Kháng sinh nhóm Quinolone: Cơ chế tác dụng, liều dùng, lưu ý tác dụng phụ

Giới thiệu chung về kháng sinh nhóm Quinolone

Lịch sử ra đời

Kháng sinh nhóm Quinolone
Kháng sinh nhóm Quinolone

Quinolone là một trong những nhóm kháng sinh quan trọng và được sử dụng nhiều trên lâm sàng. Nhóm thuốc này đã bắt đầu phát triển từ khoảng 6 thập kỷ trước, khi đó chúng mới chỉ được sử dụng trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu, cho đến hiện tại, Quinolone đã đóng góp một vai trò quan trọng và không thể phủ nhận trong điều trị nhiều loại nhiễm trùng khác nhau, trong đó có nhiều nhiễm trùng nặng và đe dọa tính mạng.

Tuy vậy, vấn đề thực tiễn đặt ra hiện nay là do việc sử dụng quá mức (lạm dụng) nhóm thuốc này, tỷ lệ đề kháng của vi khuẩn với nhóm kháng sinh này đang ngày càng tăng cao kể từ thập niên 1990. Việc sử dụng lâm sàng nhóm kháng sinh này trên lâm sàng đang ngày càng bị đe dọa.

Quinolone là một nhóm kháng sinh được tổng hợp hóa học hoàn toàn, khác với nhiều nhóm kháng sinh khác có nguồn gốc từ tự nhiên hoặc bán tổng hợp từ các kháng sinh tự nhiên. Điều này làm cho nhiều nhà khoa học cho rằng Quinolone là thuốc “kháng khuẩn” chứ không phải “kháng sinh”. Tuy vậy, phân loại chúng là thuốc “kháng khuẩn” hay “kháng sinh” cũng không quan trọng, vì đó chỉ là tên gọi chứ không ảnh hưởng đến việc sử dụng thuốc trên lâm sàng. Thành viên đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng của nhóm kháng sinh này là Nalidixic acid. Chất này được điều chế lần đầu năm 1962 tại Viện Nghiên cứu Sterling-Winthrop, nó được coi là một phần của các 1-alkyl-1,8-naphthyridine. Năm 2015, khi hồi cứu lại lịch sử phát triển của các kháng sinh nhóm này, người ta đã phát hiện ra George Lesher đã mô tả sự phân lập -chloro-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid trong một ấn phẩm được xuất bản năm 1962. Chất này được ông tổng hợp vào cuối những năm 1950, là một sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp thuốc điều trị sốt rét Chloroquine, với hoạt tính kháng khuẩn yếu. Do vậy, George Lesher được coi là cha đẻ của kháng sinh nhóm Quinolone.

Trở lại với Nalidixic acid, thuốc này sau đó nhận được chỉ định cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng do các trực khuẩn gram âm đường ruột gây ra. Nalidixic acid được phân loại vào nhóm Quinolone thế hệ 1. Tiếp sau đó, đến đầu những năm 1970, một số Quinlone thế hệ 1 khác cũng được tổng hợp và đưa vào sử dụng trên lâm sàng, với đại diện đáng chú ý nhất là Oxolinic acid.

Do sự hạn chế về chỉ định, các kháng sinh nhóm Quinolone vẫn chưa được sử dụng nhiều trên lâm sàng vào thời điểm đó. Phải đến đầu những năm 1980, với sự ra đời của các Quinolone thế hệ 2, việc sử dụng các kháng sinh nhóm này trên lâm sàng mới bắt đầu bùng nổ. Ba loại thuốc thế hệ 2 được giới thiệu đầu tiên là Norfloxacin, Ciprofloxacin và Ofloxacin. Các kháng sinh nhóm này có đặc tính dược động học và dược lực học được cải thiện đáng kể so với thế hệ 1. Thay đổi trong cấu trúc quan trọng nhất với các kháng sinh nhóm này là sự gắn thêm một nguyên tử Fluor (F) vào vị trí carbon số 6 (C6), vì vậy mà từ đó trở về sau, các kháng sinh mới hơn này còn được gọi là các “Fluoroquinolones” (FQs). Ngoài ra, nhóm thế piperazine hoặc methylpiperazine ở vị trí C7 cũng đóng một vai trò quan trọng.

