Kháng sinh nhóm Sulfamide: Tác dụng, Liều dùng, Tác dụng phụ

Giới thiệu chung

Lịch sử ra đời

Sulfamide (tên gọi đầy đủ “Sulfonamide”) là một nhóm kháng sinh có cấu trúc hóa học đặc trưng (sẽ được nói ở dưới). Đây là nhóm kháng sinh đầu tiên trong số những kháng sinh được sử dụng ngày nay được sử dụng trên lâm sàng (Penicillin mặc dù được phát hiện ra sớm hơn nhưng phải đến Chiến tranh thế giới lần thứ hai mới bắt đầu được sử dụng trên lâm sàng). Vẫn còn những tranh cãi xung quanh việc các thuốc nhóm này là “kháng sinh” hay chỉ là “kháng khuẩn”. Lý do là bởi có một số luồng quan điểm cho rằng kháng sinh phải là những chất có nguồn gốc từ vi sinh vật trong tự nhiên hoặc được bán tổng hợp từ những chất có nguồn gốc từ tự nhiên. Trong khi đó, Sulfamide lại là nhóm thuốc được tổng hợp hóa học hoàn toàn. Tuy nhiên, trên phương diện lâm sàng, Sulfamide thường được coi là một kháng sinh, tương tự như các nhóm kháng sinh khác bởi tác dụng của chúng trên vi khuẩn. Việc coi Sulfamide là thuốc kháng sinh hay kháng khuẩn thực ra chỉ có ý nghĩa phân loại chứ không ảnh hưởng gì đến việc sử dụng thuốc trong điều trị. Vậy nên bài viết này sẽ coi các Sulfamide là một nhóm thuốc kháng sinh.

Kháng sinh nhóm Sulfamide đầu tiên được tiếp thị là Prontosil. Prontosil là một tiền thuốc, được phát hiện bởi nhóm nghiên cứu của bác sĩ Gerhard Domagk (giải thưởng Nobel về Sinh lý và Y khoa năm 1939) thuộc phòng nghiên cứu của Bayer AG trong thập niên 30 của thế kỷ XX. Khi vào trong cơ thể, nó được chuyển hóa thành chất có hoạt tính là Sulfanilamide (chất này đã được tổng hợp bởi một nhà hóa học người Đức năm 1908). Nó có phổ kháng khuẩn rộng và đã được sản xuất rộng rãi vào thời kỳ đó, nhưng hiện nay không còn được sử dụng nữa, do có nhiều kháng sinh khác tốt hơn. Nhờ có Prontosil mà Gerhard Domagk đã cứu được con gái mình khỏi nhiễm trùng do Streptococci.

Các Sulfamide còn được gọi là nhóm kháng sinh kháng chuyển hóa do chúng ức chế quá trình tổng hợp acid nucleic của vi khuẩn. Bài viết này sẽ không chỉ nói về các kháng sinh nhóm Sulfamide, mà sẽ còn đề cập đến một vài loại thuốc nữa cũng thường xuyên được sử dụng phối hợp với các Sulfamide và cũng ức chế tổng hợp acid nucleic, đó là Trimethoprim và Pyrimethamine.

Cấu trúc hóa học

Các kháng sinh trong nhóm đều mang chung một kiểu cấu trúc, đó là chứa nhóm hóa học sulfonamide được thế một lần và liên kết với vị trí para của aniline. Đôi khi, nhóm amine thơm của aniline có thể được khóa bằng một nhóm hóa học khác (ví dụ như trong trường hợp của Prontosil, nhóm amine thơm bị khóa bằng liên kết diazo).

