Lịch sử ra đời nhóm kháng sinh Penicillin
Không còn gì phải nghi ngờ nữa, sự kiện bác sĩ người Scotland Alexander Fleming phát hiện ra Penicillin là một trong những khám phá vĩ đại nhất của y học hiện đại trong thế kỷ XX nói riêng và của lịch sử y học nói chung. Sự kiện này đã mở ra một thời kỳ mới của y học, trong đó loài người chúng ta không còn e sợ các bệnh lý nhiễm khuẩn nữa, những bệnh lý mà trước đó, việc mắc bệnh gần như đồng nghĩa với án tử (hoặc ít nhất là bệnh nhân cũng bị cắt cụt một bộ phận cơ thể nào đó). Sự ra đời của Penicillin cũng mở đường cho một loạt các kháng sinh khác ra đời và phát triển, làm cho cuộc chiến với các vi khuẩn gây bệnh dần nghiêng về phía loài người. Cho đến nay, hàng trăm triệu người trên thế giới đã được cứu sống nhờ kháng sinh.
Trước khi đi vào tìm hiểu sự kiện phát hiện ra Penicillin, chúng ta cũng cần dành vài lời ngắn gọn và súc tích để tri ân đến bác sĩ người Đức Paul Ehrlich, người đã đi tiên phong trong đề xuất việc sử dụng hóa trị liệu (chemotherapy: thuật ngữ này do chính ông tự đề ra), có nghĩa là dùng một loại hợp chất hóa học nào đó để tiêu diệt vi sinh vật mà không làm tổn hại đến cơ thể người bệnh. Ông gọi đó là “viên đạn diệu kỳ” (Magic Bullet). Bản thân ông cũng tìm ra được 2 loại “thuốc” có tác dụng điều trị bệnh giang mai (do xoắn khuẩn giang mai Treponema pallidum gây ra) khá tốt ở thời điểm đó là Arsphenamine (Salvarsan) và Neoarsphenamine (Neosalvarsan) (năm 1910). Hai chất này có cấu trúc hóa học tương tự nhau và đều có chứa nguyên tử arsen trong cấu trúc, có thể gây nhiễm độc cho bệnh nhân, do vậy chúng đã không còn được sử dụng kể từ khi Penicillin ra đời và thay thế chúng, trở thành một loại thuốc hiệu quả trong điều trị giang mai.
Sự phát hiện ra Penicillin thực chất chỉ là một tai nạn, hay nói đúng hơn là một sự tình cờ ngẫu nhiên. A.Fleming, vào năm 1928, đang tiến hành một số nghiên cứu về tụ cầu khuẩn được nuôi cấy trên các đĩa petri tại bệnh viện St.Mary, Luân Đôn. Trước khi bước vào kì nghỉ, ông đã quên (hoặc có thể người kỹ thuật viên của ông đã quên) vệ sinh sạch sẽ các đĩa petri trước khi tạm thời đóng cửa phòng thí nghiệm. Để rồi trở lại sau kì nghỉ, ông quan sát thấy có một hiện tượng lạ: Trên các đĩa petri nuôi cấy tụ cầu khuẩn mà ông đã để quên trước kì nghỉ, có xuất hiện những vòng màu tròn mà trong đó vi khuẩn không thể phát triển được (những vòng tròn đó sau này được gọi là vòng vô khuẩn). Ông nhận thấy trong vòng tròn mà tụ cầu khuẩn không thể phát triển được đó, có một loại vi sinh vật tồn tại và phát triển ở chính giữa. Sau này nó được xác định chính là loài nấm Penicillium notatum. A.Fleming dự đoán rằng, có lẽ loài nấm này đã tiết ra một loại chất hóa học nào đó ức chế sự phát triển của các tụ cầu khuẩn trong đĩa petri đó, ông gọi nó là Penicillin (sau này chúng ta gọi nó là Penicillin G, hay Benzylpenicillin). Phát hiện này sau đó của ông được công bố trên tạp chí The British Journal of Experimental Pathology năm 1929. Ông đã chỉ ra rằng, Penicillin có khả năng ức chế sự phát triển của tụ cầu khuẩn in vitro. Phát hiện này thực ra có thể nói là một thành tựu rất mới và quan trọng thời bấy giờ, và sau này nó sẽ góp phần giúp ông giành được giải thưởng Nobel về Sinh lý và Y khoa năm 1945. Tuy nhiên, ở thời điểm công bố bài báo đó, ông chưa tìm ra cách nào để có thể chiết xuất và tinh chế được Penicillin tinh khiết, vì nó quá kém ổn định. Thành thử ra bài báo không gây được tiếng vang lớn lắm.