Norfloxacin là Quinolone phổ rộng đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng, với tần suất sử dụng nhiều hơn Nalidixic acid. Tuy vậy, đặc tính dược động học của Norfloxacin vẫn còn kém nên chỉ định vẫn bị giới hạn ở nhiễm trùng tiết niệu – sinh dục. Quinolone đầu tiên thể hiện được hoạt tính tốt cho các nhiễm khuẩn ngoài khu vực tiết niệu – sinh dục là Ciprofloxacin. Cho đến thời điểm hiện tại, Ciprofloxacin vẫn là một kháng sinh được kê đơn khá phổ biến và quan trọng trên lâm sàng.

Các Quinolone thế hệ 3 và 4 được ra đời sau đó không lâu, với các đại diện là Levofloxacin, Moxifloxacin và Sparfloxacin. Các kháng sinh này thể hiện hoạt tính tốt hơn trên vi khuẩn gram dương, đồng thời có dược động học cực kỳ thuận lợi. Do có thể được chỉ định cho điều trị các nhiễm khuẩn hô hấp, các kháng sinh này còn được gọi là “Quinolone hô hấp”.

Cấu trúc hóa học của một số kháng sinh nhóm Quinolone
Ảnh: Cấu trúc hóa học của một số kháng sinh nhóm Quinolone.

Cấu trúc hóa học

Cấu trúc hóa học đặc trưng của các Quinolone được trình bày ở hình dưới:

Cấu trúc hóa học tổng quát của các kháng sinh nhóm Quinolone cùng liên quan cấu trúc – tác dụng (SAR: Structure – Activity Relationship)
Cấu trúc hóa học tổng quát của các kháng sinh nhóm Quinolone cùng liên quan cấu trúc – tác dụng (SAR: Structure – Activity Relationship)

Mô tả: Nhóm thế R1: Ảnh hưởng đến hiệu lực kháng khuẩn tổng thể, trong đó nhóm cyclopropyl có hiệu lực tốt nhất; Nhóm thế R5: Cải thiện hoạt tính trên vi khuẩn gram dương, trong đó nhóm amino có hiệu lực lớn nhất; Nhóm thế R6: Tăng hiệu lực trên vi khuẩn gram âm, hiện chỉ dùng nhóm thế fluoro; Nhóm thể R7: Tăng hiệu lực trên vi khuẩn gram âm hoặc gram dương (các mức độ được sắp xếp như trên hình vẽ); Nhóm thế R8: Tăng hoạt tính trên vi khuẩn gram dương (X là C, các mức độ được sắp xếp như trên hình vẽ) hoặc vi khuẩn kỵ khí (X là N).

Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Các kháng sinh nhóm Quinolone có cơ chế tác dụng chính là ức chế hai enzyme quan trọng của vi khuẩn, đó là DNA gyrase (DNA topoisomerase II) và DNA topoisomerase IV. Hai enzyme này đóng vai trò quan trọng trong sự nhân lên của DNA: Kiểm soát quá trình tháo xoắn DNA mẹ cũng như tháo nút thắt giữa hai DNA con sau khi đã nhân đôi. Quá trình xúc tác của hai loại enzyme này có sự tham gia của ATP. Khi hai enzyme này bị ức chế, DNA của vi khuẩn bị phân mảnh và đứt gãy.

Ngoài tác dụng ức chế hai enzyme này, các Quinolone cũng có thể được coi là một “chất độc topoisomerase” vì chúng biến hai enzyme trên thành một chất độc với DNA của tế bào vi khuẩn.