Dược lý học

Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Các kháng sinh nhóm Sulfamide đều ức chế tổng hợp acid nucleic (DNA và RNA) của vi khuẩn thông qua ức chế tổng hợp acid folic, chính xác hơn là tetrahydrofolic acid (FH4). Cụ thể, các Sulfamide có cấu trúc hóa học tương tự PABA (p-aminobenzoid acid), do vậy nó sẽ ức chế cạnh tranh enzyme dihydropteroate synthase, ngăn chặn quá trình tổng hợp dihydropteroic acid từ PABA và pteridine. Phản ứng đầu tiên trong con đường tổng hợp acid nucleic của vi khuẩn đã bị chặn đứng. Sự phát triển của vi khuẩn bị ức chế (hầu hết vi khuẩn không có khả năng thu nhận folate ngoại sinh).

Trimethoprim và Pyrimethamine, các thuốc thường được phối hợp với Sulfamide, cũng ức chế tổng hợp acid nucleic của vi khuẩn nhưng đi theo một hướng khác. Cụ thể, các thuốc này có ức chế enzyme dihydrofolate reductase, ngăn cản quá trình khử dihydrofolic acid thành FH4. Do vậy, quá trình tổng hợp acid nucleic của vi khuẩn cũng bị chặn đứng và vi khuẩn bị ức chế phát triển.

Phối hợp hai kháng sinh có hai cơ chế khác nhau trên ức chế tổng hợp acid nucleic tạo ra tác dụng hiệp đồng tăng cường. Nếu như sử dụng đơn độc từng kháng sinh chỉ có thể tạo ra tác dụng kìm khuẩn, thì phối hợp hai kháng sinh (điển hình là Trimethoprim/Sulfamethoxazole) lại có thể tạo ra tác dụng diệt khuẩn.

Phổ tác dụng

Các Sulfamide có phổ tác dụng rộng trên nhiều vi khuẩn gram âm và gram dương, bao gồm tụ cầu coagulase âm tính, tụ cầu vàng Staphylococcus aureus, liên cầu Streptococcus spp., Haemophilus influenzae, não mô cầu Neisseria meningitidis, lậu cầu N. gonorrhoeae, các trực khuẩn gram âm đường ruột Enterobacteriaceae, E. coli, Salmonella, Shigella, Nocardia spp., Stenotrophomonas, Burkholderia và trực khuẩn lao Mycobacterium (các chủng non-tuberculosis spp.).

Cơ chế đề kháng

Vi khuẩn có thể đề kháng với các kháng sinh nhóm Sulfamide theo các cơ chế phổ biến sau:

• Một số vi khuẩn thiếu enzyme sinh tổng hợp acid folic từ PABA, thay vào đó chúng thu nhận folate từ môi trường ngoại bào, do đó kháng sinh bị mất tác dụng.
• Đột biến gene trên nhiễm sắc thể hoặc plasmid gây ra sản xuất quá mức PABA, hoặc giảm ái lực của enzyme sinh tổng hợp acid folic với kháng sinh, hoặc giảm tính thấm màng tế bào với kháng sinh đều là các nguyên nhân có thể gây ra đề kháng với Sulfamide.
• Giữa các kháng sinh trong cùng nhóm thường xảy ra đề kháng chéo, nghĩa là một khi vi khuẩn đã kháng với một kháng sinh trong nhóm, nó sẽ kháng với tất cả các kháng sinh còn lại.

Dược động học

Hấp thu: Các kháng sinh nhóm Sulfamide thường được chia thành ba nhóm: Nhóm (1) dùng đường uống, hấp thu tốt; nhóm (2) dùng đường uống, không hấp thu; nhóm (3) dùng đường tại chỗ. Các thuốc nhóm (1) có thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) dao động từ 2-6 giờ.

Phân bố: Các kháng sinh Sulfamide thuộc nhóm (1) có khả năng phân bố tốt vào mô và dịch trong cơ thể, bao gồm cả hệ thần kinh trung ương cũng như dịch não tủy. Chúng cũng qua được hàng rào nhau thai. Liên kết với protein huyết tương thay đổi trong phạm vi rất rộng từ 20-90%.

Chuyển hóa: Các kháng sinh Sulfamide thuộc nhóm (1) có một phần được acetyl hóa hoặc glucuronide hóa ở gan.

