Giới thiệu chung
Lịch sử ra đời
Streptogramin là một nhóm kháng sinh nhỏ, được sử dụng không phổ biến trên lâm sàng so với các nhóm kháng sinh khác. Hiện tại, các kháng sinh nằm trong nhóm kháng sinh này bao gồm Pristinamycin, Virginiamycin, Mikamycin và Quinupristin/Dalfopristin (tỷ lệ 30/70). Trong số này, chỉ có Quinupristin/Dalfopristin là được sử dụng rộng rãi hơn cả.
Mỗi một kháng sinh như trên đều không phải là một đơn chất, mà trên thực tế, chúng là sự kết hợp của hai thành phần A và B. Cụ thể, Pristinamycin là sự kết hợp của Pristinamycin IIA và Pristinamycin IB, Virginiamycin là sự kết hợp của Virginiamycin M và Virginiamycin S, Mikamycin là sự kết hợp của Mikamycin A và Mikamycin B, còn Quinupristin/Dalfopristin thì hiển nhiên có hai thành phần là Dalfopristin (thành phần A) và Quinupristin (thành phần B). Trong khi thành phần A có cấu trúc hóa học là các vòng lactone lớn (macrolactone) không bão hòa đa thì thành phần B lại là các hexadepsipeptide vòng.
Pristinamycin lần đầu tiên được tìm thấy trong dịch nuôi cấy của chủng xạ khuẩn Streptomyces pristinaespiralis vào năm 1962. Trong khi đó, chủng xạ khuẩn sản xuất ra Virginiamycin là Streptomyces virginiae (1955) và chủng sản xuất ra Mikamycin là Streptomyces mitakaensis (1956). Vào thập niên 50 của thế kỷ trước, các kháng sinh Streptogramin có nguồn gốc tự nhiên này đã được đưa vào sử dụng trong điều trị tại châu Âu. Không giống như các kháng sinh trên đều có nguồn gốc tự nhiên, Quinupristin/Dalfopristin là kháng sinh nhóm Streptogramin bán tổng hợp, có thể sử dụng theo đường tiêm, được ứng dụng trên lâm sàng từ năm 1999.
Tính đến thời điểm hiện tại, chỉ có Quinupristin/Dalfopristin là còn được sử dụng trên người, các kháng sinh khác trong cùng nhóm chỉ được phép sử dụng trên động vật. Do vậy, bài viết này sẽ tập trung chủ yếu vào Quinupristin/Dalfopristin.
Cấu trúc hóa học
Như đã nói, mỗi Streptogramin bao gồm hai thành phần A và B.
Dược lý học
Dược lực học
Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng của các kháng sinh nhóm Streptogramin là ức chế sự phát triển của vi khuẩn thông qua ức chế tổng hợp protein. Cụ thể, các kháng sinh nhóm này ức chế một thành phần quan trọng của vi khuẩn chịu trách nhiệm tham gia vào quá trình tổng hợp protein, đó là tiểu đơn vị ribosome 50S, một thành phần của ribosome 70S của vi khuẩn. Cơ chế tác dụng của Streptogramin A và Streptogramin B là không giống nhau, mặc dù cùng ức chế tiểu đơn vị ribosome 50S của vi khuẩn, nhưng chúng lại liên kết với tiểu phần này ở hai vị trí khác nhau. Điều này tạo ra tác dụng hiệp đồng khi phối hợp hai loại kháng sinh này với nhau.
Vị trí gắn với tiểu đơn vị ribosome 50S của vi khuẩn của Streptogramin A là rARN 23S, đồng thời nó còn ức chế luôn cả peptidyl transferase. Còn vị trí gắn của Streptogramin B thì lại tương tự như các kháng sinh nhóm Macrolide và Lincosamide, đó là lý do tại sao nếu vi khuẩn có đột biến đề kháng với một trong ba loại kháng sinh Macrolide, Lincosamide hoặc Streptogramin B theo cơ chế thay đổi đích tác dụng, thì thông thường nó sẽ kháng luôn với hai loại kháng sinh còn lại.