Cơ chế ức chế DNA gyrase vi khuẩn của Quinolone được phát hiện năm 1977. Ban đầu người ta cho rằng ở các vi khuẩn gram âm, đích tác dụng chính của các Quinolone là DNA gyrase, còn ở các vi khuẩn gram dương, đích tác dụng chính của các Quinolone lại là DNA topoisomerase IV (tất nhiên trong các trường hợp này, enzyme còn lại vẫn bị ức chế, nhưng chỉ là đích tác dụng phụ). Tuy vậy, sau này quan điểm này đã không còn đúng nữa. Với một loài vi khuẩn nhất định, mỗi loại Quinolone khác nhau sẽ có đích tác dụng chính khác nhau.

Cấu trúc của DNA gyrase (DNA topoisomerase II), DNA topoisomerase IV của vi khuẩn và DNA topoisomerase IIα ở người
Cấu trúc của DNA gyrase (DNA topoisomerase II), DNA topoisomerase IV của vi khuẩn và DNA topoisomerase IIα ở người

Mô tả: DNA gyrase và DNA topoisomerase IV bao gồm hai tiểu đơn vị A và hai tiểu đơn vị B. Các tiểu đơn vị A có màu xanh dương và đỏ, đó là phần GyrA ở DNA gyrase và phần ParC (vi khuẩn gram âm) hoặc GrlA (vi khuẩn gram dương) ở DNA topoisomerase IV. Chúng chứa gốc tyrosine ở vị trí hoạt động có khả năng liên kết cộng hóa trị với đầu 5’ mới được sinh ra sau phản ứng cắt DNA. Các tiểu đơn vị B có màu xanh lá cây, đó là phần GyrB ở DNA gyrase và ParE (vi khuẩn gram âm) hoặc GrlB (vi khuẩn gram dương) ở DNA topoisomerase IV. Chúng chứa ATPase và các domain TOPRIM (gắn với ion kim loại hóa trị II, cần thiết cho hoạt tính xúc tác của enzyme). Cấu trúc của DNA topoisomerase IIα ở người khá tương đồng với DNA gyrase của vi khuẩn về trình tự các amino acid, tuy nhiên ở người thì hai tiểu đơn vị A và B được nối liền với nhau tạo thành một chuỗi peptide duy nhất, vì vậy các kháng sinh nhóm Quinolone ít tác động lên enzyme này của người.

Ảnh: Hai phân tử Moxifloxacin (màu đỏ) cách nhau 4 cặp base gắn vào phức hợp DNA – DNA topoisomerase IV (các tiểu đơn vị A và B tương ứng có màu xanh dương và xanh lá cây) của vi khuẩn Acinetobacter baumannii. Phức hợp này làm đứt gãy DNA khiến cho vi khuẩn chết.
Ảnh: Hai phân tử Moxifloxacin (màu đỏ) cách nhau 4 cặp base gắn vào phức hợp DNA – DNA topoisomerase IV (các tiểu đơn vị A và B tương ứng có màu xanh dương và xanh lá cây) của vi khuẩn Acinetobacter baumannii. Phức hợp này làm đứt gãy DNA khiến cho vi khuẩn chết.
Ảnh. Phân tử Moxifloxacin (màu đen) tương tác với DNA topoisomerase IV của vi khuẩn A.baumannii thông qua tạo phức chelate với ion Mg2+ (màu xanh lá cây), ion này liên kết phối trí với 4 phân tử nước H2O (màu xanh dương) (Ở hình dưới, Moxifloxacin được thay thế bằng Ciprofloxacin). Phần màu đỏ là các phần của enzyme tương tác trực tiếp (Ser84 và Glu88 với A.baumannii).
Ảnh. Phân tử Moxifloxacin (màu đen) tương tác với DNA topoisomerase IV của vi khuẩn A.baumannii thông qua tạo phức chelate với ion Mg2+ (màu xanh lá cây), ion này liên kết phối trí với 4 phân tử nước H2O (màu xanh dương) (Ở hình dưới, Moxifloxacin được thay thế bằng Ciprofloxacin). Phần màu đỏ là các phần của enzyme tương tác trực tiếp (Ser84 và Glu88 với A.baumannii).

