Kháng sinh nhóm Tetracycline: Tác dụng, liều dùng, lưu ý tác dụng phụ

Giới thiệu chung về Kháng sinh nhóm Tetracycline

Lịch sử ra đời

Tetracycline là một trong những nhóm kháng sinh cổ điển nhất, phổ rộng nhất và đã từng được sử dụng rất rộng rãi ở Việt Nam trong những năm chiến tranh cũng như sau chiến tranh. Mặc dù là một nhóm kháng sinh rất tiềm năng, tuy nhiên do sự lạm dụng quá mức, vai trò của các kháng sinh nhóm này trên lâm sàng đã giảm nhiều.

Người đầu tiên có công phát hiện ra kháng sinh nhóm Tetracycline, cụ thể là Chlortetracycline (1948), là Dr. Benjamin Dugger của Lederle Laboratories. Chlortetracycline có nguồn gốc từ một chủng xạ khuẩn có tên gọi là Streptomyces aureofaciens. Cùng thời với Chlortetracycline còn có Oxytetracycline (1948), có nguồn gốc từ S.rimosus. Sau đó vài năm, các nhà khoa học tiếp tục tìm ra thêm một số phân tử kháng sinh nhóm này cũng có nguồn gốc tự nhiên, đó là Tetracycline (1953) có nguồn gốc từ S.aureofaciens, S.rimosus và S.viridofaciens, và Demethylchlortetracycline (Demeclocycline, 1957) có nguồn gốc từ S.aureofaciens. Sau này, có một số kháng sinh nhóm này được sản xuất bằng phương pháp bán tổng hợp, như Rolitetracycline (1958), Lymecycline (1961), Methacycline (1965), Doxycycline (1967), Minocycline (1972) và mới nhất hiện nay là Sarecycline và Omadacycline (2018). Cuối cùng, các Tetracycline tổng hợp toàn phần ra đời, với những đại diện là Tigecycline (2009) và Eravacycline (2018).

Các Tetracycline được phân lập từ tự nhiên có thể được coi là các Tetracycline thế hệ 1, các Tetracycline bán tổng hợp được coi là các Tetracycline thế hệ 2 và các Tetracycline tổng hợp được coi là các Tetracycline thế hệ 3.

Không chỉ có tác dụng kháng khuẩn, nhiều Tetracycline còn có tác dụng khác ngoài kháng khuẩn như kháng ký sinh trùng, kháng nấm hoặc gây độc tế bào ung thư… Bài viết này sẽ tập trung chủ yếu vào tác dụng kháng khuẩn của các Tetracycline.

Cấu trúc hóa học

Các Tetracycline có cấu trúc 4 vòng đặc trưng như hình dưới.

Mô tả: Vùng bóng mờ là vùng tương tác trực tiếp với rARN 30S của vi khuẩn, đồng thời cũng là vùng tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS: Reactive Oxygen Species) và tạo phức chelate với ion kim loại, cũng như ức chế metalloproteinase (MMPs). Nguyên tử N ở vị trí carbon số 4 (C4) cần thiết cho hoạt tính kháng khuẩn. Các nhóm thế trên vòng A sẽ quyết định loại Tetracycline đó có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm hay chống tế bào ung thư.

Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Tác dụng kháng khuẩn

Cơ chế tác dụng kháng khuẩn điển hình nhất của các kháng sinh nhóm Tetracycline mà nhiều người biết đến, đó là chúng ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn thông qua ức chế thuận nghịch (có hồi phục) tiểu đơn vị ribosome 30S của vi khuẩn (trái với các kháng sinh nhóm Aminoside ức chế tiểu đơn vị ribosome 30S của vi khuẩn không hồi phục). Cụ thể, các kháng sinh nhóm này ngăn cản khả năng gắn của phức hợp aminoacyl-tARN với vị trí A của ribosome. Cơ chế này giúp cho kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn và khi đó, hệ miễn dịch của cơ thể sẽ chịu trách nhiệm tiêu diệt vi khuẩn.

Ở các trực khuẩn gram âm đường ruột, các phân tử kháng sinh Tetracycline phải vượt qua màng ngoài của vi khuẩn thông qua các kênh porin OmpF and OmpC dưới dạng phức hợp cation – Tetracycline (loại cation này thường là Mg²⁺). Phức hợp cation – kháng sinh này vượt qua được màng ngoài nhờ một quá trình được gọi là cân bằng Donnan. Sau khi đã vượt qua được lớp màng ngoài, phức hợp cation – kháng sinh tự phân li ra phân tử kháng sinh tự do, lúc này nó có thể khuếch tán qua lớp phospholipid kép màng tế bào dễ dàng. Quá trình vận chuyển phân tử kháng sinh qua lớp màng tế bào là một quá trình phụ thuộc năng lượng và phụ thuộc vào chênh lệch nồng độ proton hai bên màng. Trong bào tương, khả năng phân tử kháng sinh bị chelate hóa với ion kim loại cao hơn bên ngoài tế bào do nồng độ ion kim loại nội bào của vi khuẩn cao. Rất có thể chính phức hợp Mg²⁺ – Tetracycline mới là thành phần hoạt động liên kết với tiểu đơn vị ribosome 30S của vi khuẩn.

