Kháng sinh nhóm Glycopeptide: Cơ chế tác dụng, liều dùng, lưu ý tác dụng phụ

Giới thiệu chung về Kháng sinh nhóm Glycopeptide

Lịch sử ra đời

Kháng sinh nhóm Glycopeptide
Kháng sinh nhóm Glycopeptide

Glycopeptide là một nhóm kháng sinh mạnh và quan trọng trên lâm sàng. Chúng là những vũ khí quan trọng của con người trong cuộc chiến chống lại các vi khuẩn gram dương đa kháng thuốc. Hiện tại, nhóm kháng sinh này bao gồm năm thuốc (còn được sử dụng trên lâm sàng): Vancomycin và Teicoplanin là hai kháng sinh có nguồn gốc từ tự nhiên, Telavancin, Dalbavancin và Oritavancin là các kháng sinh bán tổng hợp.

Hiện tại, các vi khuẩn đa kháng thuốc đang là một mối lo ngại lớn trên toàn cầu, không chỉ ảnh hưởng tới các nước đang và kém phát triển, mà chúng cũng ảnh hưởng rất sâu sắc đến cả các nước phát triển như Anh hoặc Hoa Kỳ. Đi cùng với tình trạng kháng kháng sinh đáng báo động của các vi khuẩn thì sự phát triển các kháng sinh mới lại đang ngày càng chậm lại. Các vi khuẩn kháng thuốc nhiều nhất phần lớn tập trung về phía các vi khuẩn gram âm như Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh), Klebsiella pneumoniae, E.coli và các chủng Enterobacteriaceae kháng Carbapenem sinh ESBL (Extended-Spectrum β-lactamase: β-lactamase phổ mở rộng), ngoài ra cũng có một số vi khuẩn gram dương kháng thuốc cực mạnh, với điển hình là MRSA (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: Tụ cầu vàng kháng Methicillin),  các cầu khuẩn ruột Enterococcus (bao gồm hai loài kháng thuốc nổi bật nhất là E.faecium và E.faecalis) và Streptococcus pneumoniae (phế cầu).

Các liệu pháp kháng sinh hiện nay được áp dụng phổ biến cho các nhiễm trùng do vi khuẩn gram dương đa kháng gây ra bao gồm: Glycopeptide (với năm đại diện đã nói ở trên), Lipopeptide (Daptomycin), Oxazolidinone (Linezolid và Tedizolid), Cephalosporin thế hệ năm (Ceftaroline, Ceftolozane và Ceftobiprole) và Glycylcycline (Tigecycline). Bài viết này chỉ tập trung vào các Glycopeptide.

Ảnh: Lịch sử phát triển các kháng sinh nhóm Glycopeptide.
Ảnh: Lịch sử phát triển các kháng sinh nhóm Glycopeptide.

Hai loại kháng sinh nhóm Glycopeptide được phát hiện ra đầu tiên có nguồn gốc từ xạ khuẩn là Vancomycin và Ristocetin (giữa những năm 1950). Chúng được phát hiện lần lượt bởi Eli Lilly và Abbott Laboratories từ các loài tương ứng là Amycolatopsis orientalis và A.lurida. Cả hai loại kháng sinh này đều đã được phê duyệt để sử dụng trên lâm sàng, nhưng sau đó không lâu, Ristocetin đã phải bị thu hồi do nó gây giảm tiểu cầu. Vancomycin được sử dụng lần đầu trên người năm 1955, chính thức được phê duyệt năm 1958, nhưng phải đến năm 1982, cấu trúc hóa học của nó mới được xác định. Vào những năm 1960 và 1970, thời kỳ vàng son của kháng sinh, cùng thời với Vancomycin, còn có nhiều nhóm kháng sinh mới khác cũng được phát hiện và có nhiều ưu điểm hơn Vancomycin (nhiều thuốc có thể sử dụng theo đường uống, có dược động học thuận lợi, phổ tác dụng tốt và ít tác dụng không mong muốn). Chính vì vậy, việc sử dụng Vancomycin là không phổ biến cho đến những năm 1980, khi tỷ lệ các vi khuẩn đề kháng với nhiều β-lactam tăng lên đáng kể, cùng với đó là sự gia tăng tỷ lệ MRSA trong bệnh viện. Vào thời điểm đó, do Vancomycin chưa được sử dụng nhiều nên tỷ lệ kháng thuốc rất thấp, do đó nó đã được được sử dụng phổ biến trở lại trên lâm sàng, cho đến khi tình trạng kháng Vancomycin bắt đầu tăng dần.

