm β-lactam, chúng tiết ra một enzyme được gọi là các β-lactamase, có khả năng thủy phân vòng β-lactam trong cấu trúc phân tử kháng sinh. Các β-lactamase là các enzyme quan trọng bậc nhất và cũng được quan tâm nhiều nhất trên thực hành lâm sàng.
• Cách 3: Thay đổi tính thấm màng tế bào vi khuẩn với phân tử kháng sinh. Cơ chế này chỉ phổ biến ở các vi khuẩn gram âm. Để qua được màng tế bào vi khuẩn, kháng sinh thường phải khuếch tán qua các kênh protein đặc biệt xuyên màng tế bào, gọi là porin. Các vi khuẩn có thể thích nghi bằng cách giảm số lượng hoặc đột biến các kênh porin trên màng tế bào, làm kháng sinh khó có thể vào được bên trong tế bào vi khuẩn và thể hiện tác dụng của nó.
• Cách 4: Hình thành các bơm tống thuốc (Efflux Pump). Các bơm tống thuốc này có tác dụng đưa kháng sinh ra khỏi tế bào vi khuẩn khi chúng đã vào trong tế bào. Cơ chế này cũng chỉ phổ biến ở các vi khuẩn gram âm.
• Cách 5: Đi đường vòng, hay còn gọi là “bypass”. Trong trường hợp kháng sinh ức chế một chuỗi phản ứng đóng vai trò quan trọng với sự sống của tế bào vi khuẩn, vi khuẩn có thể thích nghi bằng cách “đi đường vòng”, có nghĩa là nó vẫn tổng hợp ra chất cần thiết cho mình, nhưng theo con đường khác, bỏ qua con đường cũ. Cơ chế này có thể xảy ra với nhóm kháng sinh ức chế tổng hợp acid folic: Các Sulfamides kháng khuẩn.

Các nguyên tắc sử dụng kháng sinh

Các nguyên tắc sử dụng kháng sinh được ra đời để hướng dẫn sử dụng kháng sinh hợp lý, nhằm tối ưu hóa sử dụng kháng sinh, tránh những lãng phí không cần thiết và hạn chế nguy cơ kháng thuốc đang tăng cao trong cộng đồng.

Chỉ sử dụng kháng sinh khi có nhiễm khuẩn

Điều mà tất cả mọi người cần đặc biệt nhớ, đó là kháng sinh chỉ có tác dụng điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, nó không có tác dụng điều trị với các bệnh do nhiễm virus như cảm lạnh thông thường. Do đó, sử dụng kháng sinh trong các trường hợp không phải nhiễm khuẩn chỉ làm hao phí tiền bạc, tăng nguy cơ chọn lọc các chủng vi khuẩn đề kháng và còn có thể gặp phải các tác dụng không mong muốn.

Nếu như bác sĩ có trong tay kết quả vi sinh khẳng định nhiễm khuẩn, thì lúc đó lựa chọn sử dụng kháng sinh là hiển nhiên. Tuy nhiên, nếu như không có kết quả vi sinh trong tay, lúc này bác sĩ phải quyết định xem có điều trị bằng kháng sinh hay không. Nếu bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng (và có thể là cả cận lâm sàng) của nhiễm khuẩn rõ ràng, thì lúc này bệnh nhân sẽ được kê đơn kháng sinh theo kinh nghiệm (Empiric Antibiotic). Nếu không, bác sĩ không nên kê đơn kháng sinh cho bệnh nhân.

Cảm lạnh, cảm cúm, viêm họng và viêm phế quản là những trường hợp điển hình của những bệnh lý hay gặp thường do virus gây ra. Đa phần những trường hợp này không cần sử dụng kháng sinh.