Thải trừ: Các kháng sinh Sulfamide thuộc nhóm (1) cùng các chất chuyển hóa không hoạt động của chúng được thải trừ hầu hết qua thận, chủ yếu thông qua lọc ở cầu thận.

Tác dụng – Chỉ định

Như đã nói ở trên, khi sử dụng đơn độc, các Sulfamide chỉ có khả năng kìm khuẩn, nhưng khi phối hợp với một thuốc ức chế tổng hợp acid folic theo cơ chế khác (Trimethoprim, Pyrimethamine) thì chúng lại có tác dụng diệt khuẩn.

Nhóm (1):

• Trimethoprim/Sulfamethoxazole: Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci, nhiễm trùng đường tiết niệu (do E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Morganella morganii, Proteus mirabilis và P. vulgaris), viêm tiền liệt tuyến, lỵ trực khuẩn (do S. flexneri và S. sonnei), thương hàn, lao (chỉ các chủng non-tuberculosis), nhiễm trùng da và mô mềm không biến chứng, nhiễm trùng xương khớp. Có thể cân nhắc để điều trị viêm phổi, viêm tai giữa hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu trên.
• Sulfadiazine/Pyrimethamine: Liệu pháp đầu tay điều trị bệnh nhiễm Toxoplasma.
• Sulfadoxine/Pyrimethamine: Liệu pháp điều trị sốt rét hàng thứ hai. Hiện nay hầu như không còn được sử dụng nữa.

  

Nhóm (2):

• Sulfasalazine: Điều trị viêm loét đại tràng cũng như các bệnh viêm đường ruột khác (không liên quan đến tác dụng kháng khuẩn).

Nhóm (3):

• Natri Sulfacetamide: Điều trị viêm kết mạc và điều trị bổ trợ trong bệnh mắt hột.
• Mafenide acetate: Nhiễm trùng vết bỏng hoặc dự phòng nhiễm trùng do bỏng.
• Bạc Sulfadiazine: Tương tự Mafenide acetate nhưng được ưa dùng hơn.

Cách dùng – Liều dùng

Trimethoprim/Sulfamethoxazole: Thuốc được phối hợp theo tỷ lệ Trimethoprim : Sulfamethoxazole = 1 : 5 (80/400 mg hoặc 160/800 mg). Tỷ lệ này cho tỷ lệ nồng độ thuốc lưu hành trong máu Trimethoprim : Sulfamethoxazole = 1 : 20. Đây là tỷ lệ tối ưu trong điều trị nhiễm khuẩn.

• Viêm phế quản mạn tính (do phế cầu S. pneumoniae hoặc H. influenzae): 160/800 mg đường uống (PO) mỗi 12 giờ trong 10-14 ngày.
• Viêm màng não do vi khuẩn: Liều tương đương 10-20 mg Trimethoprim/kg/ngày tĩnh mạch (IV) chia ra mỗi 6-12 giờ.
• Viêm phổi do P. jiroveci: Dự phòng ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch: Liều tương đương 80-160 mg Trimethoprim PO hàng ngày hoặc 160 mg Trimethoprim 3 lần/tuần vào các ngày liên tiếp hoặc cách nhau; Điều trị: Liều tương đương 15-20 mg Trimethoprim/kg/ngày PO hoặc IV chia ra mỗi 6-8 giờ.
• Nhiễm khuẩn huyết: Liều tương đương 20 mg Trimethoprim/kg/ngày IV chia ra mỗi 6 giờ.
• Nhiễm trùng Shigella: 160/800 mg PO mỗi 12 giờ trong 5 ngày.
• Tiêu chảy du lịch (do E. coli sinh độc tố ruột): 160/800 mg PO mỗi 12 giờ trong 5 ngày.
• Nhiễm trùng đường tiết niệu: Viêm thận – bể thận: 160/800 mg PO mỗi 12 giờ trong 14 ngày; Viêm tiền liệt tuyến: Liều như viêm thận – bể thận nhưng thời gian điều trị có thể kéo dài lên tới 2-3 tháng; Viêm bàng quang cấp tính không biến chứng: Liều như viêm thận – bể thận, thời gian điều trị 3-5 ngày; Dự phòng (chỉ định ngoài nhãn): 80/400 mg 1-2 lần/tuần.
• Viêm phổi cộng đồng (chỉ định ngoài nhãn): 160/800 mg PO mỗi 12 giờ trong 10-14 ngày.
• Mụn trứng cá (chỉ định ngoài nhãn): 80/400 mg mỗi 12 giờ hoặc 160/800 mg PO hàng ngày trong tối đa 18 tuần.

Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận, nếu thanh thải creatinine (ClCr) 15-30 mL/phút, giảm liều 50% và không dùng thuốc nếu ClCr < 15 mL/phút.

Sulfadiazine:

• Dự phòng sốt thấp khớp: 500 mg/ngày với người < 30 kg và 1 g/ngày với người > 30 kg.
• Nhiễm Toxoplasma: 1-1.5 g 4 lần/ngày trong 3-4 tuần, phối hợp với Pyrimethamine và Folinic acid. Dự phòng ở bệnh nhân nhiễm HIV: 0.5-1 g mỗi 6 giờ, phối hợp với Pyrimethamine (25-75 mg/ngày PO) và Folinic acid (10-25 mg/ngày PO).
• Nhiễm não mô cầu không triệu chứng: 1 g 2 lần/ngày trong 2 ngày.
• Các nhiễm trùng khác do M. smegmatis, N. asteroides và N. brasiliensis: Chỉ định đầu tay.

Giám sát chức năng thận và công thức máu toàn bộ trong quá trình điều trị.

Các thuốc được sử dụng theo đường tại chỗ không thể định lượng chính xác liều dùng.

Tác dụng không mong muốn

• Dị ứng: Các phản ứng dị ứng có thể nhẹ như ngứa, phát ban da, nhưng cũng có thể nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell. Tỷ lệ bệnh nhân dị ứng với các Sulfamide là khá cao, có thể lên tới 3%.
• Huyết học: Mất bạch cầu hạt, gây thiếu máu tan máu ở những bệnh nhân thiếu hụt enzyme G6PD (glucose-6-phosphate dehydrogenase) (thường xảy ra ở tuần điều trị đầu tiên).
• Rối loạn tiêu hóa: Tiêu chảy.
• Thận và tiết niệu: Viêm thận kẽ, sỏi thận.
• Bội nhiễm nấm và vi khuẩn khác.
• Khác: Sốt, tăng kali máu, hạ natri máu, kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ (ECG).

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Trimethoprim/Sulfamethoxazole chống chỉ định trong các trường hợp:

• Trẻ em < 2 tháng tuổi.
• ClCr < 15 mL/phút và không thể theo dõi chức năng thận.
• Thiếu máu hồng cầu to hoặc thiếu máu do thiếu acid folic.
• Suy giảm chức năng gan đáng kể.
• Chống chỉ định cho phụ nữ có thai và đang cho con bú. Thuốc có thể qua được hàng rào nhau thai và vào được sữa mẹ, có nguy cơ gây vàng da nhân não cho trẻ.
• Tiền sử giảm tiểu cầu do thuốc do cơ chế miễn dịch khi sử dụng Sulfamide hoặc Trimethoprim.
• Phối hợp với Dofetilide.
• Sulfadiazine chống chỉ định trong các trường hợp:
• Tắc đường niệu.
• Thiếu máu hồng cầu to hoặc thiếu máu do thiếu acid folic.
• Không dùng trong nhiễm trùng do liên cầu tan huyết β nhóm A.