Phải mất đến hơn 10 năm sau, Penicillin mới được tinh chế. Nhưng trước đó, chỉ vài năm sau phát hiện ra Penicillin của A.Fleming, vào những năm đầu của thập niên 30, hi vọng của các nhà khoa học về một “viên đạn diệu kỳ” của Paul Ehrlich đã giảm dần (bởi trong vòng khoảng 20 năm kể từ năm 1910 [năm ra đời của Arsphenamine và Neoarsphenamine], người ta không tìm ra một hợp chất hóa học nào có thể ứng dụng trên lâm sàng để điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn, Penicillin thì lúc này vẫn còn chưa tinh chế được). Điều này chỉ thay đổi và mọi người trở nên lạc quan sau sự kiện phát hiện ra Prontosil (thuốc kháng khuẩn Sulfamide đầu tiên) của nhà khoa học người Đức Gerhard Domagk. Ông đã phát hiện ra một điều khá thú vị là thuốc này chỉ có hoạt tính kháng khuẩn in vitro, chứ hoàn toàn không có hoạt tính in vivo. Sau này, nguyên nhân đã được làm sáng tỏ. Lý do là bởi Prontosil thực chất chỉ là tiền thuốc (prodrug), sau khi vào cơ thể, nó được chuyển hóa thành dạng có hoạt tính kháng khuẩn thực sự là Sulfanilamide. Mặc dù Penicillin là kháng sinh đầu tiên được phát hiện ra, nhưng chính Prontosil mới là kháng sinh đầu tiên được tiếp thị trên thị trường. Gerhard Domagk sau đó đã được trao giải thưởng Nobel về Sinh lý và Y khoa năm 1939. Cũng may mắn là nhờ có phát hiện của Gerhard Domagk mà người ta đã không còn hoài nghi về “viên đạn diệu kỳ” của Paul Ehrlich nữa.
Quay trở lại với Penicillin, mãi đến năm 1939, một số nhà khoa học tại đại học Oxford, trong khi đang nghiên cứu về các hợp chất kháng khuẩn mới, đã đọc được bài báo về Penicillin của A.Fleming và bắt đầu chú ý đến nó. Lúc đó, Howard Florey, người sau này cũng sẽ nhận được giải thưởng Nobel cùng với A.Fleming, đang nghiên cứu về hoạt tính kháng khuẩn của lysozyme. Howard Florey, cùng với đồng nghiệp Ernst Chain, đã ngay lập tức nhìn thấy tiềm năng của Penicillin. Họ đã lập tức liên hệ với A.Fleming và cùng với một nhà hóa học trẻ khác trong phòng thí nghiệm của Florey là Norman Heatley, họ tìm cách nuôi cấy nấm và chiết xuất Penicillin với lượng lớn. Sau đó, đến giữa những năm 1940, Sir William Dunn School of Pathology của Oxford đã có đủ lượng Penicillin để tiến hành các thử nghiệm trên chuột. Đây có thể được coi là thử nghiệm tiền lâm sàng đầu tiên của Penicillin. Thử nghiệm được tiến hành như sau: Có tổng cộng 8 con chuột “tham gia” thử nghiệm này. Tất cả chúng đều được tiêm vào cơ thể một lượng liên cầu khuẩn (Streptococcus) nhóm A đủ để có thể gây tử vong nhanh chóng. Sau đó 8 con chuột được chia thành 2 nhóm: Nhóm 1 không được cho sử dụng Penicillin, còn nhóm 2 được cho sử dụng Penicillin, mỗi nhóm gồm 4 con. Kết quả là nhóm chuột không được sử dụng Penicillin đều tử vong, còn nhóm chuột được sử dụng Penicillin đều sống sót. Thí nghiệm này đã bước đầu chứng minh được hiệu quả của Penicillin in vivo.
