Viêm khớp dạng thấp là bệnh gì?
Viêm khớp dạng thấp (Rheumatoid Arthritis, “RA”) là một bệnh viêm khớp có nguyên nhân tự miễn, mạn tính, với nhiều triệu chứng được biểu hiện ở cả trong và ngoài khớp cũng như toàn thân ở các mức độ khác nhau.
Viêm khớp dạng thấp là bệnh phải điều trị gần như suốt đời, không thể khỏi được mà chỉ có thể điều trị duy trì ổn định để nâng cao sức khỏe và chất lượng cuộc sống cho người bệnh, tránh nguy cơ tàn phế.
Nguyên nhân gây ra viêm khớp dạng thấp
Nguyên nhân gây ra viêm khớp dạng thấp đến này vẫn chưa thực sự rõ ràng. Nhưng người ta đã biết đến các yếu tố nguy cơ của viêm khớp dạng thấp, bao gồm:
– Cơ địa: Bệnh hay gặp ở nữ giới, tuổi trung niên (35-55 tuổi).
– Di truyền: Những người có gen HLA-DRB1, HLA-DR1 và HLA-DR4 có nguy cơ mắc bệnh cao hơn. Các gen này có thể di truyền lại cho thế hệ sau. Do đó, viêm khớp dạng thấp nói riêng và các bệnh tự miễn khác nói chung đều có tính chất gia đình.
– Nhiễm trùng virus: Đây được cho có thể là một trong những nguyên nhân gây khởi phát bệnh.
Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp
Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp cũng chưa hoàn toàn rõ ràng. Cho đến nay, có chế được chấp nhận nhiều nhất là: Dưới sự tác động của nguyên nhân gây bệnh (mà hiện nay ta cũng chưa rõ), các tế bào miễn dịch lympho B sản xuất ra các tự kháng thể chống lại kháng thể trong cơ thể chúng ta (tự kháng thể do các tế bào lympho B sản xuất ra là type IgM, chống lại các kháng thể type IgG của cơ thể, tự kháng thể này được gọi là yếu tố dạng thấp [Rheumatoid Factor] và có thể định lượng được trong máu). Phản ứng giữa tự kháng thể và kháng thể tạo ra phức hợp miễn dịch. Khi phức hợp miễn dịch lắng đọng ở bất cứ chỗ nào trong cơ thể, nó sẽ gây hoạt hóa quá trình viêm, thu hút bổ thể, gây hóa ứng động bạch cầu, kích thích bạch cầu giải phóng ra nhiều cytokine gây viêm, gây phá hủy khu vực cơ quan đó, dẫn tới tình trạng viêm. Các cytokine gây viêm không chỉ được sản xuất bởi các bạch cầu, mà còn được sản xuất bởi các tế bào lympho T. Vì trong viêm khớp dạng thấp, các tự kháng thể được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào lympho B trong ổ khớp, nên các phản ứng viêm ở khớp là nặng nhất. Quá trình viêm khớp diễn ra liên tục và kéo dài, cho dù có thể là nguyên nhân gây bệnh đã không còn nữa.
* Nguồn: https://www.researchgate.net/figure/Rheumatoid-arthritis-pathophysiology-CD40cluster-of-differentiation-40_fig1_270106374
Triệu chứng của viêm khớp dạng thấp
Triệu chứng lâm sàng
– Các triệu chứng tại khớp:
+ Khởi phát: Viêm một khớp (khớp bàn, ngón hoặc cổ tay, khớp gối hoặc cổ chân…).
+ Toàn phát: Viêm đa khớp (khớp bàn, ngón hoặc cổ tay, khớp gối, khớp bàn, ngón hoặc cổ chân…).
+ Tính chất khớp viêm: Đối xứng, sưng và đau (ít có nóng và đỏ), đau nhiều về đêm và gần sáng, cứng khớp buổi sáng. Tính chất đối xứng của khớp viêm và triệu chứng cứng khớp buổi sáng rất quan trọng, có giá trị trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp.
+ Khớp bị biến dạng tạo thành các hình thù kỳ dị: “Bàn tay gió thổi”, “ngón tay cổ cò”, “cổ tay lưng lạc đà”, “ngón chân vuốt thú”…
– Các triệu chứng ngoài khớp và toàn thân:
+ Các triệu chứng điển hình của viêm mạn tính: Chán ăn, gầy sút, mệt mỏi…
+ Hạt dưới da hầu như không gặp tại Việt Nam.
