Thuốc kháng sinh nhóm Monobactam: Tác dụng dược lý, thử nghiệm lâm sàng

Kháng sinh nhóm Monobactam
Kháng sinh nhóm Monobactam

Giới thiệu chung

Lịch sử ra đời

Monobactam là một nhóm kháng sinh thuộc nhóm β-lactam có cấu trúc đặc biệt nhất trong số tất cả các β-lactam và khác biệt hoàn toàn với các Penicillin, Cephalosporin hay Carbapenem. Vòng β-lactam của nó đứng đơn độc mà không ngưng tụ với một vòng nào khác, chính điều này làm độ bền của vòng tăng lên đáng kể so với nhiều kháng sinh β-lactam khác.

Monobactam duy nhất được chấp thuận trên thị trường Hoa Kỳ hiện nay là Aztreonam. Thuốc hiện tại cũng chưa có mặt tại thị trường Việt Nam.

Các kháng sinh nhóm Monobactam lần đầu được giới thiệu vào những năm 1980. Monobactam đầu tiên được phát hiện có tên gọi là Nocardicin, chất này được thu lấy từ dịch chiết của chủng vi khuẩn có tên gọi là Nocardia uniformis năm 1976. Sau đó, các Monobactam khác là Sulfazecin và Isosulfazecin cũng lần lượt được phân lập từ các chủng vi khuẩn Pseudomonas acidophila và Pseudomonas mesoacidophila. Tuy nhiên, hoạt tính kháng khuẩn của các loại kháng sinh Monobactam đầu tiên này đều không mạnh. Các nhà khoa học sau đó đã tiếp tục nghiên cứu và cho ra đời 2 loại kháng sinh Monobactam mới, một chất là Aztreonam như chúng ta đã biết (phân lập từ dịch chiết Chromobacterium violaceum), chất còn lại là Carumonam. Trong khi Aztreonam được sử dụng khá phổ biến trên thế giới thì Carumonam lại chỉ được cấp phép tại một vài quốc gia. Sau đó, 2 chất thuộc nhóm kháng sinh Monobactam khác cũng được phát triển, đó là SQ 83360 và Tigemonam. Tuy rằng có phổ tác dụng gần giống Aztreonam, nhưng 2 chất này đã mãi mãi không được đưa vào sử dụng trên lâm sàng. Lý do không rõ.

Ảnh. Cấu trúc hóa học của các kháng sinh Monobactam đã từng được phát hiện và phát triển. Trong số các chất này, chỉ có Aztreonam là đạt được thành công.
Ảnh. Cấu trúc hóa học của các kháng sinh Monobactam đã từng được phát hiện và phát triển. Trong số các chất này, chỉ có Aztreonam là đạt được thành công.

Cấu trúc hóa học

Aztreonam có cấu trúc hóa học đặc trưng như đã nói ở phần trên. Vòng β-lactam đứng đơn độc, không ngưng tự với bất kỳ vòng nào khác.

Ảnh. Cấu trúc hóa học của Aztreonam.
Ảnh. Cấu trúc hóa học của Aztreonam.

Nhóm bên của Aztreonam có cấu trúc y hệt như nhóm bên của một Cephalosporin thế hệ 3 là Ceftazidime. Có lẽ vì vậy mà Aztreonam rất giống Ceftazidime về phổ kháng khuẩn cũng như khả năng dị ứng.

Dược lý học

Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng của nhóm kháng sinh Monobactam
Cơ chế tác dụng của nhóm kháng sinh Monobactam

Aztreonam là một kháng sinh thuộc nhóm β-lactam nên cơ chế tác dụng của nó cũng không khác gì các β-lactam thông thường. Thuốc hoạt động theo cơ chế ức chế sự hình thành vách tế bào của vi khuẩn và từ đó làm cho vi khuẩn chết.

Vách tế bào vi khuẩn là thành phần nằm bên ngoài tế bào vi khuẩn, ngay phía trên lớp màng sinh chất. Nó có vai trò quan trọng trong duy trì hình dạng tế bào, bảo vệ tế bào khỏi các tác nhân tấn công vi khuẩn từ bên ngoài, đồng thời giữ cho vi khuẩn không bị vỡ bởi áp lực thẩm thấu từ bên trong tế bào. Như vậy ức chế sự hình thành vách tế bào sẽ khiến cho vi khuẩn chết.