Tuy nhiên thử nghiệm trên chuột thì tiến hành khá dễ, bởi ta chỉ cần một lượng nhỏ Penicillin. Nhưng thử nghiệm trên người thì cần một lượng Penicillin lớn hơn rất nhiều, điều này đã buộc Florey và các cộng sự phải cải tiến các thiết bị lên men của mình cho phù hợp hơn và năng suất hơn (hình trên). Thiết bị đơn giản này được làm từ gốm sứ, bề mặt phải phẳng để có thể chồng lên nhau với số lượng lớn, từ đó tiết kiệm diện tích. Dịch lên men sau đó được lấy ra thông qua các đầu ống. Phương pháp này cho Penicillin với lượng lớn hơn rất nhiều phương pháp nuôi cấy và lên men cũ, nhưng cũng có nhược điểm là ta không thể quan sát được tình trạng phát triển của nấm bên trong thiết bị để có những điều chỉnh phù hợp, cũng như chất lượng dịch lên men giữa các mẻ là không đồng nhất. Dù sao thì công việc sản xuất cũng được tiến hành khá thuận lợi, khi mà chỉ mới đến tháng 2/1941, các nhà khoa học tại đại học Oxford đã có đủ lượng Penicillin mà họ cần để tiến hành thử nghiệm trên người.
Penicillin đã sẵn sàng để được tiến hành thử nghiệm trên người. Tuy nhiên, thử nghiệm đầu tiên có vẻ như không được thành công cho lắm, khi mà một người phụ nữ bị ung thư giai đoạn cuối, sau khi được tiêm Penicillin, đã bị sốt cao. Sau này, chúng ta sẽ biết đây chính là do trong thuốc còn chứa các chất gây sốt (chí nhiệt tố). Sau trường hợp thử nghiệm đầu tiên này, Penicillin được tinh chế kĩ hơn và tinh khiết hơn để đảm bảo đã loại bỏ hoàn toàn chất gây sốt. Trường hợp thử nghiệm lần thứ hai là trên một viên cảnh sát bị nhiễm khuẩn nặng. Việc sử dụng Penicillin đã đem lại đáp ứng lâm sàng tích cực cho bệnh nhân sau 5 ngày điều trị. Tuy nhiên, do nguồn thuốc hạn chế, các nhà khoa học phải tiến hành tinh chế lại Penicillin trong nước tiểu của bệnh nhân để tái sử dụng. Thế nhưng rốt cuộc, họ vẫn không thể cứu sống bệnh nhân này do không thể bù đắp được sự thiếu hụt Penicillin. Tuy rằng thất bại trong việc cứu sống bệnh nhân, Penicillin thực sự đã cho thấy tiềm năng to lớn trong việc điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn, miễn là chúng ta có đủ thuốc.
Sau đó, trong giai đoạn 1941-1942, 170 bệnh nhân đã tham gia các thử nghiệm về Penicillin trên người và kết quả và Penicillin đã chứng minh được hiệu quả tuyệt vời của nó, với các tác dụng phụ không đáng kể.
Sau đó, các nhà khoa học tại đại học Oxford đã nghĩ đến việc sử dụng Penicillin cho những người bị nhiễm trùng do bị thương trong chiến tranh, bao gồm cả binh lính và dân thường. Tuy nhiên, họ không có đủ nguồn lực để làm việc này. Thêm vào đó, do cam kết của Anh trong Chiến tranh Thế giới lần thứ II, các công ty dược phẩm tại Anh cũng không được phép sản xuất Penicillin ở quy mô công nghiệp. Chính điều này đã khiến Florey và Heatley phải tìm đến sự hỗ trợ của chính phủ Hoa Kỳ. Tại đây, họ không chỉ phải tìm cách cải tiến phương pháp tinh chế để cho ra Penicillin sạch hơn, tinh khiết hơn, cùng với tìm cách nâng quy mô sản xuất Penicillin, mà còn phải tìm ra các chủng nấm Penicillium khác cho năng suất sản xuất Penicillin cao hơn chủng P.notatum của A.Fleming ban đầu. Cuối cùng, chủng P.chrysogenum (được tìm thấy trên một quả dưa bị mốc) là chủng được lựa chọn vì khả năng sản xuất Penicillin mạnh hơn chủng ban đầu 6 lần. Có tới 15 công ty dược phẩm, đến từ cả Anh và Hoa Kỳ, cùng tham gia nghiên cứu và sản xuất Penicillin ở quy