+ Viêm mao mạch (lòng bàn tay và bàn chân), viêm gân.
+ Loét và hoại tử vô khuẩn (do tắc mạch nuôi dưỡng).
+ Teo cơ (do đau khớp làm bệnh nhân hạn chế vận động).
+ Hiếm gặp: Tràn dịch màng phổi và màng tim.
+ Khác: Viêm giác mạc, thiếu máu…
Triệu chứng cận lâm sàng
– Các xét nghiệm cận lâm sàng thường quy:
+ Tốc độ máu lắng thường tăng, sợi huyết tăng.
+ CRP (Protein phản ứng C) thường tăng.
+ Công thức máu toàn bộ: Bạch cầu thường tăng, đặc biệt là bạch cầu đa nhân trung tính, hồng cầu có thể giảm.
+ Các xét nghiệm chức năng gan, thận, X-quang tim phổi, điện tâm đồ… có thể phát hiện thấy tràn dịch màng ngoài tim, tràn dịch màng phổi…
– Các xét nghiệm cận lâm sàng đặc hiệu:
+ Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor, “RF”): 60-70% các trường hợp dương tính.
+ Anti-CCP (Anti-cyclic citrullinated peptide, một tự kháng thể): 75-80% các trường hợp dương tính.
+ X-quang khớp: Có thể quan sát thấy những dấu hiệu của sự bào mòn đầu khớp, hẹp khe khớp, đầu xương bị khuyết…
+ Dịch khớp: Nhiều bạch cầu đa nhân trung tính…
Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp dạng thấp
Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh cơ xương khớp của Bộ Y tế, hiện nay ở Việt Nam chúng ta có thể sử dụng 2 tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp dạng thấp.
Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp dạng thấp của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR) 1987
* Chú ý: Tiêu chuẩn thứ 5 “Hạt dưới da” thường không gặp tại Việt Nam.
Tiêu chuẩn chẩn đoán này được áp dụng rộng rãi tại Việt Nam cũng như trên thế giới vì tính đơn giản và thuận tiện, không phụ thuộc vào các xét nghiệm cận lâm sàng.
Tuy nhiên, nó cũng có nhược điểm, đó là chỉ áp dụng tốt trong trường hợp viêm khớp dạng thấp đã tiến triển (thời gian diễn biến viêm khớp > 6 tuần) và thể viêm nhiều khớp. Cụ thể với viêm khớp dạng thấp giai đoạn tiến triển, tiêu chuẩn này cho độ nhạy 91-94% và độ đặc hiệu 89%. Nhưng nếu viêm khớp dạng thấp mới khởi phát, độ nhạy và độ đặc hiệu biến đổi mạnh (độ nhạy 40-90% và độ đặc hiệu 50-90%).
Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp dạng thấp của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ và Liên đoàn chống Thấp khớp châu âu (ACR/EULAR 2010)
Không giống như tiêu chuẩn ACR 1987, tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010 này có thể sử dụng để chẩn đoán viêm khớp dạng thấp ở giai đoạn sớm tốt hơn (thời gian diễn biến viêm khớp < 6 tuần và thể viêm ít khớp). Tiêu chuẩn này được sử dụng khi bệnh nhân có viêm màng hoạt dịch khớp (tối thiểu 1 khớp) và không do bất kỳ một bệnh lý nào khác gây ra.
Điều trị viêm khớp dạng thấp
Các thuốc tân dược sử dụng trong viêm khớp dạng thấp
Thuốc điều trị triệu chứng
Gồm 2 nhóm thuốc là các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) và các thuốc corticoid. Các thuốc này chỉ có tác dụng làm giảm các triệu chứng của bệnh (viêm và đau) mà không làm thay đổi được tiến triển của bệnh. Chỉ sử dụng trong khoảng thời gian chờ đợi các thuốc điều trị cơ bản có tác dụng.
– NSAIDs: Các thuốc nhóm này gồm 2 phân nhóm nhỏ hơn là các NSAIDs ức chế COX-2 chọn lọc và các NSAIDs ức chế COX không chọn lọc (COX: cyclooxygenase).