Phổ tác dụng

Phổ tác dụng của các kháng sinh nhóm Quinolone là tương tự nhau trong cùng một thế hệ. Các Quinolone được chia thành tổng cộng 4 thế hệ:

– Thế hệ 1: Đại diện là Nalidixic acid. Thế hệ này chỉ có tác dụng trên các vi khuẩn gram âm, trừ các loài Pseudomonas. Tuy nhiên, hiện tại tỷ lệ đề kháng của các kháng sinh nhóm này rất cao, vậy nên chúng rất ít được sử dụng trên lâm sàng.

– Thế hệ 2: Bắt đầu từ thế hệ này trở đi, các phân tử kháng sinh Quinolone có thêm một nguyên tử F ở vị trí C6, từ đó phổ tác dụng của chúng được mở rộng đáng kể, đồng thời hoạt tính cũng được tăng cường. Các đại diện của thế hệ này là Norfloxacin, Ofloxacin và Ciprofloxacin, tất cả đều có khả năng ức chế vi khuẩn gram âm, kể cả các loài Pseudomonas. Trong đó, Ciprofloxacin là kháng sinh nhóm Quinolone có hoạt tính mạnh nhất trên trực khuẩn mủ xanh P.aeruginosa. Hoạt tính của các kháng sinh thế hệ này trên cầu khuẩn gram dương cũng khá tốt, đặc biệt là tụ cầu Staphylococcus, nhưng hiệu lực không chắc chắn trên phế cầu Streptococcus pneumoniae.

– Thế hệ 3: Với đại diện là Levofloxacin, các kháng sinh nhóm Quinolone từ thế hệ 3 trở đi còn được gọi là “Quinolone hô hấp” bởi chúng có tác dụng tốt trên các vi khuẩn thường gây nhiễm trùng hô hấp: Liên cầu tan huyết β nhóm A S.pyogenes, S.pneumoniae (bao gồm cả các chủng đã kháng Penicillin), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis và các vi khuẩn không điển hình Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila (thực chất là vi khuẩn gram âm nhưng có những tính chất như vi khuẩn không điển hình). Chúng có hoạt tính trên các vi khuẩn gram dương tốt hơn thế hệ 2 nhưng hoạt tính trên các vi khuẩn gram âm lại giảm đi. Hoạt tính trên Pseudomonas vẫn còn nhưng không mạnh bằng Ciprofloxacin.

– Thế hệ 4: Với các đại diện là Gatifloxacin, Moxifloxacin và Delafloxacin. Các kháng sinh thế hệ 4 có hoạt tính trên vi khuẩn gram dương mạnh hơn thế hệ 3, đặc biệt Delafloxacin còn có tác dụng trên tụ cầu vàng kháng Methicillin (MRSA: Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus), cộng với đó, chúng còn có thêm tác dụng trên các vi khuẩn kỵ khí. Chúng không chỉ được kê đơn trong các nhiễm khuẩn hô hấp, mà còn được sử dụng trong các nhiễm trùng ở vị trí có nguy cơ cao nhiễm vi khuẩn kỵ khí như nhiễm trùng ổ bụng, bệnh viêm vùng chậu… Tuy nhiên, hoạt tính của các kháng sinh nhóm này trên vi khuẩn gram âm lại kém đi so với thế hệ 3 và chúng không có tác dụng trên Pseudomonas.

Một số tài liệu khác có thể xếp Gatifloxacin và Moxifloxacin vào Quinolone thế hệ 3, còn thế hệ 4 bao gồm hai kháng sinh là Trovafloxacin và Alatrofloxacin. Đây là hai Quinolone phổ rộng có hoạt lực mạnh, có khả năng chống lại nhiều chủng vi khuẩn đã đề kháng với các Quinolone thế hệ trước. Tuy nhiên, cả hai kháng sinh này đều đã bị rút khỏi thị trường tháng 6/2006, vậy nên chúng sẽ không được tính trong bài viết này.