mô công nghiệp, cũng như chịu trách nhiệm tiến hành các thử nghiệm lâm sàng để chứng minh hiệu quả của thuốc. Thử nghiệm lâm sàng với quy mô lớn đầu tiên về Penicillin được tiến hành tại mặt trận Bắc Phi năm 1942 (vào thời điểm này, lượng Penicillin sản xuất được chỉ đủ để phục vụ cho nhu cầu của không quá 100 người, tuy vậy, rất sớm thôi, đến tháng 9/1943, lượng Penicillin sản xuất được sẽ đáp ứng được nhu cầu của toàn bộ quân đội các nước Đồng minh), tại các bệnh viện của quân đội, nơi mà Penicillin đã cho thấy hiệu quả vượt trội của nó trên các vết thương đã bị nhiễm trùng. Số lượng binh sĩ tử vong trong Chiến tranh Thế giới lần thứ II nhờ đó đã giảm được đi đáng kể (Nếu không có Penicillin, số lượng người chết sau cuộc chiến có lẽ đã nhiều hơn thế). Penicillin cũng giúp được nhiều người tránh khỏi nguy cơ tàn phế (trước khi có Penicillin, hầu như các nhiễm trùng đều được xử lý bằng cách cắt bỏ bộ phận nhiễm trùng). Kể từ sau Chiến tranh Thế giới thứ II, Penicillin bắt đầu được phổ biến đại trà trong dân chúng nhiều nước, với giá thành ngày càng rẻ.
Năm 1945, như một điều tất yếu, A.Fleming được trao giải thưởng Nobel về Sinh lý và Y khoa nhờ có công lao phát hiện ra Penicillin, cùng với 2 người đã góp công lớn trong quá trình chiết xuất và tinh chế Penicillin, đó là Florey và Chain. Nhiều người cho rằng A.Fleming đã may mắn, nhưng chẳng phải có nhiều phát minh khác của loài người cũng xuất phát từ một sự may mắn hay sai lầm ngẫu nhiên hay sao? Như một nhà toán học lừng danh đã từng nói “Chỉ những bộ óc vĩ đại mới có những phát minh tình cờ”. Nếu không phải nhờ óc quan sát và khả năng suy luận của ông, chưa chắc Penicillin đã ra đời và tạo ra một cuộc cách mạng y học lớn đến vậy.
Cũng từ đây, kỷ nguyên kháng sinh đã mở ra, với hàng loạt các kháng sinh khác được ra đời sau đó, cách mạng hóa trong việc điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn. Và A.Fleming cũng chính thức bước vào ngôi đền của những huyền thoại trong lịch sử y khoa thế giới.
Cấu trúc hóa học của nhóm kháng sinh Penicillin
Năm 1943, Chain và Abraham đã đề xuất cấu trúc hóa học của Penicillin có chứa vòng β-lactam. Sau này, nhờ phương pháp tinh thể học tia X, 2 nhà khoa học Barbara Low và Dorothy Hodgkin đã chứng minh được dự đoán của Chain và Abraham là chính xác.
Hiện nay, cái tên Penicillin được sử dụng như là đại diện cho một nhóm kháng sinh có cấu trúc vòng β-lactam tương tự nhau, chỉ khác nhau ở nhóm thế R như hình dưới.
Nhóm thế R này có ảnh hưởng đặc biệt lớn đến phổ kháng khuẩn của kháng sinh cũng như độ bền của nó với enzyme β-lactamase của vi khuẩn và acid trong dịch vị. Do vậy, trong nghiên cứu và phát triển thuốc, người ta thường tập trung chú trọng thay đổi nhóm thế R của kháng sinh bằng bán tổng hợp theo các phương pháp hóa học. Những kháng sinh nhóm Penicillin quan trọng nhất và được sử dụng nhiều nhất trên lâm sàng hiện nay đến chủ yếu từ việc thay đổi phổ kháng khuẩn của kháng sinh. Việc cải thiện độ bền của kháng sinh với enzyme β-lactamase của vi khuẩn hay acid trong dịch vị chỉ là mục tiêu thứ yếu. Lý do là bởi với enzyme β-lactamase của vi khuẩn, chúng ta có thể sử dụng các chất ức chế β-lactamase để bảo vệ phân tử kháng sinh, còn với độ bền trong acid dịch vị, chúng ta có thể thay đổi đường dùng thuốc (tuy vậy đường uống vẫn luôn là đường dùng tiện lợi nhất).