+ NSAIDs ức chế COX không chọn lọc: Thuốc ức chế không chọn lọc cả COX-1 và COX-2. Sự ức chế COX-2 đóng vai trò ức chế quá trình viêm và giảm đau trong viêm khớp dạng thấp. Một số thuốc trong nhóm này còn có tác dụng bảo vệ tim mạch (ví dụ như Aspirin, Naproxen). Tuy nhiên, sự ức chế COX-1 có thể gây ra một số tác dụng không mong muốn, trong đó điển hình là tác dụng trên hệ tiêu hóa (gây viêm loét dạ dày – tá tràng) và trên thận (gây suy thận chức năng do làm giảm mức lọc cầu thận). Trong Hướng dẫn của Bộ Y tế, các thuốc này không được ưu tiên sử dụng bằng các thuốc ức chế COX-2 chọn lọc.
Các đại diện cho nhóm này có thể kể đến bao gồm: Aspirin, Naproxen, Ibuprofen, Ketorolac, Diclofenac, Piroxicam…
Tham khảo thêm: Thuốc Ibuprofen: Tác dụng, chỉ định, tác dụng phụ, chống chỉ định
+ NSAIDs ức chế COX-2 chọn lọc: Các thuốc nhóm này có ái lực gắn với COX-2 cao hơn so với COX-1, nên tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa và trên thận giảm đi so với nhóm thuốc trên, tuy nhiên tác dụng không mong muốn trên hệ tim mạch lại tăng lên (cần đặc biệt chú ý đến vấn đề này nếu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cũng có những yếu tố nguy cơ tim mạch). Vì các thuốc NSAIDs phải sử dụng dài ngày trong viêm khớp dạng thấp, các thuốc nhóm này được ưu tiên lựa chọn hơn so với các thuốc ức chế COX không chọn lọc.
Các đại diện cho nhóm này có thể kể đến bao gồm: Celecoxib, Meloxicam và Etoricoxib.
Tham khảo thêm: Meloxicam
Chú ý: Trên nền các bệnh nhân có nguy cơ cao gặp phải các tác dụng không mong muốn của các thuốc NSAIDs, có thể cần thiết phải theo dõi chức năng thận bệnh nhân thường xuyên, hoặc có các biện pháp bảo vệ dạ dày thích hợp (ví dụ như sử dụng thuốc ức chế bơm proton PPIs).
– Corticoid:
Đây là các thuốc có tác dụng tương tự như hormon glucocorticoid được tiết ra từ lớp bó của vỏ thượng thận. Tuy nhiên, các thuốc corticoid này có tác dụng chống viêm mạnh hơn các glucocorticoid nội sinh rất nhiều. Với cơ chế khá phức tạp, bao gồm cả cơ chế qua hệ gen (genomic) và không qua hệ gen (non-genomic), các thuốc này có tác dụng chống viêm mạnh hơn nhiều các NSAIDs và có thể chống viêm do mọi nguyên nhân, trong đó có bao gồm cả viêm khớp dạng thấp. Thuốc làm giảm các triệu chứng của bệnh nhanh chóng nên rất dễ bị lạm dụng.
Cơ chế chống viêm theo con đường thông qua hệ gen của các thuốc corticoid: Tăng cường biểu hiện của các gen chống viêm và giảm biểu hiện của các gen gây viêm (gen chống viêm là gen quy định tổng hợp các protein chống viêm và gen gây viêm cũng được định nghĩa tương tự).
Đây là nhóm thuốc không được các bác sĩ ưa dùng bằng các NSAIDs do có rất nhiều tác dụng không mong muốn khi sử dụng kéo dài. Có thể kế đến một số tác dụng không mong muốn điển hình của nhóm thuốc này như: tăng đường huyết (gây tăng nguy cơ đái tháo đường), teo cơ, rối loạn phân bố mỡ (mỡ tập trung nhiều ở thân và mặt, ít ở tay và chân), hội chứng giả Cushing, ức chế miễn dịch (liều cao), tăng nhãn áp, glaucoma, mỏng da, rạn da, vết thương lâu lành, rối loạn tâm thần (thể hưng cảm hoặc trầm cảm), loãng xương do rối loạn chuyển hóa calci, tích nước và muối (natri) gây phù, ức chế trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận (trục HPA) và có thể gây suy thượng thận cấp nếu dừng đột ngột.
Các corticoid được sử dụng trong viêm khớp dạng thấp là các corticoid có tác dụng và thời gian tác dụng trung bình, bao gồm Prednisone, Prednisolone và Methylprednisolone.