Cơ chế đề kháng

Các cơ chế đề kháng với kháng sinh nhóm Quinolone.
Các cơ chế đề kháng với kháng sinh nhóm Quinolone.

Mô tả: (1) Đề kháng qua trung gian đích tác dụng do đột biến làm thay đổi cấu trúc của DNA gyrase hoặc DNA topoisomerase IV. (2) Đề kháng qua trung gian plasmid: (2a) Protein Qnr bảo vệ phức hợp DNA – topoisomerase khỏi sự tấn công của Quinolone, (2b) Một biến thể của Aminoglycoside acetyltransferase có tên gọi Aac(6′)-Ib-cr có khả năng acetyl hóa nguyên tử N tự do trên vòng piperazine gắn vào C7 của Norfloxacin và Ciprofloxacin, (2c) Bơm tống thuốc đẩy phân tử kháng sinh ra khỏi bào tương trước khi nó kịp ức chế hai enzyme của vi khuẩn. (3) Đề kháng qua trung gian nhiễm sắc thể: (3a) Giảm biểu hiện các kênh porin ở màng ngoài tế bào vi khuẩn gram âm, (3b) Biểu hiện quá mức các bơm tống thuốc.

– Thay đổi đích tác dụng: Có hai cách để vi khuẩn thực hiện điều này. Cách 1 là đột biến gen ở DNA quy định tổng hợp hai enzyme đích mà kháng sinh tấn công. Điều này làm giảm ái lực gắn của phân tử kháng sinh với hai enzyme đích này. Nếu một enzyme bị đột biến, mức độ đề kháng tăng lên không quá 10 lần, nếu hai enzyme bị đột biến, mức độ đề kháng tăng lên 10-100 lần. Vị trí đột biến phổ biến nhất là vị trí mà kháng sinh tương tác trực tiếp với đích tác dụng. Đột biến ở gốc amino acid Ser phổ biến hơn so với đột biến vị trí còn lại do đột biến này ít ảnh hưởng đến hoạt tính enzyme của vi khuẩn (trong khi đột biến ở phần còn lại làm giảm hoạt tính enzyme 5-10 lần). Cách 2 là thông qua bảo vệ hai enzyme đích mà kháng sinh tấn công bằng protein (Qnr). Protein này được mã hóa trên plasmid của vi khuẩn và gen mã hóa có khả năng truyền từ vi khuẩn này cho vi khuẩn khác.

– Enzyme bất hoạt thuốc: Nhìn chung phân tử kháng sinh Quinolone khá bền vững về mặt hóa học. Hiện tại chưa phát hiện ra một enzyme chính thức nào do vi khuẩn tạo ra để chống lại chỉ riêng Quinolone, nhưng một số enzyme được tạo ra để bất hoạt kháng sinh nhóm khác, mà cụ thể ở đây là một biến thể của Aminoglycoside acetyltransferase (chứa hai đột biến điểm W102R và D179Y) có tên gọi Aac(6′)-Ib-cr được tạo ra để bất hoạt Aminoglycoside, nhưng lại “vô tình” có cả khả năng làm giảm hoạt tính của Norfloxacin và Ciprofloxacin thông qua acetyl hóa nguyên tử N tự do trên vòng piperazine gắn vào C7. Enzyme này được mã hóa trên plasmid và gen mã hóa cũng có khả năng truyền từ vi khuẩn này cho vi khuẩn khác.

– Bơm tống thuốc (Efflux Pump): Đây là các protein xuyên màng hoạt động như một bơm tống, hoạt động nhờ ATP. Vai trò của các bơm này là đảm bảo đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào chất trước khi kháng sinh kịp thực hiện tác dụng của nó. Các bơm tống thuốc có thể được mã hóa qua trung gian plasmid hoặc nhiễm sắc thể. Ba loại bơm đã được phát hiện mã hóa qua trung gian plasmid là OqxAB (chủ yếu tìm thấy trong các vi khuẩn gây bệnh ở động vật), QepA1 và QepA2 (chủ yếu tìm thấy trong các vi khuẩn gây bệnh ở người). Gen mã hóa trên plasmid có thể được truyền cho vi khuẩn khác.