Một số nghiên cứu cũng đã chỉ ra một số vị trí trong tiểu đơn vị ribosome 30S có ái lực liên kết mạnh với kháng sinh Tetracycline, bao gồm protein S7 và các base nitơ của rARN 16S:, A892, C1054, G693, G1300, G1338 và U1052. Tuy nhiên, các vị trí có tương tác mạnh này không nhất thiết sẽ phản ảnh vị trí liên kết thực tế.

Ở các tế bào sinh vật nhân chuẩn, Tetracycline gây ra ít ảnh hưởng đến tổng hợp protein hơn, lý do là bởi ribosome ở tế bào nhân chuẩn là ribosome 80S, được cấu thành từ hai tiểu đơn vị là 60S và 40S. Thêm vào đó, khả năng thấm qua màng tế bào nhân chuẩn của Tetracycline cũng kém hơn so với tế bào nhân sơ. Tuy nhiên, sự tổng hợp protein ở ty thể tế bào nhân chuẩn vẫn bị ảnh hưởng, do ribosome ở ty thể là loại 70S, được cấu thành từ hai tiểu đơn vị là 50S và 30S tương tự như vi khuẩn. Cơ chế này có thể giải thích được cho phổ tác dụng của Tetracycline trên một số ký sinh trùng đơn bào như ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum, do chúng có chứa ty thể. Nhưng cơ chế này không giải thích được lý do tại sao một số loài ký sinh trùng khác không có ty thể mà vẫn nhạy cảm với Tetracycline.

Các Tetracycline không phải chỉ có cơ chế tác dụng điển hình. Một trong số chúng còn có kiểu cơ chế tác dụng nữa gọi là “không điển hình”, không thông qua sự ức chế tiểu đơn vị ribosome 30S của vi khuẩn. Tuy nhiên, những Tetracycline có cơ chế kiểu “không điển hình” này thường rất độc, không chỉ với tế bào nhân sơ mà còn với cả tế bào nhân chuẩn.

Các tác dụng khác ngoài kháng khuẩn

• Tác dụng chống viêm: Một số Tetracycline có khả năng ức chế sự tăng sinh của tế bào bạch cầu lympho và sự di chuyển của bạch cầu đa nhân trung tính, ức chế phospholipase A₂ và làm phân hủy nhanh nitric oxide synthase.
• Chống đông tụ protein β-amyloid, đem lại tác dụng có lợi trong những bệnh lý thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer hoặc bệnh Prion.
• Minocycline: Chống thiếu máu não (cửa sổ điều trị rộng), ức chế caspase-3, có lợi cho bệnh nhân mắc bệnh Huntington và giảm hoạt hóa tế bào thần kinh đệm, bảo vệ tế bào Schwann.
• Doxycycline và Minocycline ức chế sự phát triển của khối u thông qua ức chế chất nền MMPs cũng như can thiệp vào quá trình tăng sinh tế bào.
• Minocycline ngăn ngừa sự nhân lên của virus Tây sông Nile trong tế bào thần kinh cũng như ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis).
• Viridicatumtoxin và Hypomicetin có tác dụng kháng nấm.
• Doxorubicin cũng như một số Anthracycline khác có tác dụng chống lại tế bào ung thư theo nhiều cơ chế khác nhau.

Phổ tác dụng

Phổ tác dụng của các kháng sinh nhóm này rất rộng. Các Tetracycline có tác dụng trên các vi khuẩn gram dương cũng như gram âm, hiếu khí cũng như kỵ khí, kể cả các vi khuẩn không điển hình cũng như các ký sinh trùng đơn bào.

– Vi khuẩn gram dương: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, S.pyogenes, S.agalactiae, Bacillus anthracis, Listeria monocytogene.

– Vi khuẩn gram âm: E.coli, Campylobacter jejuni, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, N.meningitidis, Treponema pallidum, Vibrio cholerae, Yersinia spp., Shigella spp., Acinetobacter spp.

– Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., Bacteroides melaninogenicus, B.fragilis, Propionibacterium acnes, Citrobacter spp. …

– Vi khuẩn không điển hình: Chlamydia spp., Rickettsia spp., Mycoplasma spp.