Tương tác thuốc

Phối hợp với các thuốc gây tăng kali máu (thuốc điều trị tăng huyết áp nhóm ức chế renin trực tiếp như Aliskiren, nhóm ức chế men chuyển ACEIs như Captopril, Enalapril, Fosinopril, Benazepril…, nhóm chẹn thụ thể angiotensin ARBs như Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan…, các thuốc lợi tiểu giữ kali như Spironolactone, Eplerenone, Triamterene, Amiloride): Hiệp đồng tác dụng dược lực, tăng nguy cơ tăng kali máu.

Phối hợp Trimethoprim/Sulfamethoxazole với Amiodarone, Ibutilide, Indapamide, Mefloquine: Làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT.

Phối hợp với vaccin BCG sống, vaccin tả và vaccin thương hàn sống: Giảm tác dụng của vaccin.

Phối hợp với Warfarin, Argatroban, Fondaparinux và các loại Heparin phân tử lượng thấp: Làm tăng tác dụng chống đông máu do tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do cũng như giảm chuyển hóa.

Phối hợp với các thuốc là cơ chất chủ yếu của CYP2C9 (Erdafitinib): Tăng nồng độ thuốc dùng cùng do CYP2C9 bị ức chế, tăng nguy cơ gặp phải tác dụng phụ cũng như độc tính.

Phối hợp với Methenamine: Phối hợp này gây tủa Sulfamide và Methenamine trong nước tiểu, làm giảm tác dụng của cả hai thuốc.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

• Uống nhiều nước trong quá trình sử dụng thuốc để hạn chế hình thành sỏi thận.
• Thận trọng với bệnh nhân có dùng thuốc khác cũng có khả năng gây tăng kali máu, hoặc tăng kali máu do suy thận, rối loạn chuyển hóa. Kali máu tăng có thể gây ra loạn nhịp thất, xoắn đỉnh, rung thất và ngừng tim.
• Hạ natri máu có thể xảy ra, đặc biệt khi điều trị viêm phổi do P. jiroveci bằng Trimethoprim/Sulfamethoxazole. Cần điều trị thích hợp tác dụng không mong muốn này và tránh để xảy ra các biến chứng nguy hiểm.
• Thuốc có nguy cơ gây ức chế tủy xương.
• Bệnh nhân có thể gặp phải tiêu chảy do C. difficile. Khi gặp phải tình trạng này, bệnh nhân cần ngừng ngay thuốc kháng sinh hiện tại và bắt đầu điều trị tình trạng mới này bằng kháng sinh khác (Metronidazole, Vancomycin đường uống hoặc Fidaxomicin), bổ sung đầy đủ nước và điện giải, protein, phẫu thuật có thể cần thiết.
• Tránh phối hợp Trimethoprim/Sulfamethoxazole với Leucovorin trong điều trị viêm phổi do P. jiroveci ở bệnh nhân dương tính với HIV do trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng giả dược, phối hợp này làm tăng thất bại điều trị và tỷ lệ tử vong.
• Hạ đường huyết trên bệnh nhân đái tháo đường đã được báo cáo với Trimethoprim/Sulfamethoxazole, tuy hiếm gặp.
• Thận trọng ở bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin hoặc suy giảm chức năng tuyến giáp.
• Theo dõi công thức máu toàn bộ thường xuyên trong quá trình điều trị để xử trí kịp thời các dấu hiệu nhỏ nhất có thể xảy ra.
• Trong điều trị viêm phổi do P. jiroveci bằng Trimethoprim/Sulfamethoxazole, bệnh nhân có thể bị nhiễm độc tính propylene glycol. Trường hợp này bệnh nhân cần được ngừng kháng sinh ngay.
• Những bệnh nhân có kiểu hình “acetyl hóa chậm” (phản ứng acetyl hóa phân tử kháng sinh ở gan diễn ra chậm) dễ gặp phải các phản ứng đặc trưng của kháng sinh nhóm Sulfamide hơn.