Dược lý học nhóm kháng sinh Penicillin
Cơ chế tác dụng
Penicillin nói riêng cũng như các kháng sinh nhóm β-lactam nói chung đều có cơ chế tiêu diệt vi khuẩn thông qua ức chế tổng hợp thành (vách) tế bào. Penicillin là nhóm kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, có nghĩa là, thời gian mà nồng độ thuốc trong máu lớn hơn giá trị MIC (nồng độ ức chế tối thiểu) đóng vai trò quan trọng trong hiệu quả điều trị.
Đích nhắm của các kháng sinh nhóm Penicillin này là thành tế bào, cụ thể hơn là lớp peptidoglycan trên thành tế bào vi khuẩn. Peptidoglycan là một lớp quan trọng chịu trách nhiệm duy trì hình dạng tế bào vi khuẩn cũng như đảm bảo vi khuẩn không bị “nổ tung” vì áp suất thẩm thấu (áp suất thẩm thấu bên trong vi khuẩn cao hơn bên ngoài rất nhiều). Độ dày của lớp peptidoglycan là khác nhau giữa các vi khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm. Nếu như các vi khuẩn gram dương có một lớp peptidoglycan dày, chiếm phần lớn cấu tạo thành tế bào thì vi khuẩn gram âm lại chỉ có một lớp peptidoglycan mỏng, nhưng đi cùng với nó lại là lớp phospholipid kép bao bên ngoài cùng với nhiều thành phần phức tạp khác. Đó có thể là lý do giải thích được tại sao các Penicillin tự nhiên như Penicillin G và Penicillin V chỉ có hoạt tính tốt trên vi khuẩn gram dương, còn trên vi khuẩn gram âm thì chúng lại bị hạn chế hơn nhiều. Có thể chính lớp phospholipid kép bao bên ngoài lớp peptidoglycan của vi khuẩn gram âm là một hàng rào cản trở các phân tử kháng sinh có thể tiếp cận được với đích tác dụng của nó. Các Penicillin bán tổng hợp đã khắc phục được nhược điểm này và mở rộng phổ hơn rất nhiều về phía các vi khuẩn gram âm.
Peptidoglycan là một polymer phức tạp, cấu thành từ các đơn phân (monomer), mỗi monomer lại bao gồm 2 thành phần nhỏ hơn liên kết với nhau, đó là N-acetylglucosamine và N-acetylmuramic acid. Các monomer được liên kết cộng hóa trị với nhau thông qua các cầu nối là các chuỗi peptide ngắn, điều này làm nên cấu trúc không gian 3 chiều phức tạp của peptidoglycan, trong đó nhiều monomer không chỉ được liên kết với nhau theo chiều ngang, mà chúng còn liên kết chéo với nhau theo chiều dọc. Chính điều này đã làm nên sự bền vững của lớp peptidoglycan.
Để có thể tạo nên các liên kết chéo như vậy, vi khuẩn cần đến một loại enzyme đặc hiệu có tên là transpeptidase, sau này còn được gọi với cái tên khác là PBP (Penicillin-Binding Protein: Protein gắn Penicillin). Bản thân các kháng sinh nhóm Penicillin có cấu trúc tương đồng với đầu D-Ala-D-Ala của chuỗi peptide tạo liên kết chéo trong peptidoglycan, điều này dẫn đến chúng ức chế cạnh tranh và không hồi phục transpeptidase, vì đầu D-Ala-D-Ala đó vốn là cơ chất của enzyme. Khi bị ức chế cạnh tranh, enzyme này không thể giúp vi khuẩn tạo ra các liên kết chéo giữa các lớp peptidoglycan, khiến cho lớp peptidoglycan trở nên yếu đuối và chúng dễ dàng bị phá vỡ từ bên trong do áp suất thẩm thấu. Khi lớp peptidoglycan đã vỡ, vi khuẩn bị ly giải.