– Ký sinh trùng: Plasmodium spp., Entamoeba histolytica, Trichomonas spp. …

Cơ chế đề kháng

Trong khoảng thời gian trước năm 1950, tỷ lệ đề kháng với các kháng sinh nhóm Tetracycline là rất thấp. Tuy nhiên, theo dòng thời gian, nhóm kháng sinh này được sử dụng ngày càng nhiều, đến mức lạm dụng, dẫn đến hiện tại tỷ lệ đề kháng của các vi khuẩn vi khuẩn với nhóm kháng sinh này là rất cao. Đã từng có một khoảng thời gian tại Việt Nam, Tetracycline được kê đơn nhiều đến nỗi, hiện nay vẫn còn rất nhiều người trưởng thành trong độ tuổi trung niên bị vàng răng, đây là một tác dụng không mong muốn rất phổ biến của Tetracycline.

Các cơ chế đề kháng với kháng sinh nhóm Tetracycline đã được ghi nhận bao gồm:

– Thay đổi đích tác dụng của thuốc: Đây là cơ chế chung để vi khuẩn có thể đề kháng với mọi kháng sinh, không chỉ riêng Tetracycline. Sự thay đổi tiểu đơn vị ribosome 30S thông qua đột biến protein bảo vệ hoặc methyl hóa base nitơ đều làm giảm ái lực gắn của kháng sinh với đích tác dụng và từ đó làm tăng giá trị MIC (Minimum Inhibitory Concentration: nồng độ ức chế tối thiểu) của vi khuẩn với kháng sinh.

– Tăng cường hoạt động của bơm tống thuốc (Efflux Pump): Vi khuẩn có thể đột biến tăng cường tổng hợp các protein xuyên màng hoạt động như một bơm để đẩy phân tử kháng sinh ra khỏi bào tương, ngăn cản khả năng kháng sinh liên kết với đích tác dụng của nó.

– Giảm tính thấm màng với kháng sinh: Vi khuẩn có thể đột biến thay đổi cấu trúc của các kênh porin xuyên màng tế bào (đây là “cổng” đi vào tế bào của phân tử kháng sinh), làm giảm ái lực của các kênh này với phân tử kháng sinh, hoặc đột biến theo kiểu giảm số lượng các kênh (thậm chí là xóa bỏ) này, từ đó làm giảm lượng kháng sinh đi vào trong tế bào.

Các gen quy định khả năng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn được biết đến nhiều nhất là gen tet và gen otr.

Các kháng sinh Tetracycline mới ra đời gần đây, với các đại diện là Glycylcycline (Tigecycline), Aminomethylcycline (Omadacycline) và Tetracycline được halogen hóa (Eravacycline) có khả năng chống lại cơ chế đề kháng thông qua bảo vệ ribosome và bơm tống thuốc.

Dược động học của kháng sinh nhóm Tetracycline

Hấp thu: Các Tetracycline thế hệ đầu như Tetracycline, Oxytetracycline, Chlortetracycline, Demeclocycline, Lymecycline và Methacycline hấp thu kém qua đường uống (sinh khả dụng trải rộng từ 0-90%, nhưng phổ biến nằm trong khoảng 25-60%), tuy vậy chúng vẫn có thể được sử dụng theo đường uống (trừ Rolitetracycline chỉ có thể sử dụng theo đường tiêm). Nồng độ các kháng sinh trong phân nhóm này trong huyết tương tăng chậm, thường nằm trong khoảng 1-5 mg/L, cùng với đó là thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (T_max) thường dao động trong khoảng 2-4 giờ (trừ Demeclocycline có T_max lên tới 4-6 giờ). Các Tetracycline thế hệ thứ hai như Doxycycline và Minocycline có khả năng hấp thu qua đường uống tốt hơn và sinh khả dụng cao hơn (Doxycycline và Minocycline được hấp thu gần như hoàn toàn với sinh khả dụng tương ứng là  khoảng 95% và 95-100%). Nồng độ đỉnh trong huyết tương (C_max) của Doxycycline là 15.3 mg/L, đạt được 2-3 giờ sau khi uống  500 mg. C_max của Minocycline là 3-8.75 mg/L, đạt được sau 1-4 giờ sau khi uống 200 mg Minocycline. Các Tetracycline mới nhất như Tigecycline và Eravacycline không thể sử dụng qua đường uống mà chỉ có thể sử dụng qua đường tiêm, trong khi đó Omadacycline có thể sử dụng cả đường tiêm và đường uống.