Tham khảo thêm: Prednisolon 5mg
Thuốc điều trị cơ bản
Các thuốc này thực sự làm giảm giảm tiến triển của bệnh viêm khớp dạng thấp, tuy nhiên thời gian để chúng phát huy tác dụng thường khá lâu (2 tuần đến 6 tháng), đó là lý do tại sao ban đầu khi mới chẩn đoán bệnh, ngoài các thuốc này, ta vẫn phải sử dụng các thuốc điều trị triệu chứng.
Các thuốc nhóm này thường được biết đến dưới tên gọi DMARDs (Disease Modifying AntiRheumatic Drugs, hay thuốc chống thấp làm thay đổi tiến triển bệnh). Có 2 phân loại DMARDs là DMARDs cổ điển (các thuốc sẽ được trình bày dưới đây) và DMARDs sinh học (các thuốc sẽ được trình bày ở phần sau). Các DMARDs sinh học sẽ chỉ được sử dụng khi các DMARDs cổ điển không đem lại hiệu quả.
Các DMARDs cổ điển bao gồm: Methotrexate, Sulfasalazine, Chloroquine và Hydroxychloroquine, Azathioprine, Cyclophosphamide, Cyclosporine, Leflunomide và Mycophenolate mofetil. Hướng dẫn của Bộ Y tế ưu tiên sử dụng các thuốc Methotrexate, Hydroxychloroquine và Sulfasalazine, đơn độc hoặc kết hợp.
– Methotrexate: Đây là DMARD đầu tay được sử dụng trong viêm khớp dạng thấp. Khoảng 50-70% bệnh nhân có dùng Methotrexate. Methotrexate thuộc nhóm thuốc kháng chuyển hóa (acid folic) và cũng được sử dụng trong điều trị ung thư. Tuy nhiên liều thuốc này trong điều trị viêm khớp dạng thấp lại thấp hơn nhiều so với điều trị ung thư.
Cơ chế tác dụng chủ yếu của Methotrexate là ức chế amino-imidazolecarboxamide ribonucleotide (AICAR) transformylase và thymidylate synthetase. Ức chế AICAR transformylase làm tích lũy AICAR trong tế bào, mà AICAR vốn là chất ức chế cạnh tranh AMP deaminase, nồng độ AICAR nội bào tăng làm nồng độ AMP cũng tăng. AMP được giải phóng và chuyển thành adenosine ở ngoại bào, đây là một chất chống viêm mạnh, nó ức chế hoạt động của các bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào, tế bào tua và tế bào lympho. Ngoài ra Methotrexate còn có cơ chế phụ liên quan đến ức chế dihydrofolate reductase, làm giảm chức năng tế bào lympho và đại thực bào. Một số cơ chế khác có liên quan đến ức chế tăng sinh và hoạt hóa quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình) các tế bào viêm của hệ miễn dịch, ức chế một số cytokine tiền viêm…
Các tác dụng không mong muốn: Buồn nôn, loét niêm mạc, loét đường tiêu hóa, thiếu máu, giảm bạch cầu, rụng tóc, nhiễm độc gan. Để giảm bớt các độc tính của Methotrexate, có thể sử dụng Leucovorin 24 h sau khi dùng liều Methotrexate hàng tuần hoặc sử dụng acid folic. Chống chỉ định cho phụ nữ có thai.
– Sulfasalazine: Đây là một DMARD cổ điển khác. Nó được chuyển hóa trong cơ thể thành sulfapyridine và 5-aminosalicylic acid. Phần mang lại tác dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp có lẽ là sulfapyridine (5-aminosalicylic acid mang lại tác dụng trong bệnh viêm đường ruột IBD). Các tác dụng khác của Sulfasalazine đã được ghi nhận trong tài liệu bao gồm ức chế tăng sinh tế bào lympho B in vitro và ức chế đáp ứng của tế bào lympho T với concanavalin. In vitro, Sulfasalazine cũng cho thấy tác dụng ức chế các cytokine gây viêm được sản xuất bởi bạch cầu đơn nhân và đại thực bào, bao gồm interleukin (IL)-1, IL-6, IL-12 và yếu tố hoại tử khối u TNF-α.