– Giảm tính thấm màng tế bào với kháng sinh: Thông qua sự điều hòa xuống biểu hiện các kênh porin (thậm chí là xóa bỏ hoàn toàn) trên màng ngoài của tế bào vi khuẩn gram âm – đường đi vào trong tế bào của kháng sinh Quinolone, nồng độ kháng sinh trong bào tương không đủ để ức chế hai enzyme đích của chúng. Cơ chế này do gen trên nhiễm sắc thể quy định.

Hầu hết các cơ chế đề kháng kháng sinh nhóm Quinolone quan trọng nhất của vi khuẩn trên lâm sàng là thông qua cơ chế phá vỡ liên kết phối trí giữa ion kim loại và nước. Hiện tại các nhà khoa học đang nỗ lực tìm ra các loại thuốc mới có cấu trúc hóa học tương tự như Quinolone, cũng có khả năng ức chế DNA gyrase và DNA topoisomerase IV tương tự như Quinolone nhưng không phụ thuộc vào liên kết phối trí giữa ion kim loại với nước. Một nhóm hợp chất tiềm năng như vậy đang được nghiên cứu, đó là các Quinazolinedione. Quinazolinedione có cấu trúc hóa học khá tương đồng với các Quinolone, nhưng thiếu nhóm keto acid nên không có khả năng tạo phức với ion kim loại. Hoạt tính của chúng trên các enzyme DNA gyrase và DNA topoisomerase IV thường giữ nguyên hoặc thậm chí có thể tăng lên, với khả năng chống lại các vi khuẩn đề kháng Quinolone theo cơ chế đột biến thay đổi vị trí tương tác giữa đích tác dụng với kháng sinh.

Cấu trúc khung của Quinolone (trên) và Quinazolinedione (dưới)
Cấu trúc khung của Quinolone (trên) và Quinazolinedione (dưới)

Mô tả: Một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra một số Quinazolinedione có hoạt tính ức chế DNA gyrase cao là nhờ nhóm thế 3′-(aminomethyl)pyrrolidinyl (hoặc một số nhóm thế liên quan khác) trên C7. Tuy nhiên, cũng chính nhóm thế này tạo ra tác dụng ức chế DNA topoisomerase IIα của người.

Dược động học

Hấp thu: Các kháng sinh Quinolone thế hệ 3 và 4 có sinh khả dụng đường uống tốt, nhiều thuốc có liều dùng đường tiêm và uống tương đương. Ciprofloxacin (Quinolone thế hệ 2) có sinh khả dụng thấp hơn một chút so với các thế hệ sau. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) thường chỉ nằm trong khoảng 1-2 giờ.

Phân bố: Thể tích phân bố (Vd) của các thuốc thế hệ 3 và 4 thường cao hơn các thế hệ 1 và 2. Các kháng sinh nhóm này phân bố tốt vào mô và các dịch trong cơ thể. Đặc biệt thuốc thấm tốt vào tuyến tiền liệt, đây vốn là vị trí khó thấm với nhiều kháng sinh khác. Các Quinolone qua được hàng rào máu não với tỷ lệ nhỏ và tỷ lệ này tăng lên khi màng não bị viêm. Chúng cũng qua được hàng rào nhau thai và sữa mẹ.

Chuyển hóa: Nhiều kháng sinh trong nhóm không bị chuyển hóa, một số trường hợp khác đặc biệt hơn như Ciprofloxacin được chuyển hóa qua CYP1A2 (đồng thời cũng ức chế enzyme này), Moxifloxacin được chuyển hóa thông qua liên hợp glucuronide và sulfate ở gan.

Thải trừ: Các kháng sinh trong nhóm này có những con đường thải trừ khác nhau. Levofloxacin được thải trừ qua phân rất ít, trong khi Ciprofloxacin và Moxifloxacin có tỷ lệ thải trừ qua phân cao hơn.