Phổ tác dụng
Phổ tác dụng của các kháng sinh nhóm Streptogramin chỉ tập trung trên các vi khuẩn gram dương là chủ yếu, các vi khuẩn gram âm đa phần đề kháng với kháng sinh nhóm này do các phân tử kháng sinh gần như không thể thấm qua được màng tế bào vi khuẩn gram âm.
Các kháng sinh nhóm này đều có phổ tác dụng tốt trên tụ cầu Staphylococci. Đặc biệt, Quinupristin/Dalfopristin còn có phổ tác dụng tốt trên một số chủng tụ cầu kháng thuốc, như MRSA (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: Tụ cầu vàng kháng Methicillin) và Enterococcus faecium đa kháng (bao gồm cả các chủng đã kháng cả Vancomycin và Linezolid). Tuy nhiên do giá thành không hề rẻ, Quinupristin/Dalfopristin thường chỉ được sử dụng khi không có kháng sinh nào tốt hơn.
Cơ chế đề kháng
Thay đổi đích tác dụng của kháng sinh: Thay đổi cấu trúc của tiểu đơn vị ribosome 50S có thể làm giảm ái lực gắn của phân tử kháng sinh với tiểu đơn vị này và từ đó gây ra kháng thuốc. Một số cách mà vi khuẩn có thể thực hiện để thay đổi cấu trúc tiểu phần 50S bao gồm methyl hóa ribosome nhờ một enzyme có tên là methylase, đột biến thay đổi một số base nitơ nằm ở vị trí liên kết với kháng sinh, hoặc đột biến thay đổi cấu trúc của protein ribosome có liên quan đến vị trí gắn kháng sinh (ví dụ: đột biến protein ribosome L22 ở phế cầu [Streptococcus pneumoniae] dẫn đến đề kháng với các Streptogramin B).
Cơ chế đề kháng theo kiểu methyl hóa ribosome là kiểu cơ chế hay gặp nhất. Những vi khuẩn nào có cơ chế đột biến theo kiểu này thường kháng với không chỉ Streptogramin (chủ yếu là Streptogramin B) mà còn đề kháng với cả Macrolide và Lincosamide. Những vi khuẩn này được gọi là mang kiểu hình MLSB.
Sản xuất enzyme bất hoạt kháng sinh: Các Streptogramin A thường bị bất hoạt bởi một loại enzyme do vi khuẩn tiết ra có tên là acetyltransferase. Ở tụ cầu, các nhà khoa học đã phát hiện ra các gen quy định tổng hợp acetyltransferase là vat(A), vat(B) và vat(C). Chúng được biểu hiện trên plasmid của vi khuẩn. Tương tự, trên E.faecium, gen vat(D) (tên gọi cũ: satA), vat(E) (tên gọi cũ: satG) và vat(H) (phát hiện cùng với vga(D)) đã được tìm thấy trên plasmid cũng quy định tính kháng thuốc tương tự như các gen vat(A), vat(B) và vat(C). Gen vat(F) được phát hiện trong ADN ở nhiễm sắc thể của Yersinia enterocolitica.
Không chỉ có Streptogramin A, mà Streptogramin B cũng bị phá hủy bởi enzyme. Các nhà khoa học đã phát hiện ra hai gen có tên là vgb(A) và vgb(B) (nằm trên plasmid) trong tụ cầu mã hóa cho các hydrolase thủy phân vòng lactone của một số Streptogramin B cụ thể. Đặc biệt, plasmid có tên gọi pIP1714 (được phân lập từ vi khuẩn bệnh viện Staphylococcus cohnii) vừa mang vgb(B) quy định khả năng kháng Streptogramin B, mà còn mang cả vat(C) quy định khả năng kháng Streptogramin A.