Cơ chế tác dụng thú vị này làm cho các kháng sinh nhóm Penicillin không ảnh hưởng đến các tế bào của cơ thể bệnh nhân. Bởi các tế bào nhân thực của cơ thể người không có lớp peptidoglycan cũng như các enzyme chịu trách nhiệm tổng hợp peptidoglycan. Về mặt lý thuyết, cơ chế tác dụng của các kháng sinh nhóm này có thể có tác dụng trên tất cả các vi khuẩn thường gặp, trừ vi khuẩn không điển hình. Các vi khuẩn này sẽ đề kháng tự nhiên với kháng sinh nhóm Penicillin nói riêng cũng như các kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào nói chung vì một lẽ rất hiển nhiên: Chúng không có vách tế bào!
Phổ tác dụng
Chúng ta sẽ phân loại phổ tác dụng của các Penicillin thành các nhóm như sau:
– Penicillin tự nhiên: Đại diện của phân nhóm kháng sinh này là các kháng sinh ra đời đầu tiên, bao gồm Penicillin G và Penicillin V, cùng với các dẫn chất của nó như Benzathine Penicillin G, hay Procain Penicillin G…
Phổ tác dụng của các kháng sinh này chủ yếu bao gồm các vi khuẩn gram dương, bao gồm cầu khuẩn gram dương như tụ cầu (Staphylococcus), liên cầu (Streptococcus), phế cầu (Streptococcus pneumoniae) và trực khuẩn gram dương như trực khuẩn than (Bacillus anthracis) và trực khuẩn bạch hầu (Corynebacterium diphtheriae). Thuốc cũng có phổ tác dụng trên các vi khuẩn gram âm (nhưng hạn chế hơn) như lậu cầu (Neisseria gonorrhoeae) và xoắn khuẩn giang mai (Treponema pallidum). Trên vi khuẩn kị khí, thuốc còn giữ được tác dụng với một số chủng chưa sản xuất β-lactamase như Clostridium perfringens.
Các kháng sinh nhóm này đều không có khả năng chống lại sự phá hủy của enzyme β-lactamase do vi khuẩn tiết ra.
– Penicillin chống tụ cầu: Với các đại diện điển hình cho phân nhóm kháng sinh này là Methicillin, Cloxacillin, Oxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin và Nafcillin (hiện nay Methicillin không còn được sử dụng nữa do các độc tính của nó trên thận). Đây là nhóm kháng sinh bán tổng hợp từ Penicillin tự nhiên, với nhóm thế R được thay đổi, cồng kềnh hơn và che chắn không gian tốt hơn cho vòng β-lactam, từ đó ngăn cản khả năng enzyme β-lactamase có thể tiếp cận và phá hủy vòng. Các thuốc nhóm này có khả năng chống lại các penicillinase, tuy nhiên không thể chống lại được các β-lactamase mạnh hơn như cephalosporinase hay carbapenemase.
Phổ tác dụng hẹp trên các vi khuẩn gram dương, bao gồm chủ yếu là tụ cầu và liên cầu. Vì có thể chống lại các chủng tụ cầu sinh penicillinase, các kháng sinh nhóm này thường được sử dụng cho các nhiễm khuẩn da và mô mềm.
Với các chủng tụ cầu đã đề kháng với các kháng sinh nhóm này, chúng có một tên gọi chung là tụ cầu kháng Methicillin (bao gồm MRSA – tụ cầu vàng kháng Methicillin [Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus] và MRSE – tụ cầu da kháng Methicillin [Methicillin-Resistant Staphylococcus epidermidis]). Cơ chế đề kháng của chúng thường không còn thông qua enzyme phá hủy kháng sinh nữa, mà chúng đã có sự đột biến làm giảm ái lực gắn của Penicillin với PBP2a. Đây là nhóm vi khuẩn cực kỳ khó điều trị và thường gây ra các nhiễm khuẩn bệnh viện nặng. Không chỉ các Penicillin mà tất cả các kháng sinh nhóm β-lactam nói chung đều không mang lại hiệu quả trong việc điều trị nhóm vi khuẩn này (trừ các Cephalosporin thế hệ 5 mới xuất hiện như Ceftaroline hay Ceftolozane, đặc biệt biệt dược Zerbaxa [Ceftolozane + Tazobactam] đã vào