Tất cả các kháng sinh nhóm Tetracycline đều có khả năng tạo phức chelate với ion kim loại hóa trị II và III như calci, magnesi, nhôm và sắt, điều này làm giảm khả năng hấp thu thuốc theo đường uống nếu dùng thuốc cùng với các chế phẩm khác chứa các ion kim loại này (Doxycycline ít bị ảnh hưởng hơn). Đồ ăn làm giảm hấp thu của các Tetracycline thế hệ đầu khoảng 50%, ít ảnh hưởng lên các Tetracycline thế hệ thứ hai (làm giảm hấp thu của Doxycycline 20%, không ảnh hưởng đến hấp thu của Minocycline).

Phân bố: Các kháng sinh nhóm này phân bố tốt vào các mô trong cơ thể. Các kháng sinh thế hệ đầu có thể tích phân bố (V_d) khoảng 1.3-1.7 L/kg và liên kết của các thuốc với protein huyết tương là không giống nhau. Các kháng sinh thế hệ thứ hai như Doxycycline và Minocycline ưa lipid hơn so với thế hệ thứ nhất. V_d của Doxycycline là 0.7 L/kg, với liên kết protein huyết tương khá cao, từ 82-93%. Liên kết protein huyết tương của Minocycline là khoảng 70-75%, với V_d khoảng 1.17 L/kg. Cả Minocycline và Doxycycline đều phân bố tốt vào gan và mật. Liên kết với protein huyết tương của Tigecycline, Eravacyline và Omadacycline tương ứng là 71-89%, 79-90% và 20%. V_d của Tigecycline, Eravacyline và Omadacycline tương ứng là 500-700 L, 321 L và 190 L.

Các kháng sinh nhóm này đều có khả năng vượt qua hàng rào nhau thai và vào được sữa mẹ.

Chuyển hóa: Các Tetracycline đời đầu không được chuyển hóa, trừ Tetracycline. Trong các Tetracycline thế hệ thứ hai, Doxycycline được chuyển hóa ở gan, nhưng chưa được nghiên cứu nhiều. Minocycline cũng được chuyển hóa một phần qua gan và có tới 6 chất chuyển hóa khác nhau. Chất chuyển hóa chính của Minocycline là 9-hydroxyminocycline, hai chất chuyển hóa chính khác là mono-N-demethyl hóa. Ngoài ra, Minocycline cũng bị epimer hóa tạo thành 4-epiminocycline. Eravacycline được chuyển hóa chủ yếu qua hệ thống CYP3A4 và oxy hóa qua trung gian FMO (Flavin-Containing Monooxygenase). Omadacycline không được chuyển hóa.

Thải trừ: 5% liều Tetracycline được bài tiết dưới dạng chuyển hóa Δ-epitetracycline. Các Tetracycline đời đầu được thải trừ theo cả hai đường nước tiểu và mật, thải trừ qua nước tiểu chủ yếu thông qua quá trình lọc ở cầu thận (trừ Chlortetracycline). Hầu hết các thuốc đều có chu kỳ tuần hoàn gan – ruột. Doxycycline được thải trừ dưới dạng không đổi qua mật và nước tiểu, với nồng độ trong mật lớn hơn nhiều lần so với nồng độ trong huyết thanh (10-25 lần). Thời gian bán thải (t_1/2) của Doxycycline là 12-25 giờ. Trong khi đó, t_1/2 của Minocycline là 15-23 giờ, thải trừ thuốc qua cả phân (20-35%) và nước tiểu (5-12%). t_1/2 của Tigecycline là 27 giờ khi sử dụng đơn liều và 42 giờ khi sử dụng đa liều, thải trừ qua nước tiểu 33% và phân 59%. t_1/2 của Eravacycline là 20 giờ, thải trừ qua nước tiểu 34% (dạng không đổi 20%) và phân 47% (dạng không đổi 17%). t_1/2 của Omadacycline là 16 giờ, thải trừ chủ yếu qua phân (81%).

Tác dụng – Chỉ định của các kháng sinh nhóm Tetracycline

Các kháng sinh nhóm Tetracycline có tác dụng kìm khuẩn. Công việc tiêu diệt vi khuẩn được dành cho hệ miễn dịch.