Lựa chọn kháng sinh phù hợp

Sau khi đã khẳng định bệnh nhân phải sử dụng kháng sinh, bước tiếp theo sẽ đến lựa chọn kháng sinh. Lựa chọn đúng kháng sinh thường dựa trên các cơ sở sau:

• Dược động học: Nồng độ kháng sinh tại cơ quan đích có đạt được ngưỡng mục tiêu để điều trị hay không? Đặc biệt là một số vị trí mà kháng sinh khó thấm đến như dịch não tủy, tuyến tiền liệt, xương… Kháng sinh thải trừ chủ yếu qua gan, thận cần chú ý bệnh nhân có suy giảm chức năng gan, thận hay không và có cần hiệu chỉnh liều không? Trường hợp nào thì dùng đường uống, trường hợp nào thì dùng đường tĩnh mạch, trường hợp nào nên dùng đường tại chỗ? Bệnh nhân là phụ nữ có thai hoặc phụ nữ cho con bú cần chú ý điều gì?…
• Dược lực học: Kháng sinh có phổ tác dụng trên vi khuẩn gây bệnh không? Tình trạng đề kháng trong khu vực (dịch tễ)? Nếu điều trị theo kinh nghiệm cần có thông tin về các vi khuẩn thường gây bệnh ở vị trí nhiễm khuẩn đó. Hoạt lực của kháng sinh đối với vi khuẩn như thế nào?…
• Cần chú ý đến cả điều kiện kinh tế của bệnh nhân mà lựa chọn kháng sinh cho phù hợp.

Sử dụng kháng sinh đúng và đủ

Đúng liều: Sử dụng kháng sinh đúng liều là rất quan trọng. Thiếu liều kháng sinh không những làm cho bệnh nhân lâu khỏi hoặc không thể khỏi được, mà còn làm tăng nguy cơ phát triển các chủng vi khuẩn đề kháng. Thừa liều kháng sinh cũng có thể làm tăng nguy cơ gặp phải các tác dụng không mong muốn cũng như độc tính. Tuy nhiên, quan điểm cần quán triệt ở đây là “Thừa còn hơn thiếu”. Nhiễm trùng mà không khỏi được thì rất nguy hại cho bệnh nhân và làm việc điều trị bệnh trở nên khó khăn hơn, trong khi đó, chưa có ai tử vong vì quá liều kháng sinh cả, đa số các kháng sinh là các thuốc có phạm vi điều trị rộng, quá liều một chút thường cũng không gây ra tác hại gì to lớn lắm so với việc không thể điều trị khỏi nhiễm khuẩn do dùng thiếu liều.

Đúng cách: Tuân thủ điều trị đóng một vai trò quan trọng quyết định đến thành bại của liệu pháp kháng sinh. Với đa số các kháng sinh thì việc sử dụng thuốc đều đặn theo giờ là rất quan trọng. Bác sĩ hoặc dược sĩ cần hướng dẫn cho bệnh nhân về cách dùng thuốc, thời gian dùng thuốc, dùng trước, trong hay sau ăn, lưu ý cách sử dụng với một số dạng bào chế đặc biệt…

Đủ thời gian: Một liệu trình kháng sinh thông thường kéo dài từ 7-10 ngày, một số phác đồ ngắn hơn chỉ từ 5-7 ngày. Sử dụng đủ thời gian giúp đảm bảo vi khuẩn đã được loại trừ hoàn toàn. Bệnh nhân rất nên tránh trường hợp khi sử dụng kháng sinh trong thời gian đầu, thấy bệnh đỡ đi nhiều, đã tự ý ngừng sử dụng thuốc. Điều này chỉ làm tăng thêm nguy cơ chọn lọc vi khuẩn đề kháng kháng sinh mà thôi, bởi thực tế khi này vi khuẩn chưa bị tiêu diệt hoàn toàn. Nếu không tiêu diệt nốt mà để cho số vi khuẩn còn lại có khả năng phục hồi được, khả năng cao là nó sẽ đề kháng với kháng sinh đó, làm cho việc điều trị trở nên khó khăn hơn.