Các tác dụng không mong muốn phổ biến là buồn nôn, nôn, đau đầu, phát ban và giảm bạch cầu, khiến trung bình 30% bệnh nhân phải dừng thuốc trong quá trình điều trị. Các tác dụng không mong muốn hiếm gặp hơn bao gồm thiếu máu tan huyết, methemoglobin huyết, độc tính phổi, vô sinh ở nam giới (có thể đảo ngược). Thuốc không gây quái thai.
– Chloroquine và Hydroxychloroquine: Cơ chế tác dụng của các thuốc này trong điều trị sốt rét đã rõ, nhưng cơ chế của chúng trong điều trị viêm khớp dạng thấp còn chưa rõ ràng. Cơ chế được đề xuất là các thuốc này ức chế hóa ứng động bạch cầu, ức chế đáp ứng của tế bào lympho T với các mitogen, ổn định các enzyme trong lysosome, ức chế tổng hợp ADN và ARN, đồng thời làm giảm nồng độ các gốc tự do trong tế bào.
Tham khảo thêm: Thuốc Hydroxychloroquine: Tác dụng, Liều dùng, Lưu ý tác dụng phụ
Độc tính phổ biến của 2 thuốc này là độc tính trên mắt. Nên theo dõi chức năng mắt mỗi 12 tháng nếu sử dụng 1 trong 2 thuốc này. Các tác dụng không mong muốn khác bao gồm buồn nôn, nôn, khó tiêu, đau bụng và phát ban. Các thuốc này tương đối an toàn trong thai kỳ.
– Azathioprine: Đây là một thuốc ức chế miễn dịch với cơ chế kháng chuyển hóa, cũng được sử dụng trong điều trị ung thư. Chất chuyển hóa 6-thioguanine của nó đóng vai trò chính trong cơ chế tác dụng. Nó ức chế tổng hợp inosinic acid, ức chế chức năng tế bào lympho B và T, ức chế sản xuất các globulin miễn dịch và ức chế bài tiết IL-2.
Độc tính chính của thuốc là ức chế tủy xương. Ngoài ra còn có rối loạn đường tiêu hóa và tăng nguy cơ một số nhiễm trùng. Bệnh nhân sử dụng thuốc có thể bị lymphoma thứ phát.
– Cyclophosphamide: Đây cũng là một thuốc được sử dụng trong điều trị ung thư. Chất chuyển hóa chính của nó là phosphoramide mustard, liên kết chéo với ADN và cản trở sự nhân lên của tế bào. Chức năng tế bào lympho T và B bị thuốc ức chế khoảng 30-40%.
Các độc tính điển hình của Cyclophosphamide là ức chế tủy xương, chảy máu bàng quang và rụng tóc. Sử dụng Mesna đồng thời với Cyclophosphamide giúp giảm nguy cơ chảy máu bàng quang do thuốc này trung hòa chất chuyển hóa gây ra độc tính trên bàng quang của Cyclophosphamide là acrolein.
– Cyclosporine: Đây là một DMARD có cấu trúc peptide. Ngoài viêm khớp dạng thấp, thuốc này được dùng nhiều trong các trường hợp ghép tạng (thuốc ức chế miễn dịch, chống thải ghép).Thuốc ức chế sản xuất thụ thể IL-1 và IL-2, ức chế đáp ứng của tế bào lympho T và sự tương tác của nó với đại thực bào. Chức năng của các tế bào lympho B phụ thuộc vào tế bào lympho T cũng bị ảnh hưởng gián tiếp.
Độc tính của thuốc bao gồm ức chế tủy xương (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu), độc tính trên tim và thần kinh (liều cao). Ung thư bàng quang là một độc tính muộn của thuốc, có thể xảy ra kể cả sau nhiều năm ngừng sử dụng thuốc.
– Leflunomide: Cơ chế tác dụng chính của thuốc này là ức chế enzyme dihydroorotate dehydrogenase thông qua chất chuyển hóa hoạt động của nó là A77-1726. Khi enzyme này bị ức chế, tổng hợp ribonucleotide giảm, các tế bào bị dừng lại ở pha G1 trong chu kỳ nhân lên của chúng. Leflunomide ức chế sự tăng sinh của tế bào lympho T và ức chế các tế bào lympho B sản xuất tự kháng thể. Cơ chế tác dụng khác của thuốc có liên quan đến tăng cường mARN thụ thể IL-10, giảm mARN thụ thể IL-8 type A, giảm hoạt hóa yếu tố nhân kappa B (NF-κB) phụ thuộc TNF-α.
Tác dụng không