Kháng sinh điều trị lao
Giới thiệu chung
Lịch sử ra đời
Lao là một bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn lao Mycobacterium spp. gây ra. Trong đó, loài gây bệnh chủ yếu ở người là M. tuberculosis. Trước đây, lao được liệt vào hàng các bệnh “tứ chứng nan y”, tuy nhiên hiện nay, cùng với sự phát triển của y học hiện đại, lao đã trở thành một bệnh hoàn toàn có thể chữa khỏi nếu được phát hiện sớm và điều trị kịp thời.
Trước đây, khi chưa thể điều trị được bệnh lao, người ta cũng đã biết cách cô lập những bệnh nhân mắc bệnh để hạn chế bệnh có thể truyền từ người bệnh sang người lành, cho họ dinh dưỡng, nghỉ ngơi đầy đủ và tiếp xúc với ánh nắng mặt trời hàng ngày.
Chỉ cho đến tận năm 1882, Robert Koch mới phát hiện ra nguyên nhân gây bệnh, đó là trực khuẩn lao. Sau này, loại vi khuẩn này còn được gọi là trực khuẩn Koch và bản thân ông cũng được trao giải thưởng Nobel về Sinh lý và Y khoa năm 1905. Vài chục năm sau đó, với việc phát hiện ra hoạt tính kháng khuẩn của Penicillin bởi Alexander Fleming, các nhà khoa học đã bắt đầu tập trung đánh giá hiệu lực của các hợp chất hóa học và tự nhiên trong việc điều trị bệnh lao.
Bằng chứng thực nghiệm đầu tiên về hiệu lực tiềm năng của các loại thuốc chống lao mới đã thu được vào năm 1940, khi mà một Sulfonamide có tên gọi là Promin, một dẫn xuất của Dapsone, được sử dụng trên một mẫu chuột lang. Tuy nhiên, bản thân Promin sau này đã không bao giờ được phê duyệt để sử dụng trên người.
Vài năm sau đó, Streptomycin, một kháng sinh nhóm Aminoglycoside được phân lập tự nhiên từ chủng xạ khuẩn Streptomyces griseus, đã cho thấy hiệu quả của nó trên trực khuẩn lao ở cả mô hình động vật cũng như trên người. Năm 1944, Schatz và Waksman đã tuyên bố rằng có thể kê đơn Streptomycin cho những bệnh nhân mắc bệnh lao. Năm 1946, Đơn vị Lao của Hội đồng Nghiên cứu Y khoa Vương quốc Anh đã cho thấy hiệu lực của thuốc trong ngắn hạn (sáu tháng) làm giảm tỷ lệ tử vong từ 27% xuống 7%. Tuy nhiên, sau năm năm, không có sự khác biệt giữa những người sử dụng hoặc không sử dụng Streptomycin. Đây là hậu quả của tình trạng đề kháng kháng sinh.
Bốn năm sau sự ra đời của Streptomycin, một kháng sinh chống lao tổng hợp đầu tiên đã ra đời, đó là Para-aminosalicylic acid (PAS). Nhận thấy hiệu quả đơn trị liệu không đem lại hiệu quả cao, năm 1952, lần đầu tiên phác đồ điều trị lao đa hóa trị sử dụng ba thuốc là Streptomycin, PAS và Isoniazid đã được đề xuất. “Phương pháp Edinburgh” của Sir John Crofton mô tả việc kê đơn ít nhất hai loại thuốc đã cho thấy hiệu lực của phác đồ đa hóa trị.
Năm 1954, Pyrazinamide được khám phá. Tiếp theo sau đó là Ethambutol năm 1961 và Rifampicin năm 1963. Vào thời điểm đó, thời gian điều trị thường kéo dài từ một đến hai năm. Năm 1970, các phác đồ chứa Rifampicin đã cho thấy hiệu quả điều trị tốt trong 9 tháng. Năm 1974, liều thấp Rifampicin và Pyrazinamide đã cho thấy hiệu quả điều trị trong 6 tháng.