Ngoài Vancomycin và Ristocetin, nhóm Glycopeptide còn một kháng sinh có nguồn gốc từ tự nhiên khác, đó là Teicoplanin. Teicoplanin là một phức hợp Lipoglycopeptide type Ristocetin được báo cáo lần đầu năm 1978, được phân lập từ loài Actinoplanes teichomyceticus. Thuốc này đã được phê duyệt ở châu Âu năm 1988 và Nhật bản năm 1998, nhưng chưa từng được phê duyệt tại Hoa Kỳ.

Giai đoạn 1982-1996 là giai đoạn mà rất nhiều kháng sinh Glycopeptide mới được phát hiện, nhưng đã không có kháng sinh nào có thể được đưa vào sử dụng trên lâm sàng. Tuy vậy, sau giai đoạn này, số lượng các phân tử kháng sinh Glycopeptide tự nhiên mới được phát hiện đã giảm đáng kể, chủ yếu là do các chủng xạ khuẩn dùng để sản xuất Glycopeptide không phổ biến. Từ thời điểm này trở đi, các kháng sinh Glycopeptide được nghiên cứu và phát triển chủ yếu là các dẫn chất bán tổng hợp.

Telavancin là một kháng sinh nhóm Glycopeptide (thực chất là Lipoglycopeptide) thế hệ hai, được ra mắt bởi Theravance năm 2009 dưới tên biệt dược Vibativ. Telavancin là dẫn chất của Vancomycin, với đuôi decylaminoethyl thân dầu được gắn trên đường vancosamine và nhóm (phosphonomethyl)aminomethyl thân nước ở vị trí 4’ trên vòng thơm của amino acid 7. Sự cải tiến về mặt công thức này cũng dẫn đến sự cải thiện đáng kể hoạt phổ trên vi khuẩn gram dương, cũng như cải thiện các đặc tính dược động học.

Dalbavancin là một Glycopeptide thế hệ hai type Teicoplanin, được phát triển bởi Durata Therapeutics/Allergan dưới tên thương mại Dalvance. Quá trình phát triển của thuốc này kéo dài tới hơn 15 năm, cuối cùng nó đã được phê duyệt năm 2014. Nó là một dẫn chất của A40926, một Glycopeptide tự nhiên, được tạo ra bằng cách amide hóa nhóm carboxy của amino acid 7 bằng 3-(dimethylamino)-1-propylamine.

Cuối cùng, Oritavancin là một Lipoglycopeptide thế hệ hai, do Eli Lilly phát triển và The Medicines Company tiếp thị (đã được bán cho Melinta Therapeutics tháng 11/2017) dưới tên thương mại Orbactiv. Nó là dẫn xuất của Chloroeremomycin, một Glycopeptide tự nhiên. Nó được tạo ra bằng cách gắn nhóm thế N-alkyl-p-chlorophenylbenzyl trên epi-vancosamine của đường đôi (được gắn vào vòng 4 amino acid). Chloroeremomycin được Lilly phát hiện năm 1988, nó khác biệt với Vancomycin ở nhóm đường vancosamine, trong khi Chloroeremomycin chứa hai tiểu đơn vị L-4-epi-vancosamine trên vòng 4 và 6 amino acid, thì Vancomycin lại chỉ chứa một tiểu đơn vị L-vancosamine ở vị trí 4.

Tính đến thời điểm hiện tại (năm 2020), tại thị trường Việt Nam, mới chỉ có hai loại Glycopeptide được sử dụng trên lâm sàng là Vancomycin và Teicoplanin.

Cấu trúc hóa học của các Glycopeptide bán tổng hợp.
Ảnh: Cấu trúc hóa học của các Glycopeptide bán tổng hợp.

Cấu trúc hóa học

Cấu trúc hóa học của 5 loại Glycopeptide hiện đã được phê duyệt trên lâm sàng.
Ảnh: Cấu trúc hóa học của 5 loại Glycopeptide hiện đã được phê duyệt trên lâm sàng.

Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Các kháng sinh Glycopeptide đều có chung một cơ chế tác dụng giống nhau, đó là ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Cụ thể, các Glycopeptide ức chế tổng hợp lớp peptidoglycan, một thành phần quan trọng trong thành tế bào vi khuẩn. Peptidoglycan là một polymer có cấu trúc không gian ba chiều phức tạp, có độ bền vững cao, có tác dụng duy trì hình dạng vi khuẩn, bảo vệ vi khuẩn trước những tác nhân tấn công từ môi trường, đồng thời bảo vệ vi khuẩn khỏi bị vỡ bởi áp lực thẩm thấu nội bào rất cao. Không giống như các β-lactam ức chế tổng hợp lớp peptidoglycan của vi khuẩn thông qua ức chế transpeptidase, enzyme tham gia vào bước cuối cùng trong tổng hợp peptidoglycan, các Glycopeptide ức chế tổng hợp lớp peptidoglycan ở giai đoạn sớm hơn, cụ thể chúng liên kết với lipid II, thông qua các liên kết hydro với đầu D-Ala-D-Ala. Sự liên kết này làm ngăn cản quá trình transpeptidase hóa, từ đó cản trở quá trình hình thành các liên kết chéo trong lớp peptidoglycan.

Cơ chế tác dụng của Vancomycin.
Cơ chế tác dụng của Vancomycin.

Mô tả: Kháng sinh gắn vào đầu D-Ala-D-Ala của cầu nối pentapeptide thông qua năm liên kết hydro, ức chế sự hình thành liên kết chéo của peptidoglycan cũng như ức chế quá trình transglycosyl hóa.

Cơ chế vừa nói ở trên là cơ chế tác dụng chung. Ngoài cơ chế này ra, một số phân tử kháng sinh có thêm một hoặc một vài cơ chế riêng biệt đặc trưng khác.

Vancomycin ức chế lipid II theo cách như đã nói ở trên, nhưng còn một điều đặc biệt là Vancomycin có khả năng tự dimer hóa, từ đó tăng cường liên kết với lipid II. Hoạt tính kháng khuẩn in vitro của Vancomycin dimer vượt trội hơn so với Vancomycin. Vancomycin cũng chống lại quá trình tái cấu trúc lớp peptidoglycan, còn gọi là quá trình “autolysis”.

Teicoplanin cũng có khả năng tự dimer hóa như Vancomycin, đồng thời nhờ có nhóm kỵ nước có khả năng tương tác với lớp lipid kép màng tế bào, phân tử Teicoplanin được “neo” gần vị trí của lipid II, tạo ra tương tác thuận lợi cho tác dụng kháng khuẩn.

Biểu diễn dạng dimer hóa của lõi heptapeptide của Teicoplanin thông qua 4 liên kết hydro
Ảnh: Biểu diễn dạng dimer hóa của lõi heptapeptide của Teicoplanin thông qua 4 liên kết hydro.

Cơ chế hoạt động bổ sung của Dalbavancin được cho là tương tự Teicoplanin.

Oritavancin nhờ có chuỗi bên kỵ nước 4′-chlorobiphenylmethyl trên đường disaccharide mà có khả năng tương tác trực tiếp với màng tế bào vi khuẩn, làm cho quá trình tương tác giữa phân tử kháng sinh với lipid II ổn định hơn. Oritavancin cũng có khả năng hình thành dạng dimer tương tự như Vancomycin, làm cho liên kết với đầu D-Ala-D-Lac của vi khuẩn đề kháng Vancomycin được tăng cường (Điều này lý giải cho việc Oritavancin có tác dụng trên một số chủng vi khuẩn đã đề kháng Vancomycin). Ngoài ra, Oritavancin cũng đã được báo cáo là ức chế sự transpeptidase hóa. Nguyên nhân của cơ chế này có thể là do nhóm thế 4′-chlorobiphenylmethyl có khả năng gắn với cầu pentaglycyl. Nhóm thế này cũng được cho là nguyên nhân gây chết tế bào vi khuẩn do nó gây khử cực màng cũng như tăng tính thấm màng. Một điều thú vị là kháng sinh này cũng cho thấy có khả năng chống lại dạng biofilm (màng sinh học) của tụ cầu vàng in vitro. Cuối cùng, người ta còn tìm thấy Oritavancin có khả năng ức chế tổng hợp RNA, nhưng cơ chế này còn nhiều nghi vấn.

Telavancin không giống Vancomycin ở chỗ nó không ức chế quá trình “autolysis”. Nhưng giống như Oritavancin, Telavancin có khả năng gây khử cực màng tế bào nhanh và phụ thuộc nồng độ, làm tăng tính thấm màng tế bào cũng như làm rò rỉ ion kali và ATP – năng lượng của tế bào. Trong tác dụng ức chế quá trình transglycosyl hóa và tổng hợp peptidoglycan, Telavancin mạnh hơn Vancomycin 10 lần.