Các chỉ định của một số Tetracyline bao gồm:

Tetracycline: Đợt cấp của viêm phế quản mạn, mụn trứng cá từ trung bình đến nặng, bệnh Brucellosis, giang mai, lậu, nhiễm trùng niệu – sinh dục không biến chứng do C.trachomatis… Ngoài ra còn một số chỉ định khác: Nhiễm trùng hô hấp trên do phế cầu (S.pneumoniae), H.influenzae và S.pyogenes, nhiễm trùng hô hấp dưới do phế cầu, Klebsiella và M.pneumoniae, nhiễm trùng da và mô mềm do tụ cầu (Staphylococcus) và liên cầu (Streptococcus), một số nhiễm trùng do Rickettsiae như sốt phát ban Rocky Mountain, sốt Q…, sốt vẹt do C.psittaci, một số nhiễm trùng do Chlamydia như nhiễm trùng niệu – sinh dục không biến chứng, viêm kết mạc, đau mắt hột hoặc bệnh hột xoài, u hạt bẹn do Calymmatobacterium granulomatis, sốt hồi quy do Borrelia recurrentis, loét hạ cam do H.ducreyi, sốt thỏ do Francisella tularensis, dịch hạch do Yersinia pestis, tả do V.cholerae, bệnh Brucellosis do các chủng Brucella, nhiễm trùng Campylobacter fetus, amip tiêu hóa do Entamoeba histolytica, nhiễm trùng tiết niệu do E.coli, Klebsiella, nhiễm trùng E.coli, Shigella và Acinetobacter, Bacteroides, Klebsiella, mụn trứng cá nặng, nhiễm trùng vi khuẩn kháng Penicillin như giang mai và ghẻ cóc do T.pallidum và T.pertenue tương ứng, viêm họng Vincent do Fusobacterium fusiforme, lậu, bệnh than, nhiễm trùng L.monocytogenes, Actinomycosis do Actinomyces, nhiễm trùng Clostridium.

Demeclocycline: Nhiễm trùng do các chủng vi sinh vật nhạy cảm (nhiễm trùng Rickettsiae, viêm phổi do M.pneumoniae, bệnh hột xoài, viêm kết mạc hoặc đau mắt hột, sốt vẹt, viêm niệu đạo không do lậu do Ureaplasma urealyticum hoặc C.trachomatis, sốt hồi quy, loét hạ cam, dịch hạch, sốt thỏ, tả, bệnh Brucellosis, bệnh Bartonellosis do Bartonella bacilliformis, nhiễm trùng C.fetus, u hạt bẹn…).

Doxycycline: Nhiễm trùng Rickettsiae, các bệnh lây qua đường tình dục, nhiễm trùng hô hấp và một số nhiễm trùng khác (sốt hồi quy, dịch hạch, sốt thỏ, tả, bệnh Brucellosis, bệnh Bartonellosis, nhiễm trùng C.fetus, nhiễm trùng tiết niệu do Klebsiella, nhiễm trùng E.coli, Shigella và Acinetobacter), nhiễm trùng mắt, bệnh than hoặc các nhiễm trùng mà bệnh nhân bị chống chỉ định với Penicillin, nhiễm amip đường ruột cấp tính, mụn trứng cá nặng, sốt rét và bệnh nha chu.

Minocycline: Mụn trứng cá, nhiễm trùng Chlamydia hoặc U.urealyticum, lậu, nhiễm não mô cầu, nhiễm trùng niệu – sinh dục, nhiễm trùng Mycobacterium marinum, giang mai, viêm nội tâm mạc.

Tigecycline: Viêm phổi cộng đồng, nhiễm trùng ổ bụng và nhiễm trùng da có biến chứng.

Eravacycline: Nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng.

Omadacycline: Viêm phổi cộng đồng, nhiễm trùng da và cấu trúc da.

Sarecycline: Mụn trứng cá.

Cách dùng – Liều dùng các kháng sinh nhóm Tetracycline

Tetracycline

+ Đợt cấp của viêm phế quản mạn: 1000 mg/ngày PO (đường uống) chia ra 2 hoặc 4 lần. Có thể tăng lên 2000 mg/ngày nếu nặng.

+ Mụn trứng cá từ trung bình đến nặng: Liều khởi đầu 1000 mg/ngày PO chia ra 2 hoặc 4 lần. Nếu mụn cải thiện, giảm dần mức liều về liều duy trì 125-500 mg/ngày.

+ Bệnh Brucellosis: 500 mg PO mỗi 6 giờ trong 3 tuần, phối hợp với Streptomycin.

+ Giang mai: 500 mg PO mỗi 6 giờ trong 15 ngày nếu thời gian mắc bệnh < 1 năm. Nếu thời gian mắc bệnh > 1 năm, 500 mg PO mỗi 6 giờ trong 30 ngày (trừ thể giang mai thần kinh).

+ Lậu: 500 mg PO mỗi 6 giờ trong 7 ngày.

+ Nhiễm trùng niệu – sinh dục không biến chứng do C.trachomatis: 500 mg PO mỗi 6 giờ trong tối thiểu 7 ngày.

Demeclocycline: 150 mg PO mỗi 4 giờ hoặc 300 mg PO mỗi 12 giờ.