Một số trường hợp đặc biệt có liệu trình điều trị khác bình thường:

• Viêm xương – tủy xương, viêm tuyến tiền liệt… (các vị trí mà kháng sinh khó thấm): Có thể cần điều trị từ vài tuần đến vài tháng.
• Lao: Cần điều trị tối thiểu từ 6-8 tháng.
• Nhiễm trùng H.pylori: Một đợt điều trị kéo dài từ 10-14 ngày.
• Bệnh lậu: Thường chỉ dùng kháng sinh 1 liều duy nhất (Khuyến nghị đầu tay của CDC [Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh] Hoa Kỳ: Ceftriaxone 250 mg tiêm bắp 1 liều duy nhất + Azithromycin 1 g đường uống 1 liều duy nhất).
• Sử dụng Azithromycin trong nhiễm khuẩn hô hấp: Azithromycin là một kháng sinh có tính “hướng mô”, nó phân bố vào mô rất tốt và thải trừ rất chậm (thời gian bán thải t1/2 khoảng 2-4 ngày). Do đó, phác đồ điều trị thường ngắn hơn bình thường. Bệnh nhân thường được kê đơn Azithromycin 500 mg/ngày x 3 ngày hoặc Azithromycin 500 mg trong ngày đầu, từ ngày thứ hai trở đi 250 mg/ngày x 4 ngày (người lớn), hoặc 10 mg/kg/ngày x 3 ngày (trẻ em < 45 kg). Phác đồ này đảm bảo được nồng độ kháng sinh duy trì ở trên ngưỡng điều trị trong 5-7 ngày.

Tuy nhiên, với tình trạng kháng kháng sinh ở cộng đồng cao như ở Việt Nam hiện nay, liều dùng của Azithromycin có thể được xem xét tăng lên ở ngưỡng 500 mg/ngày x 5 ngày (người lớn), hoặc 12 mg/kg/ngày x 5 ngày (trẻ em < 45 kg).

Phối hợp kháng sinh hợp lý

Phối hợp kháng sinh trên lâm sàng là không dễ. Ưu điểm của nó là giúp mở rộng phổ tác dụng, tận dụng sự hiệp đồng tác dụng giữa các kháng sinh, tăng hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ phát triển các chủng vi khuẩn đề kháng (không được phép tự ý giảm liều mỗi thuốc). Nhược điểm của nó là làm tăng chi phí cho người bệnh, tăng khả năng gặp các tác dụng không mong muốn cũng như tương tác thuốc và có nguy cơ phối hợp không đúng sẽ dẫn đến đối kháng tác dụng, làm giảm hiệu quả điều trị.

Phối hợp kháng sinh trên lâm sàng cần rất cẩn trọng và cân nhắc kỹ lưỡng. Các phối hợp kinh điển trên lâm sàng bao gồm:

• Phối hợp một β-lactam (hoặc kháng sinh ức chế tổng hợp thành tế bào khác như Vancomycin) với một Aminoside: Tạo ra tác dụng hiệp đồng tăng cường (“1+1 > 2”). Các nhà khoa học cho rằng các β-lactam ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn, tạo điều kiện cho các Aminoside xâm nhập vào trong tế bào và ức chế tiểu đơn vị ribosome 30S của vi khuẩn, từ đó ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn, tạo ra tác dụng hiệp đồng tăng cường. Thêm vào đó, β-lactam là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, thường dùng nhiều lần trong ngày, số lượng vi khuẩn trong ổ nhiễm khuẩn càng ít thì tác dụng diệt khuẩn của nó càng tốt. Trái lại, Aminoside là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, thường dùng 1 lần trong ngày, số lượng vi khuẩn trong ổ nhiễm khuẩn càng cao thì nó diệt được càng nhiều. Aminoside liều cao đầu tiên sẽ tiêu diệt mạnh vi khuẩn, làm giảm nhanh số lượng vi khuẩn đang rất đông trong ổ nhiễm khuẩn. Sau đó, đến lượt mình, các β-lactam sẽ tiêu diệt nốt số vi khuẩn còn lại trong ổ nhiễm khuẩn, vốn chỉ còn không nhiều.
• Phối hợp Trimethoprim với Sulfamethoxazole: Hai kháng sinh này ức chế 2 enzyme xúc tác cho 2 phản ứng khác nhau trong con đường tổng hợp acid folic của vi khuẩn. Mỗi kháng sinh này nếu dùng đơn độc chỉ có tác dụng kìm khuẩn, nhưng phối hợp 2 kháng sinh này với nhau lại tạo ra tác dụng diệt khuẩn. Phối hợp với tỷ lệ chuẩn là 1 phần Trimethoprim : 5 phần Sulfamethoxazole. 2 dạng hàm lượng thường gặp với dạng thuốc kết hợp này là 80 mg Trimethoprim + 400 mg Sulfamethoxazole, hoặc liều gấp đôi 160 mg Trimethoprim + 800 mg Sulfamethoxazole.
• Phối hợp một β-lactam với một chất ức chế β-lactamase: Tuy không phải là phối hợp 2 kháng sinh, nhưng đây là phối hợp rất kinh điển, có tác dụng tăng tiềm lực của kháng sinh dùng cùng, giúp kháng sinh lấy lại phổ vốn có của nó trên các vi khuẩn mà trước đây kháng sinh mất hiệu lực vì vi khuẩn sản xuất β-lactamase. Các chất ức chế β-lactamase cụ thể sẽ được giới thiệu ở dưới.
• Phối hợp thuốc trong điều trị lao: Đây là phối hợp bắt buộc do vi khuẩn lao rất dễ kháng thuốc cũng như rất khó điều trị. Điều trị tuyến đầu gồm 5 thuốc: S (Streptomycin), R (Rifampin hoặc các Ryfamycin khác), H (Isoniazid), Z (Pyrazinamide) và E (Ethambutol). Nhiều nước trên thế giới đã loại Streptomycin ra khỏi tuyến đầu và đưa nó vào danh sách các thuốc hàng thứ hai trong điều trị lao.