Cụ thể, Aztreonam ức chế hình thành một thành phần đóng vai trò bền chắc nhất trong vách tế bào, đó là lớp peptidoglycan. Peptidoglycan là một polymer có nhiều liên kết ngang cũng như liên kết chéo, có cấu trúc không gian kiểu mạng lưới rất vững chắc. Độ dày của lớp peptidoglycan có sự khác biệt giữa các vi khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm. Nếu như ở vi khuẩn gram dương, lớp peptidoglycan có độ dày lớn và chiếm tỷ trọng cao trong vách tế bào, thì các vi khuẩn gram âm lại ngược lại, lớp peptidoglycan của chúng chỉ chiếm một tỷ lệ vừa phải, thêm vào đó, bên ngoài lớp peptidoglycan là lớp màng ngoài (outer membrane) cũng được cấu tạo từ phospholipid kép như màng sinh chất của tế bào. Cấu tạo phức tạp của vách tế bào vi khuẩn gram âm giúp chúng đối phó hiệu quả hơn với sự tấn công của các kháng sinh thông thường, trong đó có nhóm β-lactam.

Ảnh. Sự khác biệt trong cấu tạo vách tế bào của vi khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm.
Ảnh. Sự khác biệt trong cấu tạo vách tế bào của vi khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm.

Tiếp theo chúng ta sẽ cùng nói về cấu tạo cụ thể của lớp peptidoglycan này. Ví là một polymer nên peptidoglycan phải được cấu tạo từ các monomer. Các monomer của peptidoglycan gồm các thành phần chính là N-acetylglucosamine (GlcNAc) và N-acetylmuramic acid (Mur2Ac), thêm vào đó là các chuỗi pentapeptide tham gia vào liên kết chéo giữa các monomer, được đính vào gốc Mur2Ac. Ở hình vẽ dưới, bạn đọc sẽ chỉ thấy chuỗi này có chứa 4 amino acid (tức tetrapeptide) là L-Ala, D-Glu, L-Lys và D-Ala. Thực ra amino acid cuối cùng của chuỗi pentapeptide đã bị cắt đi bởi một enzyme có tên gọi là transpeptidase, hay có tên gọi khác là PBP (Penicillin-Binding Protein: Protein gắn Penicillin). Cơ chất của enzyme này chính là đầu D-Ala-D-Ala của chuỗi pentapeptide. Enzyme này xúc tác cho phản ứng cắt đi đầu D-Ala của chuỗi pentapeptide này để hình thành liên kết chéo với L-Lys của chuỗi pentapeptide của monomer khác thông qua cầu nối pentaglycine.

Ảnh. Hình vẽ mô tả chi tiết cấu trúc của lớp peptidoglycan.
Ảnh. Hình vẽ mô tả chi tiết cấu trúc của lớp peptidoglycan.

Như vậy các PBP chính là enzyme xúc tác cho bước cuối cùng trong quá trình hình thành nên lớp peptidoglycan của vi khuẩn. Và đây cũng chính là mục tiêu của các kháng sinh nhóm β-lactam nói chung cũng như kháng sinh nhóm Monobactam (Aztreonam) nói riêng. Nhờ có cấu trúc không gian gần tương tự như cơ chất của enzyme PBP (D-Ala-D-Ala), phân tử kháng sinh có thể liên kết cạnh tranh với PBP, hình thành liên kết cộng hóa trị bền vững với trung tâm hoạt động của PBP, từ đó làm PBP bị bất hoạt. Khi bị bất hoạt, liên kết chéo giữa các monomer trong chuỗi peptidoglycan không được hình thành, cấu trúc vách tế bào vi khuẩn trở nên yếu đuối và vi khuẩn bị phá vỡ từ bên trong do áp lực thẩm thấu nội bào cao. Cơ chế chính xác của sự ly giải tế bào vi khuẩn là không rõ, nhưng có thể điều này có nguyên nhân là do các enzyme có hoạt tính autolysin (tự ly giải) gây ra.

Đặc biệt, Aztreonam có ái lực rất tốt với PBP3, loại PBP được biểu hiện phổ biến ở trực khuẩn mủ xanh, vì vậy nó có tác dụng tốt trên trực khuẩn mủ xanh.

Các vi khuẩn nội bào (hay còn gọi là các vi khuẩn không điển hình) không có vách tế bào, vì thế cho nên chúng không chịu tác động của kháng sinh Aztreonam cũng như các β-lactam khác. Tương tự như vậy, tế bào cơ thể người không có vách tế bào, vậy nên chúng cũng không bị ảnh hưởng bởi cơ chế này của các kháng sinh β-lactam.