Doxycycline

+ Nhiễm trùng Rickettsiae: Liều khởi đầu 200 mg/ngày PO/IV (đường uống/tĩnh mạch) chia 2 lần (đường tĩnh mạch có thể dùng 1 lần/ngày) ngày đầu tiên, liều duy trì 100-200 mg/ngày PO/IV hàng ngày hoặc chia ra mỗi 12 giờ (đường tĩnh mạch có thể dùng 1 lần/ngày).

+ Các bệnh lây qua đường tình dục:

• Nhiễm trùng niệu – sinh dục do C.trachomatis: 100 mg PO mỗi 12 giờ trong 7 ngày. Có thể tăng liều lên 200 mg nếu cần.
• Lậu không biến chứng (trừ nhiễm trùng hậu môn – trực tràng ở nam giới): 100 mg PO mỗi 12 giờ trong 7 ngày hoặc 300 mg/lần PO x 2 lần cách nhau 1 giờ.
• Viêm niệu đạo không do lậu do U.urealyticum: 100 mg PO mỗi 12 giờ trong 7 ngày.

+ Nhiễm trùng hô hấp: Tương tự như nhiễm trùng Rickettsiae.

+ Sốt hồi quy, dịch hạch, sốt thỏ, tả, nhiễm trùng Campylobacter fetus, bệnh Brucellosis, bệnh Bartonellosis, nhiễm trùng E.coli, Shigella, Acinetobacter, nhiễm trùng tiết niệu do Klebsiella: Tương tự như nhiễm trùng Rickettsiae.

+ Viêm mào tinh hoàn và tinh hoàn do C.trachomatis: 100 mg PO mỗi 12 giờ trong tối thiểu 10 ngày.

+ Bệnh than: 100 mg PO mỗi 12 giờ trong 60 ngày.

+ Giang mai: 100 mg PO mỗi 12 giờ trong 2 tuần nếu thời gian mắc bệnh < 1 năm, và tăng lên 100 mg PO mỗi 12 giờ trong 4 tuần nếu thời gian mắc bệnh ≥ 1 năm.

+ Nhiễm amip ruột cấp hoặc mụn trứng cá nặng (bổ trợ): Tương tự như nhiễm trùng Rickettsiae.

+ Dự phòng sốt rét do P.falciparum cho khách du lịch ngắn hạn (< 4 tháng) đến vùng có chủng kháng Chloroquine và/hoặc Pyrimethamine-Sulfadoxine: 100 mg PO hàng ngày, bắt đầu dùng thuốc trước khi đi du lịch 1-2 ngày và tiếp tục cho đến khi đã rời khỏi vùng du lịch 4 tuần.

+ Sốt rét (chỉ định ngoài nhãn): 100 mg PO/IV mỗi 12 giờ trong 7 ngày phối hợp với Quinidine gluconate 3-7 ngày nếu bệnh nặng và 100 mg PO/IV mỗi 12 giờ trong 7 ngày phối hợp với Quinine sulfate 3-7 ngày tùy khu vực nếu bệnh không nặng.

Minocycline:

+ Mụn trứng cá: 50-100 mg PO x 2 lần/ngày hoặc 1 mg/kg PO hàng ngày với dạng giải phóng kéo dài. Thời gian điều trị: 12 tuần.

+ Viêm mô tế bào có mủ (chỉ định ngoài nhãn) do MRSA (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: tụ cầu vàng kháng Methicillin): Liều khởi đầu 200 mg PO, duy trì 100 mg PO x 2 lần/ngày trong 5-10 ngày.

+ Nhiễm trùng Chlamydia hoặc U.urealyticum: 100 mg PO mỗi 12 giờ trong tối thiểu 7 ngày.

+ Lậu không biến chứng ở nam giới (không có nhiễm trùng hậu môn – trực tràng hoặc viêm niệu đạo): Liều khởi đầu 200 mg PO, liều duy trì 100 mg PO mỗi 12 giờ trong tối thiểu 4 ngày.

+ Viêm niệu đạo do lậu không biến chứng ở nam giới: 100 mg PO mỗi 12 giờ trong 5 ngày.

+ Nhiễm não mô cầu: 100 mg PO mỗi 12 giờ trong 5 ngày.

+ Nhiễm trùng niệu – sinh dục không biến chứng do C.trachomatis hoặc U.urealyticum: 100 mg PO mỗi 12 giờ trong 7 ngày.

+ Nhiễm trùng Mycobacterium marinum: 100 mg PO mỗi 12 giờ trong 6-8 tuần.

+ Giang mai: Liều khởi đầu 200 mg PO, liều duy trì 100 mg PO mỗi 12 giờ trong 10-15 ngày.