Năm 2012, Bedaquiline đã được phê duyệt bởi Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) Hoa Kỳ. Sau đó một năm, Delamanid đã được Cơ quan Quản lý Châu Âu phê duyệt. Pretomanid là thuốc chống lao mới nhất được phê duyệt hiện nay (2019). Các thuốc chống lao thế hệ mới này được phát triển để điều trị lao đa kháng thuốc.
Dưới đây là danh sách liệt kê các thuốc chống lao đang được sử dụng hiện nay:
- Isoniazid.
- Rifampicin.
- Ethambutol.
- Pyrazinamide.
- Streptomycin.
- Kanamycin.
- Amikacin.
- Capreomycin.
- Ofloxacin.
- Ciprofloxacin.
- Levofloxacin.
- Moxifloxacin.
- Gatifloxacin.
- Ethionamide.
- Prothionamide.
- Para-aminosalicylic acid.
- Cycloserine.
- Clofazimine.
- Linezolid.
- Amoxicillin/Clavulanate.
- Imipenem.
- Clarithromycin.
- Terizidone.
- Thiacetazone.
- Thioridazine.
- Bedaquiline.
- Delamanid.
- Pretomanid.
Các kháng sinh Streptomycin, Kanamycin và Amikacin thuộc nhóm kháng sinh Aminoside (hay Aminoglycoside); Ofloxacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin và Gatifloxacin thuộc nhóm kháng sinh Quinolone (cụ thể hơn là các Fluoroquinolone); Linezolid thuộc nhóm kháng sinh Oxazolidinone; Amoxicillin/Clavulanate thuộc nhóm kháng sinh Penicillin (một phân nhóm nhỏ hơn của nhóm kháng sinh β-lactam) và Clarithromycin thuộc nhóm kháng sinh Macrolide. Các kháng sinh này đã được giới thiệu trong các bài viết chuyên biệt về từng nhóm kháng sinh và sẽ ít được nhắc lại trong bài viết này.
Các thuốc điều trị lao được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) phân loại thành năm nhóm, dựa trên một số tiêu chí, trong đó có hiệu lực cũng như các tính chất hóa học đặc trưng. Các thuốc thường được kê đơn cho lao nhạy cảm với thuốc nằm trong nhóm đầu tiên, trong khi các thuốc có hiệu lực không rõ ràng được xếp vào nhóm thứ năm. Nhóm đầu tiên gồm có bốn thuốc: Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamide và Ethambutol. Nhóm thứ hai gồm các thuốc kháng sinh nhóm Aminoside và Capreomycin. Nhóm thứ ba gồm các thuốc kháng sinh nhóm Quinolone. Nhóm thứ tư gồm các thuốc Cycloserine, Ethionamide, Prothionamide, Para-aminosalicylic acid, Terizidone và Thiacetazone. Cuối cùng, nhóm thứ năm bao gồm các thuốc còn lại: Amoxicillin/Clavulanate, Clarithromycin, Clofazimine, Imipenem và Linezolid. Bedaquiline, Delamanid và Pretomanid là các thuốc chống lao mới, dùng để dự trữ cho các trường hợp lao đa kháng thuốc, không đáp ứng với các phác đồ điều trị trước đó.
Cấu trúc hóa học
Các thuốc chống lao có cấu trúc hóa học đa dạng. Nhiều thuốc có cấu trúc rất đơn giản và có thể tổng hợp hóa học cực kỳ dễ dàng.
Bốn thuốc sử dụng đầu tay trong điều trị lao hiện nay là Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamide và Ethambutol. Trong đó, Isoniazid, Pyrazinamide và Ethambutol có thể được sản xuất hoàn toàn bằng phương pháp tổng hợp hóa học, còn Rifampicin là một kháng sinh bán tổng hợp từ Rifamycin, chiết xuất từ môi trường nuôi cấy Amycolatopsis rifamycinica, trước đây có tên gọi là Streptomyces mediterranei.
Kháng sinh này có nguồn gốc tự nhiên, được phân lập từ xạ khuẩn Streptomyces capreolus.
Cấu trúc hóa học của Ethionamide và Prothionamide (phải) và sự liên quan về cấu trúc hóa học với Isoniazid (trái).
Đây là cấu trúc hóa học đơn giản của Para-aminosalicylic acid (PAS). Cấu trúc này có sự tương đồng với các Sulfamide kháng khuẩn.