Tham khảo thêm: Kháng sinh nhóm Macrolide: Cơ chế tác dụng và cách dùng

Phổ tác dụng

Aztreonam có phổ tác dụng gần tương tự như Ceftazidime và các kháng sinh nhóm Aminoside, nó có tác dụng tốt trên các vi khuẩn gram âm hiếu khí, bao gồm: Trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa), các trực khuẩn đường ruột gram âm họ Enterobacteriaceae, E.coli, Haemophilus, Klebsiella, Serratia, Proteus, Providencia, trực khuẩn thương hàn (Salmonella) và trực khuẩn lỵ Shigella.

Cơ chế đề kháng

Nhìn chung, cơ chế đề kháng với Aztreonam cũng tương tự như các kháng sinh cùng nhóm β-lactam khác. Có 4 cơ chế chính được liệt kê dưới đây:

– Sinh enzyme phá hủy kháng sinh: Enzyme phá hủy cấu trúc vòng β-lactam của kháng sinh có tên gọi là β-lactamase. Đây là cơ chế đề kháng với các kháng sinh nhóm β-lactam phổ biến nhất trên lâm sàng, đồng thời cũng là cơ chế được quan tâm và nghiên cứu nhiều nhất. Có rất nhiều loại enzyme β-lactamase khác nhau. Mỗi loại có độ mạnh yếu khác nhau. Aztreonam tương đối bền với các enzyme có khả năng phá vỡ vòng β-lactam của các Penicillin (penicillinase) và Cephalosporin (cephalosporinase), nhưng không bền với các enzyme β-lactamase mạnh hơn như các carbapenemase hay metallo-β-lactamase. Ở các vi khuẩn gram âm, enzyme được lưu trữ ở vùng không gian chu chất giữa màng tế bào và vách tế bào của vi khuẩn.

– Thay đổi đích tác dụng: Đây là cơ chế đề kháng phổ biến ở các vi khuẩn gram dương hơn, vậy nên ít gặp cơ chế này trong sự đề kháng Aztreonam của vi khuẩn.

– Thay đổi tính thấm màng tế bào với kháng sinh: Đây là cơ chế đề kháng phổ biến ở các vi khuẩn gram âm, bao gồm cả trực khuẩn mủ xanh. Bình thường, kháng sinh được khuếch tán thụ động vào bên trong tế bào vi khuẩn đến vùng không gian chu chất thông qua các kênh porin, có bản chất là các protein xuyên màng ngoài. Vi khuẩn có thể đề kháng với kháng sinh bằng cách đột biến làm thay đổi ái lực của các kênh porin này với kháng sinh, hoặc giảm số lượng các kênh porin này trên màng ngoài, từ đó hạn chế kháng sinh đi vào bên trong tế bào.

– Biểu hiện các bơm tống thuốc (Efflux Pump): Các bơm tống thuốc này cũng chỉ xuất hiện ở các vi khuẩn gram âm, trong đó trực khuẩn mủ xanh là vi khuẩn nổi tiếng với cơ chế này, với các bơm tống đa thuốc, giúp nó đề kháng được với nhiều loại kháng sinh, trong đó có Aztreonam. Các bơm tống thuốc này có nhiệm vụ đẩy thuốc ra khỏi tế bào ngay khi nó vừa vào được vùng không gian chu chất bên trong tế bào, ngăn không cho phân tử kháng sinh tiếp cận được với PBP của vi khuẩn.

Chất ức chế β-lactamase

Mặc dù các chất ức chế β-lactamase đã được phát triển nhiều với danh sách đa dạng cả các chất ức chế cổ điển cũng như hiện đại, nhưng hiện nay, Aztreonam vẫn chưa được phối hợp với chất ức chế β-lactamase nào, mà vẫn được dùng đơn độc.

Dược động học

Hấp thu: Dạng tiêm truyền tĩnh mạch không có giai đoạn hấp thu. Tiêm bắp hấp thu tốt.

Phân bố: Thuốc được phân bố tốt vào các mô và dịch trong cơ thể do cấu trúc thân nước. Đồng thời thuốc cũng có khả năng qua được nhau thai và sữa mẹ. Khả năng qua hàng rào máu não kém nhưng có thể đạt được nồng độ điều trị trong dịch não tủy khi màng não bị viêm. Liên kết với protein huyết tương vừa phải. Thể tích phân bố nhỏ.

Chuyển hóa: Chuyển hóa một phần nhỏ qua gan.