Một cơ chế khác của các lipoglycopeptide cũng được đề xuất là phần liposaccharide của lipoglycopeptide tương tác trực tiếp và ức chế enzyme transglycosylase (Enzyme trung gian cho quá trình polymer hóa các tiền chất tạo thành peptidoglycan chưa trưởng thành [chưa có liên kết chéo]). Tuy nhiên, có vẻ như cơ chế này không có ở Telavancin.

Phổ tác dụng

Phổ tác dụng của các kháng sinh Glycopeptide chỉ tập trung trên các vi khuẩn gram dương, đặc biệt là các loài Staphylococcus spp., Streptococcus spp. và Enterococcus spp. Trên các chủng tụ cầu Staphylococcus spp., chúng tác dụng tốt trên cả các chủng coagulase âm tính hoặc đã đề kháng với Methicillin, trong đó đặc biệt nổi tiếng là MRSA, một tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện phổ biến và nguy hiểm. Trên các chủng liên cầu Streptococcus spp., chúng tác dụng tốt trên cả các chủng đã đề kháng với Penicillin, phổ biến nhất là phế cầu S.pneumoniae. Trên cầu khuẩn ruột Enterococcus spp., chúng có tác dụng tốt với hai loại vi khuẩn đề kháng các kháng sinh nhóm khác mạnh là E.faecium và E.faecalis.

Ngoài ra, chúng cũng có tác dụng tốt trên các chủng vi khuẩn kỵ khí Clostridium spp., đặc biệt là vi khuẩn gây viêm đại tràng giả mạc C.difficile. Tác dụng của các kháng sinh nhóm này cũng tốt trên Listeria monocytogenes và Actinomyces.

Hiện nay với việc sử dụng kháng sinh còn chưa hợp lý và tần suất ngày càng tăng cao, tình trạng đề kháng kháng sinh đang dần trở nên đáng báo động. Ngày càng nhiều chủng MRSA hoặc Enterococcus được phân lập cho thấy khả năng đề kháng Vancomycin, các chủng này được gọi là VRSA (Vancomycin-Resistant Staphylococcus aureus: Tụ cầu vàng kháng Vancomycin) và VRE (Vancomycin-Resistant Enterococcus: Enterococcus kháng Vancomycin). Teicoplanin và Dalbavancin cho thấy có khả năng chống lại Enterococcus VanB. Telavancin và Oritavancin còn cho thấy hoạt tính chống lại Enterococcus VanA, nhưng ý nghĩa lâm sàng của nó là không chắc chắn.

Lý do các kháng sinh nhóm Glycopeptide không có phổ tác dụng trên vi khuẩn gram âm là vì chúng không thể qua được lớp màng ngoài của vi khuẩn gram âm.

Cơ chế đề kháng

Trường hợp đầu tiên đầu tiên được báo cáo đề kháng với Vancomycin là vào năm 1987, tức khoảng 30 năm sau khi Vancomycin được sử dụng trên lâm sàng. Nguyên nhân chủ yếu là do tình trạng sử dụng Vancomycin trước đó bị hạn chế. Từ thời điểm đó cho đến nay, tình trạng đề kháng kháng sinh nhóm này đang tăng đều, đặc biệt là trên các chủng tụ cầu và cầu khuẩn ruột.

Cơ chế đề kháng chính của các vi khuẩn với kháng sinh nhóm này là thay đổi đích tác dụng. Vi khuẩn sẽ làm mọi cách để giảm ái lực gắn của kháng sinh với đầu D-Ala-D-Ala của lipid II. Một cơ chế đề kháng phổ biến là thay đổi đầu D-Ala-D-Ala thành D-Ala-D-Lac, từ đó ái lực liên kết với kháng sinh giảm 1000 lần do mất một liên kết hydro. Hoặc thay đổi đầu D-Ala-D-Ala thành D-Ala-D-Ser, ái lực liên kết giảm đi 6 lần do cản trở lập thể. Có 6 type đề kháng chính thuộc loại này, đó là VanA, VanB, VanC, VanD, VanE và VanG (ngoài ra sẽ còn một vài type khác). VanA và VanB được quy định trên plasmid và có thể truyền cho các vi khuẩn khác thông qua quá trình tiếp hợp, trong khi đó VanC, VanD, VanE và VanG được quy định trên nhiễm sắc thể.