+ Viêm nội tâm mạc: 100 mg IV x 2 lần/ngày trong tối thiểu 5 tuần.

+ Viêm khớp dạng thấp (chỉ định ngoài nhãn): 100 mg PO mỗi 12 giờ.

Tigecycline:

+ Viêm phổi cộng đồng: Liều nạp truyền 100 mg IV, liều duy trì truyền 50 mg IV mỗi 12 giờ. Thời gian điều trị: 7-14 ngày.

+ Nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng: Chế độ liều tương tự như viêm phổi cộng đồng. Thời gian điều trị: 5-14 ngày.

+ Nhiễm trùng da có biến chứng: Hoàn toàn tương tự nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng.

Eravacycline:

+ Nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng: Truyền 1 mg/kg IV (trong hơn 1 giờ) mỗi 12 giờ trong 4-14 ngày.

Omadacycline:

+ Viêm phổi cộng đồng: Liều nạp 200 mg IV hoặc 100 mg IV x 2 liều ngày đầu, liều duy trì 100 mg IV hoặc 300 mg PO 1 lần/ngày. Thời gian điều trị: 7-14 ngày.

+ Nhiễm trùng da và cấu trúc da: Liều nạp 200 mg IV hoặc 100 mg IV x 2 liều ngày đầu hoặc 450 mg PO 1 lần/ngày trong 2 ngày đầu, liều duy trì 100 mg IV hoặc 300 mg PO 1 lần/ngày. Thời gian điều trị: 7-14 ngày.

Sarecycline:

+ Mụn trứng cá: Liều dùng thay đổi theo cân nặng: 60 mg PO 1 lần/ngày cho người < 54 kg, 100 mg PO 1 lần/ngày cho người từ 55-84 kg và 150 mg PO 1 lần/ngày cho người từ 85-136 kg. Thời gian điều trị: 12 tuần.

Tác dụng không mong muốn

Một số tác dụng không mong muốn điển hình của các Tetracycline:

• Rối loạn tiêu hóa: Đau bụng, đau thượng vị, chán ăn, khó tiêu, buồn nôn và nôn.
• Loét thực quản.
• Khả năng tạo phức với các ion kim loại hóa trị II và III, đặc biệt là calci, làm cho phân tử kháng sinh có thể gắn vào xương và răng, gây ra vàng răng, ức chế phát triển xương.
• Nhạy cảm ánh sáng (quang độc tính): Nổi ban đỏ, phồng rộp da.
• Độc tính trên gan và làm nặng hơn tình trạng suy thận đã tồn tại trước đó: Hiếm gặp hơn các tác dụng không mong muốn trên.
• Sử dụng Tetracycline cũng có tương quan với tăng áp lực nội sọ.
• Tiêu chảy và viêm đại tràng giả mạc do C.difficile.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Chống chỉ định cho phụ nữ có thai do nguy cơ nhiễm độc gan cũng như lo ngại ảnh hưởng đến sự phát triển xương của thai nhi.

Tránh sử dụng cho trẻ em < 8 tuổi do thuốc ảnh hưởng đến sự phát triển xương của trẻ (chống chỉ định tương đối).

Chống chỉ định ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận hoặc gan nặng (tùy thuốc).

Tương tác thuốc

Phối hợp các Tetracycline đường uống với các sản phẩm, chế phẩm chứa nhiều ion kim loại hóa trị II và III (thuốc kháng acid dạ dày – antacid, viên uống bổ sung sắt, sữa…): Hấp thu của các kháng sinh nhóm này bị giảm đáng kể. Nên dùng chúng cách xa nhau.

Thức ăn làm giảm hấp thu của một số Tetracycline, với các thuốc có tương tác này, cần sử dụng thuốc trước khi ăn.

Phối hợp Tetracycline với các thuốc tránh thai đường uống: Tác dụng tránh thai có thể giảm, bệnh nhân có nguy cơ mang thai ngoài ý muốn do kháng sinh làm giảm tuần hoàn chu kỳ gan – ruột của thuốc.

Phối hợp với thuốc làm tăng pH dạ dày (thuốc kháng histamine H₂, thuốc ức chế bơm proton PPIs): Khả năng hòa tan của các Tetracycline giảm, có thể dẫn đến làm giảm sinh khả dụng của thuốc.

Phối hợp với thuốc lợi tiểu: Điều này có thể làm cho nồng độ ure huyết tương tăng cao.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

Các thuốc đường uống nên được sử dụng khi đói, tránh xa các thời điểm dùng các chế phẩm chứa nhiều ion kim loại hóa trị II và III.