Thải trừ: Thải trừ chủ yếu dưới dạng không đổi qua nước tiểu (60-70%), phần nhỏ còn lại qua phân. Thời gian bán thải ngắn khoảng 2-3 giờ, tăng lên trong bệnh thận giai đoạn cuối.

Tác dụng – Chỉ định

Tác dụng – Chỉ định khi sử dụng thuốc kháng sinh nhóm Monobactam
Tác dụng – Chỉ định khi sử dụng thuốc kháng sinh nhóm Monobactam

Aztreonam có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc thời gian. Khả năng diệt khuẩn ban đầu tăng lên theo nồng độ thuốc trong máu, nhưng đến một mức nào đó, khi nồng độ thuốc trong máu tăng thì tác dụng diệt khuẩn không tăng lên nữa. Lúc này, chỉ có các tác dụng không mong muốn là tăng lên. Yếu tố thời gian mà nồng độ thuốc trong máu nằm trên giá trị MIC (nồng độ ức chế tối thiểu) mới là yếu tố quyết định đến tác dụng của thuốc và hiệu quả của việc điều trị.

Aztreonam được chỉ định cho các trường hợp sau:

  • Nhiễm trùng huyết.
  • Nhiễm trùng đường tiết niệu.
  • Nhiễm trùng nghiêm trọng do trực khuẩn mủ xanh.
  • Xơ nang: Trường hợp này bệnh nhân phải sử dụng thuốc theo đường hô hấp.

Tham khảo thêm: KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM: Những điều cần biết và cách dùng

Cách dùng – Liều dùng

Cách dùng và liều dùng thuốc kháng sinh nhóm Monobactam
Cách dùng và liều dùng thuốc kháng sinh nhóm Monobactam

Aztreonam hiện nay có các đường dùng phổ biến là đường tiêm truyền tĩnh mạch (IV), tiêm bắp (IM) (cho tác dụng toàn thân) và đường hô hấp (cho tác dụng tại chỗ).

  • Nhiễm trùng huyết: Liều dùng tối đa 8 g/ngày IV/IM. Tùy theo mức độ nặng trên lâm sàng và có thể là dựa trên kết quả kháng sinh đồ, liều dùng có thể ở mức thấp 1-2 g mỗi 8-12 giờ với các trường hợp nhẹ và Liều dùng tối đa 8 g/ngày trung bình, và với các trường hợp nặng, liều dùng có thể tăng lên 2 g mỗi 6-8 giờ.
  • Nhiễm trùng đường tiết niệu: 0.5-1 g mỗi 8-12 giờ IV/IM. Liều dùng tối đa 8 g/ngày.
  • Nhiễm trùng nghiêm trọng do trực khuẩn mủ xanh: 2 g mỗi 6-8 giờ IV/IM. Liều dùng tối đa 8 g/ngày.
  • Xơ nang: Khí dung 75 mg mỗi 8 giờ trong 28 ngày. Sau khi hoàn thành điều trị, không được dùng lại thuốc trong vòng 28 ngày tiếp theo. Bệnh nhân nên được điều trị trước bằng các thuốc giãn phế quản.

Tác dụng không mong muốn

Khi sử dụng Aztreonam theo đường hô hấp, các tác dụng không mong muốn sau rất dễ xảy ra: Sốt, ho, đau họng và thở khò khè. Ngoài ra, các tác dụng không mong muốn có tần suất thấp hơn bao gồm: Đau ngực, đau bụng, nôn, co thắt phế quản và phát ban da.

Với các chế phẩm dùng theo đường tiêm, các tác dụng không mong muốn dễ xảy ra nhất bao gồm: Đau tại vị trí tiêm, tăng men gan và giảm bạch cầu trung tính (thường hay xảy ra ở trẻ em). Các tác dụng không mong muốn ít xảy ra hơn bao gồm: Buồn nôn và nôn, tiêu chảy, giảm tiểu cầu (chủ yếu gặp ở trẻ em) và phát ban da.

Khả năng gây dị ứng của Aztreonam nhìn chung là thấp hơn so với các kháng sinh nhóm β-lactam khác. Nhưng vẫn có nguy cơ dị ứng và sốc phản vệ với Aztreonam. Không có sự dị ứng chéo giữa Aztreonam với các kháng sinh nhóm Penicillin, Cephalosporin hay Carbapenem, nhưng nguy cơ dị ứng chéo giữa Aztreonam và Ceftazidime là rất cao.

Viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile: Đây là tình trạng hoàn toàn có thể xảy ra. Tình trạng này đòi hỏi cần được điều trị bằng kháng sinh, kèm với bù nước và điện giải phù hợp. Nguyên nhân là do sự bùng phát của vi khuẩn C.difficile, một chủng vi khuẩn kỵ khí gram dương sống trong hệ khuẩn chí ruột già của người bình thường khỏe mạnh. Khi các vi khuẩn có ích khác trong ruột già bị tiêu diệt quá nhiều, đây chính là cơ hội cho sự bùng phát C.difficile.

Bội nhiễm nấm cũng có thể xảy ra trong quá trình điều trị.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Có tiền sử dị ứng mức độ nghiêm trọng với kháng sinh Ceftazidime.

Tương tác thuốc

Sử dụng cùng với các vaccin sống giảm độc, bao gồm vaccin BCG, vaccin tả và vaccin thương hàn làm giảm hiệu quả của vaccin. Tránh phối hợp này.

Phối hợp với các kháng sinh nhóm Aminoside: Phối hợp này trên lý thuyết có thể tạo ra tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn hiệu quả hơn. Tuy nhiên bằng chứng lâm sàng của phối hợp này lại không nhiều. Đa phần, các bác sẽ sĩ sử dụng phối hợp này theo kinh nghiệm, tùy thuộc theo tình trạng nặng của nhiễm trùng.

Sử dụng phối hợp với các thuốc tránh thai đường uống: Hiệu quả tránh thai có thể giảm do thuốc làm giảm số lượng vi khuẩn đường ruột, từ đó can thiệp vào chu kỳ gan – ruột của các thuốc tránh thai, làm tăng đào thải các thuốc này qua đường tiêu hóa.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc kháng sinh nhóm Monobactam
Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc kháng sinh nhóm Monobactam

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan thận cần thận trọng, có thể cần phải giảm liều. Nguy cơ độc tính trên thận tăng lên khi sử dụng cùng các kháng sinh nhóm Aminoside.

Nếu bệnh nhân có tiền sử dị ứng với Ceftazidime mức độ nhẹ: Sử dụng thận trọng.

Nếu tiêu chảy xảy ra, đặc biệt khi không thể cầm được bằng các thuốc thông thường, cần nghĩ ngay đến viêm đại tràng giả mạc do C.difficile. Đây là một tình trạng nguy hiểm và có thể gây tử vong cho người bệnh. Nếu viêm đại tràng giả mạc do C.difficile được chẩn đoán xác định, cần ngừng ngay Aztreonam, điều trị bằng kháng sinh (các lựa chọn bao gồm: Vancomycin đường uống, Metronidazole hoặc Fidaxomicin) và bổ sung nước và điện giải thích hợp cho bệnh nhân.

Sử dụng thuốc trên đối tượng đặc biệt

Người già và trẻ em: Người già thường có chức năng gan thận suy giảm, cần thận trọng, giám sát điều trị thường xuyên và giảm liều nếu cần thiết. Trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh, trẻ đẻ non có chức năng thận chưa hoàn chỉnh, cần hiệu chỉnh liều theo cân nặng.

Phụ nữ có thai và cho con bú: Thuốc khá an toàn cho phụ nữ cho con bú (Phân loại an toàn cho phụ nữ có thai: B). Không khuyến khích sử dụng thuốc khi đang cho con bú.

Một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng

  • Thử nghiệm lâm sàng về đánh giá hiệu quả của Aztreonam đường uống cho tiêu chảy du lịch. Kết quả từ thử nghiệm cho thấy Aztreonam là thuốc điều trị hiệu quả cho tiêu chảy du lịch, nhưng việc liệu nó có hiệu quả hơn Trimethoprime/Sulfamethoxazole hay không là không chắc chắn.
Thử nghiệm lâm sàng về đánh giá hiệu quả của Aztreonam đường uống
Thử nghiệm lâm sàng về đánh giá hiệu quả của Aztreonam đường uống
  • Nghiên cứu thuần tập đánh giá hiệu quả của điều trị theo kinh nghiệm Aztreonam với các kháng sinh nhóm β-lactam chống trực khuẩn mủ xanh khác trong điều trị nhiễm trùng do trực khuẩn mủ xanh. Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân sử dụng Aztreonam điều trị kinh nghiệm có tỷ lệ thất bại điều trị cao hơn đáng kể.
Nghiên cứu thuần tập đánh giá hiệu quả của điều trị theo kinh nghiệm Aztreonam với các kháng sinh nhóm β-lactam chống trực khuẩn mủ xanh khác trong điều trị nhiễm trùng do trực khuẩn mủ xanh