Đề kháng kiểu VanA là cơ chế kháng thuốc hay gặp nhất ở các cầu khuẩn ruột Enterococcus. Chịu trách nhiệm cho đề kháng loại này là gen nhảy Tn1546 cùng một số yếu tố khác, chúng thay đổi cơ chất của kháng sinh từ D-Ala-D-Ala thành D-Ala-D-Lac. Đề kháng kiểu VanA của S.aureus được truyền lại từ Enterococcus.

Đề kháng kiểu VanB cũng được quy định thông qua gen nhảy (Tn1547 hoặc Tn1549), dẫn đến thay đổi đầu D-Ala-D-Ala thành D-Ala-D-Lac. Các chủng đề kháng kiểu VanB chỉ đề kháng mạnh với Vancomycin, mà không phải là Teicoplanin.

Đề kháng kiểu VanC được tìm thấy ở E.gallinarum, E.casseliflavus và E.flavescens, dẫn đến thay đổi đầu D-Ala-D-Ala thành D-Ala-D-Ser. Các vi khuẩn mang kiểu đề kháng này chỉ kháng với Vancomycin ở mức độ thấp và không kháng với các Glycopeptide khác.

Đề kháng kiểu VanD làm thay đổi đầu D-Ala-D-Ala thành D-Ala-D-Lac.

Đề kháng kiểu VanE khá tương đồng với VanC và là kiểu đề kháng nội tại của E.faecalis.

Đề kháng kiểu VanG dẫn đến thay đổi đầu D-Ala-D-Ala thành D-Ala-D-Ser và chỉ tạo ra đề kháng ở mức độ trung gian với Vancomycin.

Cơ chế đề kháng với Vancomycin
Ảnh. Cơ chế đề kháng với Vancomycin thông qua VanA, VanH và VanX. Đầu D-Ala-D-Ala bị thay đổi thành D-Ala-D-Lac, làm mất đi một liên kết hydro giữa kháng sinh và cơ chất, khiến Kd giảm đi 1000 lần.
Một cơ chế đề kháng khác ở tụ cầu thông qua tăng độ dày thành tế bào (không qua gen van). Thành tế bào dày lên khiến lượng D-Ala-D-Ala tăng lên và làm cho các phân tử kháng sinh không thể gắn hết được với cơ chất.
Ảnh. Một cơ chế đề kháng khác ở tụ cầu thông qua tăng độ dày thành tế bào (không qua gen van). Thành tế bào dày lên khiến lượng D-Ala-D-Ala tăng lên và làm cho các phân tử kháng sinh không thể gắn hết được với cơ chất.

Dược động học

Hấp thu: Tất cả các kháng sinh nhóm này đều có cấu trúc peptide với kích thước phân tử lớn nên không thể hấp thu qua đường tiêu hóa. Chúng thường được dùng theo đường tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, đôi khi là đường uống (điều trị các nhiễm khuẩn trong lòng ống tiêu hóa).

Phân bố: Do bản chất thân nước nên khả năng phân bố của kháng sinh vào các mô và dịch trong cơ thể tốt, trừ dịch não tủy (chỉ qua được khi màng não bị viêm). Vancomycin có liên kết với protein huyết tương khoảng 50% và thể tích phân bố (Vd) 0.3-0.43 L/kg. Telavancin có liên kết với protein huyết tương khoảng 90% và Vd = 133-145 mL/kg. Liên kết với protein huyết tương của Dalbavancin (chủ yếu là albumin) là 93%. Oritavancin có liên kết với protein huyết tương khoảng 85% và Vd = 87.6 L.

Chuyển hóa: Thường không chuyển hóa hoặc chưa xác định được con đường chuyển hóa. Tuy nhiên với Dalbavancin, có phát hiện được một lượng nhỏ Hydroxy-Dalbavancin trong nước tiểu. Oritavancin ức chế yếu CYP2C9 và CYP2C19 của gan, đồng thời cảm ứng yếu CYP3A4 và CYP2D6.

Thải trừ: Các kháng sinh nhóm này thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi (khi dùng đường toàn thân) (trừ Dalbavancin chỉ thải trừ qua nước tiểu 33% dưới dạng không đổi và Oritavancin chỉ thải trừ qua nước tiểu dưới 5%) hoặc phân (khi dùng đường uống). Thời gian bán thải (t1/2) tăng lên ở bệnh nhân có bệnh thận.

t1/2 của Vancomycin là 4-6 giờ, Teicoplanin là 30-190 giờ, Telavancin là 8 giờ, Dalbavancin là 346 giờ (sau một liều đơn 1000 mg) và Oritavancin là 245 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Nghiên