Đây là cấu trúc hóa học đơn giản của Cycloserine.
Đây là cấu trúc hóa học của Clofazimine.
Đây là cấu trúc hóa học của Terizidone. Terizidone là một dẫn chất của Cycloserine.
Đây là cấu trúc hóa học của Thiacetazone. Hiện nay thuốc này gần như không còn được sử dụng nữa do độc tính của nó, cũng như đã có các thuốc chống lao tốt hơn.
Đây là cấu trúc hóa học của Thioridazine. Ngoài tác dụng chống lao, Thioridazine còn được biết đến là một thuốc chống loạn thần thế hệ một nhóm Phenothiazine.
Đây là cấu trúc hóa học của Bedaquiline.
Đây là cấu trúc hóa học của Delamanid, Pretomanid và TBA-354, các thuốc thuộc nhóm Nitroimidazole.
Dược lý học
Dược lực học
Cơ chế tác dụng
- Isoniazid: Thuốc này được khuếch tán thụ động qua màng tế bào vi khuẩn lao. Isoniazid là một tiền thuốc (prodrug) và bản thân nó không độc với tế bào vi khuẩn lao. Tuy nhiên, nó có thể được chuyển thành dạng hoạt động bên trong tế bào vi khuẩn nhờ một enzyme của chính nó có tên là KatG. KatG là một enzyme catalase-peroxidase đa chức năng, nó bao gồm cả các hoạt tính khác như peroxynitritase và NADH oxidase.
KatG hoạt hóa Isoniazid bằng cách peroxy hóa nó, tạo ra chất độc nội bào là gốc có khả năng phản ứng cao. Có nhiều chất oxy hóa hỗ trợ sự oxy hóa Isoniazid của KatG, bao gồm superoxide, hydrogen peroxide và các alkyl hydroperoxide đơn giản. Hydrogen peroxide được tạo ra bên trong vi khuẩn và là sản phẩm phụ của quá trình trao đổi chất hiếu khí. Một số mô hình oxy hóa khác được đề xuất cũng có khả năng hoạt hóa được Isoniazid, bao gồm “horseradish peroxidase” và thậm chí là cả ion mangan vô cơ.
Nếu thiếu vắng NAD+ hoặc NADP+, không có chất hóa học ổn định nào là dẫn chất của Isoniazid được tạo ra trong quá trình hoạt hóa in vitro. Điều này chứng tỏ hoạt tính của Isoniazid bắt nguồn từ các chất trung gian phản ứng là dẫn chất của nó. Chất trung gian phản ứng này tạo liên kết cộng hóa trị bền vững với protein mang nhóm acyl (AcpM) và KasA (một protein mang nhóm β-ketoacyl synthetase). Khi các protein mang nhóm acyl này bị ức chế, sự tổng hợp acid mycolic (một thành phần quan trọng trong thành tế bào vi khuẩn lao) cũng bị ức chế.
Ngoài sự ức chế tổng hợp acid mycolic, các gốc tự do sinh ra từ Isoniazid cũng có khả năng làm hỏng các thành phần khác của tế bào như protein, lipid và nucleic acid. Ngoài các gốc tự do thông thường, gốc NO• cũng có thể đóng góp vào cơ chế của Isoniazid. Ở các chủng vi khuẩn lao có mycothiol, gốc NO• sẽ phản ứng với mycothiol tạo ra S‐nitrosomycothiol, chất này độc với tế bào vi khuẩn. Một số vi khuẩn sẽ sản xuất ra enzyme S‐nitrosomycothiol reductase để giải độc nó.
(1) Phân tử Isoniazid. (2) Gốc isonicotinic hydrazyl. (3) Gốc isonicotinoyl (hay còn gọi là gốc isonicotinic acyl).
Phản ứng nội bào của gốc NO• sinh ra từ Isoniazid với mycothiol tạo ra S‐nitrosomycothiol. Nếu như không có mycothiol, hầu hết gốc NO• sinh ra sẽ được khuếch tán ra khỏi tế bào và bị oxy hóa trong môi trường xung quanh.