Sử dụng thuốc trên đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan thận: Cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận với các thuốc dùng theo đường toàn thân vì các thuốc nhóm này thải trừ chủ yếu qua thận. Suy giảm chức năng gan cũng có ảnh hưởng nhưng không đáng kể.

Người già và trẻ em: Có thể cần phải hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân bởi chức năng thận ở người già thường suy giảm, còn ở trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh, trẻ đẻ non thường chưa hoàn thiện.

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú: Chống chỉ định với Trimethoprim/Sulfamethoxazole. Sulfadiazine cũng hạn chế sử dụng vì cũng có khả năng gây ra vàng da nhân não ở trẻ < 2 tháng tuổi (Phân loại an toàn trong thai kỳ: C).

Một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên so sánh Trimethoprim/Sulfamethoxazole với Pyrimethamine/Sulfadiazine trong điều trị viêm não do Toxoplasma ở bệnh nhân AIDS đưa ra kết luận: Trimethoprim/Sulfamethoxazole là một giải pháp thay thế đáng tin cậy cho Pyrimethamine/Sulfadiazine.

Thử nghiệm có đối chứng so sánh Trimethoprim/Sulfamethoxazole với Pentamidine khí dung trong dự phòng thứ phát viêm phổi do P. jiroveci ở bệnh nhân AIDS cho kết luận: Ở những bệnh nhân AIDS đang sử dụng Zidovudine, Trimethoprim/Sulfamethoxazole hiệu quả hơn Pentamidine ở liều quy ước trong dự phòng nhiễm trùng Pneumocystis tái phát.

Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên so sánh Trimethoprim/Sulfamethoxazole với Vancomycin trong điều trị nhiễm trùng nặng do MRSA (tụ cầu vàng kháng Methicillin) có kết luận: Liều cao Trimethoprim/Sulfamethoxazole không đạt được sự không thua kém Vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do MRSA. Sự khác biệt đặc biệt rõ khi bệnh nhân có du khuẩn huyết.

Tài liệu tham khảo

Katzung, Bertram G. Basic & Clinical Pharmacology, 14th Edition. McGraw-Hill Education. 2018.

Torre D, Casari S, Speranza F, Donisi A, Gregis G, Poggio A, Ranieri S, Orani A, Angarano G, Chiodo F, Fiori G, Carosi G. Randomized trial of trimethoprim-sulfamethoxazole versus pyrimethamine-sulfadiazine for therapy of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Italian Collaborative Study Group. Antimicrob Agents Chemother. 1998 Jun;42(6):1346-9. doi: 10.1128/AAC.42.6.1346.

• Available at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC105601/

Hardy WD, Feinberg J, Finkelstein DM, Power ME, He W, Kaczka C, Frame PT, Holmes M, Waskin H, Fass RJ, et al. A controlled trial of trimethoprim-sulfamethoxazole or aerosolized pentamidine for secondary prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. AIDS Clinical Trials Group Protocol 021. N Engl J Med. 1992 Dec 24;327(26):1842-8. doi: 10.1056/NEJM199212243272604.

• Available at https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199212243272604?query=nextarrow

Paul M, Bishara J, Yahav D, Goldberg E, Neuberger A, Ghanem-Zoubi N, Dickstein Y, Nseir W, Dan M, Leibovici L. Trimethoprim-sulfamethoxazole versus vancomycin for severe infections caused by methicillin resistant Staphylococcus aureus: randomised controlled trial. BMJ. 2015 May 14;350:h2219. doi: 10.1136/bmj.h2219.

• Available at https://www.bmj.com/content/350/bmj.h2219

Xem thêm:

• Kháng sinh nhóm Tetracycline: Tác dụng, liều dùng, lưu ý tác dụng phụ
• Kháng sinh nhóm Quinolone: Cơ chế tác dụng, liều dùng, lưu ý tác dụng phụ
• Kháng sinh nhóm Glycopeptide: Cơ chế tác dụng, liều dùng, lưu ý tác dụng phụ