Dược động học
Hấp thu: Nồng độ đỉnh trong huyết tương của Quinupristin và các chất chuyển hóa là 3.2 µg/mL, còn Dalfopristin và chất chuyển hóa là 7.96 µg/mL. Diện tích dưới đường cong (AUC: Area Under the Curve) của Quinupristin và các chất chuyển hóa là 7.2 µg.h/mL, còn của Dalfopristin và chất chuyển hóa là 10.57 µg.h/mL.
Phân bố: Thể tích phân bố (Vd) của Quinupristin là 0.45 L/kg, còn của Dalfopristin là 0.24 L/kg. Liên kết với protein huyết tương của cả hai thuốc không nhiều (11% với Quinupristin và 26% với Dalfopristin).
Chuyển hóa: Tại gan, Quinupristin được liên hợp với glutathione và cystein. Còn Dalfopristin thì không được liên hợp, mà bị thủy phân.
Thải trừ: Thời gian bán hủy (t1/2) của Quinupristin là 0.85 giờ, còn của Dalfopristin là 0.7 giờ. Thời gian bán hủy của các chất chuyển hóa tương ứng là 3 giờ và 1 giờ. Độ thanh thải của hai thuốc là tương tự nhau, khoảng 0.72 L/h/kg. Bài xuất thuốc chủ yếu là qua phân (75-77%) và một phần nhỏ qua nước tiểu (15-19%).
Tác dụng – Chỉ định
Các kháng sinh nhóm này có tác dụng kìm khuẩn do ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn, từ đó tạo điều kiện cho hệ miễn dịch của cơ thể tiêu diệt vi khuẩn. Tuy nhiên, tác dụng diệt khuẩn được quan sát thấy trên MSSA (Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus: Tụ cầu vàng nhạy cảm với Methicillin) và Streptococcus pyogenes.
Các chỉ định trên người của Quinupristin/Dalfopristin bao gồm:
- Nhiễm trùng da và cấu trúc da do MSSA hoặc S.pyogenes.
- Nhiễm trùng huyết do MRSA (Chỉ định ngoài nhãn).
- Nhiễm trùng huyết liên quan đến đặt catheter nội mạch do tụ cầu kháng Methicillin có coagulase âm tính hoặc E.faecium kháng Vancomycin hoặc Ampicillin (Chỉ định ngoài nhãn).
Cách dùng – Liều dùng
Quinupristin/Dalfopristin được dùng theo đường tiêm, biệt dược được bào chế với tỷ lệ Quinupristin/Dalfopristin = 30/70, ống 500 mg (Quinupristin/Dalfopristin = 150/350 mg).
Liều dùng:
- Nhiễm trùng da và cấu trúc da do MSSA hoặc Streptococcus pyogenes: 7.5 mg/kg IV (tĩnh mạch) mỗi 12 giờ. Thời gian điều trị tối thiểu là 7 ngày.
- Nhiễm trùng huyết do MRSA: 7.5 mg/kg IV mỗi 8 giờ.
- Nhiễm trùng huyết liên quan đến đặt catheter nội mạch do tụ cầu kháng Methicillin có coagulase âm tính hoặc E.faecium kháng Vancomycin hoặc Ampicillin: 7.5 mg/kg IV mỗi 8 giờ.
Tác dụng không mong muốn
Các tác dụng không mong muốn hay gặp nhất với Quinupristin/Dalfopristin là: Phù cục bộ, phản ứng đường truyền, đau, viêm tại chỗ và tăng bilirubin máu.
Các tác dụng không mong muốn ít gặp hơn bao gồm:
- Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn và nôn, tiêu chảy.
- Rối loạn cơ – xương – khớp: Đau khớp, đau cơ, tăng CPK (creatine phosphokinase).
- Rối loạn hệ tạo máu: Thiếu máu.
- Tăng lactate dehydrogenase.
- Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban, ngứa.