Một số phối hợp kháng sinh khác có thể gặp trên lâm sàng:

• Phối hợp một β-lactam với một Fluoroquinolone: Phối hợp này thường mang ý nghĩa mở rộng phổ tác dụng là chính.
• Phối hợp một β-lactam với một Macrolide hoặc Doxycycline: Phối hợp này cũng mang ý nghĩa mở rộng phổ tác dụng là chính, thường được sử dụng trong nhiễm khuẩn hô hấp. Thông thường người ta ít khi phối hợp một kháng sinh diệt khuẩn với một kháng sinh kìm khuẩn, vì một thuốc hoạt động tốt khi vi khuẩn đang nhân lên, nhưng thuốc còn lại lại kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn đó. Nhưng đó chỉ là lý thuyết. Trên thực tế, ta vẫn có một vài phối hợp như thế này trên lâm sàng.

Dự phòng kháng sinh hợp lý

Dự phòng kháng sinh giúp giảm thiểu nguy cơ có thể nhiễm trùng ở một số bệnh nhân đặc biệt (bệnh nhân khi này chưa có nhiễm trùng). Dự phòng kháng sinh này đa phần là tuân theo phác đồ có sẵn, chỉ giới hạn trong một số trường hợp nhất định như: Trước khi chuẩn bị phẫu thuật, trước thủ thuật nha khoa ở bệnh nhân có van tim nhân tạo, bệnh nhân bị viêm đường hô hấp cấp do virus và có nguy cơ trở nặng (như trẻ em)…

Trong đợt đại dịch SARS 2003, việc sử dụng kháng sinh dự phòng cho các bệnh nhân đã nhiễm virus SARS tại Việt Nam, mặc dù đi ngược lại với quan điểm của WHO lúc đó, nhưng đã làm giảm rõ rệt tỷ lệ tử vong của bệnh nhân.

Tổng quan về các nhóm thuốc kháng sinh

Kháng sinh nhóm β-lactam

β-lactam là nhóm kháng sinh được phát hiện ra đầu tiên trên thế giới, với đại diện nổi tiếng chính là Penicillin G. Các kháng sinh nhóm này đều có cấu trúc vòng β-lactam trong phân tử rất đặc trưng.

β-lactam là nhóm kháng sinh quan trọng nhất trên lâm sàng. Nói vậy bởi tần suất sử dụng nhóm kháng sinh này trên lâm sàng rất cao, phải đến hơn 60%. Thêm vào đó, số lượng kháng sinh trong nhóm này là cực kỳ lớn, với nhiều loại thuốc có những đặc tính dược động học cũng như dược lực học cực kỳ đa dạng. Do vậy, nhóm kháng sinh này cung cấp những thuốc để lựa chọn cho điều trị rất phong phú và đa dạng, gần như bất cứ nhiễm khuẩn ở bất kỳ cơ quan nào cũng có thể lựa chọn 1 kháng sinh nhóm này.

Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng của tất cả các β-lactam đều giống nhau, nên sẽ được trình bày ở phần chung này.

Tất cả các β-lactam đều là kháng sinh diệt khuẩn theo cơ chế ức chế tổng hợp thành tế bào. Thành tế bào vi khuẩn là một lớp nằm ngoài màng tế bào, có tác dụng duy trì hình dạng tế bào và bảo vệ cho tế bào khỏi bị vỡ bởi chênh lệch áp suất thẩm thấu. Các β-lactam đều ức chế tổng hợp thành tế bào thông qua ức chế tổng hợp peptidoglycan (một thành phần quan trọng trong thành tế bào) ở bước cuối cùng của quá trình sinh tổng hợp. Peptidoglycan là một thành phần rất vững chắc và bảo vệ vi khuẩn rất tốt. Cấu trúc phần peptidoglycan ở vi khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm có sự khác biệt: Lớp peptidoglycan ở thành tế bào vi khuẩn gram dương rất dày, trong khi lớp peptidoglycan ở thành tế bào vi khuẩn gram âm rất mỏng, thêm vào đó còn một lớp màng lipid ngoài cùng với nhiều thành phần phức tạo khác. Cá biệt các vi khuẩn nội bào (vi khuẩn không điển hình) không có thành tế bào nên chúng đề kháng tự nhiên với các β-lactam.

Mỗi đơn phân hình thành nên peptidoglycan gồm các thành phần sau: N-acetylglucosamine, N-acetylmuramic acid và 1 chuỗi pentapeptide (được gắn vào N-acetylmuramic acid). Đầu cuối của chuỗi pentapeptide là các acid amin D-alanyl-D-alanine (gọi tắt là D-Ala-D-Ala). Đích tác dụng của các kháng sinh nhóm β-lactam là enzyme transpeptidase, nhưng còn có một tên gọi khác là protein gắn Penicillin (Penicillin Binding Protein, kí hiệu là PBP). PBP chịu trách nhiệm cho sự cắt bỏ acid amin Alanine cuối cùng trong chuỗi pentapeptide, điều này dẫn đến sự hình thành liên kết chéo với một pentapeptide gần đó. Liên kết chéo làm cho thành tế bào trở nên bền vững hơn. Các kháng sinh nhóm β-lactam có cấu trúc hóa học tương đồng với D-Ala-D-Ala ở đầu pentapeptide, nên nó ức chế cạnh tranh với D-Ala-D-Ala trong liên kết với trung tâm hoạt động của PBP. Sự liên kết này làm ức chế phản ứng được xúc tác bình thường bởi transpeptidase. Khi phản ứng này bị ức chế, peptidoglycan không được tổng hợp do các liên kết chéo không được hình thành và dẫn đến là vi khuẩn chết. Nguyên nhân chi tiết tại sao vi khuẩn lại chết khi thành tế bào không được tổng hợp đầy đủ vẫn chưa được hiểu rõ ràng một cách hoàn toàn, nhưng có thể là do sự chênh lệch áp suất thẩm thấu giữa 2 bên thành tế bào đã làm tế bào vi khuẩn bị ly giải. Các kháng sinh nhóm β-lactam chỉ tiêu diệt vi khuẩn khi chúng đang ở trong giai đoạn phát triển, có sự tổng hợp tích cực thành tế bào. Với các vi khuẩn đang ở trạng thái nghỉ, chúng hầu như không có tác dụng.

Cơ chế đề kháng

Các vi khuẩn có thể đề kháng với kháng sinh nhóm β-lactam theo 4 cơ chế:

• Sinh enzyme phá hủy thuốc β-lactamase: Đây là cơ chế đề kháng với kháng sinh nhóm β-lactam phổ biến nhất. Các nhà nghiên cứu đã tìm ra hàng trăm loại β-lactamase khác nhau. Các β-lactamase khác nhau rất nhiều về hoạt lực và phổ tác dụng. β-lactamase của các vi khuẩn như tụ cầu vàng, H.influenzae và E.coli có phổ khá hẹp, thường chỉ ưu tiên kháng sinh nhóm Penicillin là chính, thường không có tác dụng với các kháng sinh nhóm Cephalosporin. Nhưng có một số β-lactamase khác có phổ tác dụng rất rộng, như AmpC β-lactamase của trực khuẩn mủ xanh và Enterobacter sp. và các ESBL được sản xuất bởi các chủng Enterobacteriaceae, chúng mạnh tới mức có thể thủy phân cả vòng β-lactam của Cephalosporin, một nhóm kháng sinh có vòng β-lactam bền hơn Penicillin rất nhiều. Ngay cả các Carbapenem, các kháng sinh nhóm β-lactam bền vững nhất với β-lactamase, cũng không thể tránh khỏi số phận bi đát này. Các Carbapenem tuy rằng rất bền vững trước sự tấn công của các penicillinase và cephalosporinase, nhưng các enzyme carbapenemase và metallo-β-lactamase lại có thể thủy phân chúng dễ dàng.

Các vi khuẩn gram dương sinh β-lactamase tiết enzyme vào môi trường xung quanh nó, trong khi các vi khuẩn gram âm lại lưu giữ enzyme ở vùng không gian chu chất giữa màng tế bào và thành tế bào, vậy nên cơ chế sinh enzyme phá hủy thuốc này ở các vi khuẩn gram âm ưu việt hơn các vi khuẩn gram dương.

• Đột biến thay đổi cấu trúc của PBP, đích tác dụng của kháng sinh: Cơ chế đề kháng thuốc theo kiểu này thường xảy ra ở tụ cầu kháng Methicillin (MRSA hoặc MRSE), phế cầu kháng Penicillin và hầu hết các Enterococci kháng đa thuốc. Một khi đã kháng theo cơ chế này, chúng gần như sẽ kháng toàn bộ các kháng sinh nhóm β-lactam. Trường hợp đặc biệt là các Cephalosporin thế hệ 5 đã được thiết kế để tăng cường ái lực gắn của nó với PBP2a, giúp cho nó có thể điều trị được một số nhiễm trùng do các chủng tụ cầu kháng Methicillin.
• Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn với thuốc: Cơ chế này chỉ xảy ra ở vi khuẩn gram âm. Các tế bào vi khuẩn thích nghi với kháng sinh bằng cách giảm số lượng các kênh porin cho thuốc đi xuyên qua màng tế bào, hoặc xóa bỏ hoàn toàn các kênh này. Nhưng nếu chỉ có một mình cơ chế này thì vi khuẩn cũng rất khó kháng thuốc. Tuy nhiên, vùng không gian chu chất của các vi khuẩn gram âm này thường chứa β-lactamase, chịu trách nhiệm thủy phân thuốc ngay khi thuốc vừa vào tế bào. Điều này tạo nên cơ chế kháng thuốc kết hợp hiệu quả.

• Hình thành các bơm tống thuốc: Cơ chế này cũng chỉ có ở vi khuẩn gram âm, có tác dụng đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào ngay khi chúng vừa vào không gian chu chất. Như vậy kháng sinh không thể tiếp cận được với mục tiêu của nó là PBP.

Các kháng sinh nhóm β-lactam được chia thành 4 nhóm lớn, với cấu trúc, các đặc tính dược động học và dược lực học có nhiều khác biệt, đó là: Penicillin, Cephalosporin, Carbapenem và Monobactam.

Penicillin

Penicillin G là kháng sinh được tìm thấy đầu tiên trên thế giới, và công lao tìm ra kháng sinh này thuộc về Alexander Fleming. Sự khám phá ra nó thực sự khá tình cờ, khi mà ông (hoặc ai đó) đã quên không làm sạch những đĩa petri đang nghiên cứu trước khi vào kì nghỉ dài. Sau khi hết kì nghỉ và trở lại phòng thí nghiệm, ông đã nhận thấy trong các đĩa petri này có mọc lên một loại vi sinh vật, và xung quanh loại vi sinh vật này, vi khuẩn không thể phát triển được, tạo thành một vùng không có vi khuẩn (chính là “vòng vô khuẩn”). Các nghiên cứu sâu hơn sau đó của ông đã chứng minh được rằng các vi sinh vật lạ này tiết ra một loại chất hóa học có tác dụng tiêu diệt vi khuẩn xung quanh nó. Sau này, chất hóa học đó được đặt