Để tránh loét thực quản, nên uống thuốc với nhiều nước và giữ trạng thái cơ thể đứng thẳng trong khoảng 30 phút sau khi uống thuốc.

Trong quá trình sử dụng thuốc, tránh để da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Nên dùng thêm kem chống nắng và/hoặc quần áo dài che kín người khi ra ngoài trời nắng (nếu không thể tránh).

Nếu trong quá trình điều trị, bệnh nhân gặp rối loạn thị giác, cần đánh giá ngay.

Khi bị tiêu chảy do C.difficile, cần ngừng ngay Tetracycline đang dùng và chuyển sang điều trị bằng Metronidazole, Vancomycin uống hoặc Fidaxomicin, kết hợp với bù nước và điện giải phù hợp.

Sử dụng thuốc trên đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Cần thận trọng, thường cần hiệu chỉnh liều thuốc theo thanh thải creatinine (Cl_Cr) với những thuốc thải trừ đáng kể qua thận.

Bệnh nhân suy giảm chức năng gan: Cần thận trọng với những thuốc thải trừ đáng kể qua mật, có thể cần hiệu chỉnh liều theo mức độ nặng của bệnh.

Phụ nữ có thai: Chống chỉ định.

Phụ nữ đang cho con bú: Lượng calci đáng kể trong sữa sẽ làm bất hoạt thuốc, tuy vậy người mẹ vẫn không nên sử dụng thuốc trong thời gian cho con bú.

Người già và trẻ em: Sử dụng thận trọng và hiệu chỉnh liều nếu cần thiết do chức năng thận và gan ở những đối tượng này thường kém hơn bình thường.

Một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng

Phân tích gộp các thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu hiệu lực và an toàn của Tigecycline trong điều trị nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng cho thấy: Tigecycline có hiệu lực và dung nạp tốt trong điều trị nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng.

Thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu hiệu lực và an toàn của Omadacycline trong điều trị viêm phổi cộng đồng đã kết luận: Omadacycline không thua kém Moxifloxacin trong điều trị viêm phổi cộng đồng ở người trưởng thành.

Thử nghiệm lâm sàng tiến cứu pha III ngẫu nhiên, đa trung tâm IGNITE4 so sánh Eravacycline với Meropenem trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng cho kết luận: Eravacycline không thua kém Meropenem trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng ở người trưởng thành, kể cả các chủng kháng thuốc.

Tài liệu tham khảo

Fuoco, D. (2012). “Classification Framework and Chemical Biology of Tetracycline-Structure-Based Drugs”. Antibiotics, 1(1), 1–13.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4790241/

Chopra, I., & Roberts, M. (2001). “Tetracycline Antibiotics: Mode of Action, Applications, Molecular Biology, and Epidemiology of Bacterial Resistance”. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 65(2), 232–260.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC99026/

Kenneth N. Agwuh, Alasdair MacGowan (2006), “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the tetracyclines including glycylcyclines”, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 58(2), 256–265.

Link: https://academic.oup.com/jac/article/58/2/256/718565

Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N, Rose GM, Loh E, Tigecycline 301 Study Group, Tigecycline 306 Study Group. “The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data”. Clinical Infectious Diseases. 2005 Sep 1; 41 Suppl 5: S354-67.

Link: https://academic.oup.com/cid/article/41/Supplement_5/S354/289437

Roman Stets, M.D., Ph.D., Monica Popescu, M.D., Joven R. Gonong, M.D., Ismail Mitha, M.D., William Nseir, M.D., Andrzej Madej, M.D., Ph.D., Courtney Kirsch, B.S., Anita F. Das, Ph.D., Lynne Garrity-Ryan, Ph.D., Judith N. Steenbergen, Ph.D., Amy Manley, B.S., Paul B. Eckburg, M.D., et al. (2019), “Omadacycline for Community-Acquired Bacterial Pneumonia”, New England Journal of Medicine, 380(6): 517-527.

Link: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1800201

Solomkin JS, Gardovskis J, Lawrence K, Montravers P, Sway A, Evans D, Tsai L. “IGNITE4: Results of a Phase 3, Randomized, Multicenter, Prospective Trial of Eravacycline vs Meropenem in the Treatment of Complicated Intraabdominal Infections”. Clinical Infectious Diseases. 2019 Aug 30; 69(6): 921-929.

Link: https://academic.oup.com/cid/article/69/6/921/5250914

Tham khảo thêm:

• Kháng sinh nhóm Macrolide: Cơ chế tác dụng và cách dùng
• Kháng sinh nhóm Lipopeptide: Cơ chế tác dụng, liều dùng, tác dụng phụ
• Thuốc kháng sinh: Cơ chế tác dụng, phân loại 9 nhóm kháng sinh