- Rối loạn gan – mật: Tăng GGT (gamma-glutamyltransferase).
- Đau đầu.
- Viêm tắc tĩnh mạch.
- Tăng đường huyết.
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với các Streptogramin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Tương tác thuốc
Phối hợp với các thuốc được chuyển hóa nhiều qua CYP3A4 (Amiodarone và đặc biệt là các thuốc ức chế tyrosine kinase [thường có đuôi “inib” trong tên gọi]): Thận trọng do Quinupristin/Dalfopristin ức chế CYP3A4, có thể làm tăng nồng độ các thuốc dùng cùng, có nguy cơ gặp phải độc tính. Tránh phối hợp này.
Phối hợp với các thuốc có khả năng gây kéo dài khoảng QTC trên điện tâm đồ (ECG) (đặc biệt là các kháng sinh nhóm Macrolide): Nguy cơ kéo dài khoảng QTC tăng lên. Tránh phối hợp này.
Phối hợp với các vaccin thương hàn sống, vaccin BCG sống và vaccin tả: Làm giảm tác dụng của vaccin. Tránh phối hợp này.
Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc
- Thận trọng với bệnh nhân suy giảm chức năng gan do thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan.
- Chú ý Quinupristin/Dalfopristin chỉ có phổ tác dụng trên E.faecium mà không có phổ trên E.faecalis.
- Kháng sinh này cũng có thể gây bội nhiễm nấm hoặc các vi khuẩn khác (tương tự như nhiều kháng sinh khác).
Sử dụng thuốc trên đối tượng đặc biệt
- Bệnh nhân suy giảm chức năng gan: Cần hiệu chỉnh liều phù hợp với mức độ nặng của bệnh.
- Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Không cần hiệu chỉnh liều do thải trừ thuốc qua nước tiểu không đáng kể.
- Phụ nữ có thai: Quinupristin/Dalfopristin nhìn chung an toàn cho phụ nữ có thai. Phân loại an toàn trong thai kỳ: Mức độ B.
- Phụ nữ đang cho con bú: Không có thông tin.
Một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu lâm sàng về Synercid (Quinupristin/Dalfopristin): Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, nhãn mở, so sánh hiệu lực và an toàn của Synercid với Oxacillin (thử nghiệm 1) và Cefazolin (thử nghiệm 2). Tuy nhiên, các thuốc dùng để so sánh với Synercid có thể được thay thế bằng Vancomycin nếu bệnh nhân dị ứng với β-lactam, hoặc nếu họ bị nghi ngờ hay xác định nhiễm MRSA. Trong số những bệnh nhân được đánh giá lâm sàng, tỷ lệ thành công ở thí nghiệm 1 với nhóm Synercid là 49.5% và nhóm chứng là 51.9%, tỷ lệ thành công ở thí nghiệm 2 với nhóm Synercid là 66.4% và nhóm chứng là 64.2%. Tuy nhiên, do số lượng bệnh nhân được đánh giá nhỏ nên chưa đưa ra kết luận về mặt thống kê. Tỷ lệ bệnh nhân ngừng điều trị ở nhóm Synercid cao gấp 4 lần so với nhóm chứng, trong đó khoảng 50% số bệnh nhân ngừng điều trị ở nhóm Synercid là do các tác dụng không mong muốn trên tĩnh mạch.
Tài liệu tham khảo
Stefan Schwarz, Jianzhong Shen, Kristina Kadlec, Yang Wang, Geovana Brenner Michael, Andrea T. Feßler và Birte Vester, Lincosamides, Streptogramins, Phenicols, and Pleuromutilins: Mode of Action and Mechanisms of Resistance, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5088508/
Synercid® Clinical Studies, https://www.pfizermedicalinformation.com/en-us/synercid/clinical-studies
Xem thêm: Kháng sinh nhóm 5-nitroimidazole: Tác dụng, Liều dùng, Tác dụng phụ
