Sử dụng Vancomycin trong nhiễm khuẩn nặng do Staphylococcus aureus kháng Methicillin

Cấu trúc hóa học của Vancomycin
Ảnh: Cấu trúc hóa học của Vancomycin.

Bài viết Sử dụng vancomycin trong nhiễm khuẩn nặng do Staphylococcus aureus kháng Methicillin được lược dịch bởi Bác sĩ Nguyễn Thành Luân – ICU bệnh viện Hoàn Mỹ Cửu Long.

Đồng thuận từ American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, và the Society of Infectious Diseases Pharmacists – ngày 19/3/2020.

Staphylococcus aureus
Hình ảnh: Staphylococcus aureus

Bài viết gốc: Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists.

Tóm tắt các khuyến cáo:

A. Theo dõi nồng độ vancomycin

1. Ở những bệnh nhân nghi ngờ hoặc khẳng định nhiễm MRSA nặng, mục tiêu điều trị AUC/MICBMD là 400 đến 600 (giả định MICBMD của vancomycin là 1 mg/L) để đạt được hiệu quả lâm sàng trong khi cải thiện an toàn cho bệnh nhân (A-II). Liều dùng 15-20 mg/kg (dựa trên trọng lượng cơ thể thực tế) mỗi 8-12 giờ bằng cách truyền tĩnh mạch ngắt quãng được khuyến cáo cho phần lớn bệnh nhân có chức năng thận bình thường khi giả định MICBMD là 1 mg/L (A-II). Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, liều này có thể không đạt được mục tiêu AUC/MIC trong điều trị khi MIC là 2 mg/L.

Sử dụng Vancomycin trong nhiễm khuẩn nặng do Staphylococcus aureus kháng Methicillin

2. Vì hiệu quả điều trị và nguy cơ AKI tối thiểu của vancomycin ở trong phạm vi AUC hẹp, do đó cách chính xác và tối ưu nhất để quản lý liều vancomycin là dựa vào AUC (A-II). Chúng tôi khuyến cáo thực hiện điều này theo một trong hai cách.

  • a. Một cách tiếp cận dựa trên việc thu thập 2 nồng độ (thu được ở trạng thái gần ổn định, nồng độ đỉnh sau phân bố [Cmax] ở thời điểm 1 đến 2 giờ sau khi truyền và nồng độ đáy [Cmin] ở thời điểm cuối khoảng cách liều), là tốt nhất là nhưng không bắt buộc, trong khoảng thời gian giữa các khoảng liều tương tự (nếu có thể) và sử dụng các phương trình PK bậc nhất để ước tính AUC (A-II).
  • b. Cách tiếp cận được ưu tiên để theo dõi AUC là sử dụng các chương trình phần mềm Bayes, được nhúng vào mô hình PK dựa trên dữ liệu vancomycin được lấy mẫu phong phú xem như là xác suất Bayes tiền kiểm, để tối ưu hóa liều dùng vancomycin dựa trên việc thu thập 1 hoặc 2 nồng độ vancomycin, trong đó phải có nồng độ đáy. Nên lấy 2 mẫu PK (tức là ở thời điểm 1 đến 2 giờ sau khi truyền và ở thời điểm cuối khoảng cách liều dùng) để ước tính AUC theo phương pháp Bayes (A-II). Một mình nồng độ đáy cũng có thể đủ để ước tính AUC với phương pháp Bayes ở một số bệnh nhân, nhưng cần nhiều dữ liệu hơn trên các quần thể bệnh nhân khác nhau để xác nhận khả năng chỉ sử dụng dữ liệu nồng độ đáy (B-II).

3. Khi chuyển sang theo dõi AUC/MIC, bác sĩ lâm sàng nên nhắm mục tiêu AUC một cách thận trọng cho bệnh nhân nghi ngờ hoặc xác nhận nhiễm khuẩn nặng do MRSA với giả định MICBMD của vancomycin dưới 1 mg/L ở hầu hết các bệnh viện. Do tầm quan trọng của việc điều trị sớm và thích hợp, nên mục tiêu vancomycin cần đạt được sớm trong quá trình điều trị, tốt nhất là trong vòng 24 đến 48 giờ đầu (A-II). Do đó, việc sử dụng phương pháp Bayes để theo dõi AUC có thể là thận trọng trong những trường hợp này vì nó không yêu cầu nồng độ vancomycin huyết thanh ở trạng thái ổn định để cho phép đánh giá sớm mục tiêu AUC đạt được.

4. Chỉ theo dõi nồng độ đáy, với mục tiêu 15-20 mg/L, không còn được khuyến cáo dựa trên dữ liệu về tính hiệu quả và độc thận ở bệnh nhân bị nhiễm khuẩn nặng do MRSA (A-II). Không đủ bằng chứng để đưa ra khuyến cáo về việc theo dõi vancomycin chỉ bằng nồng độ đáy hoặc theo hướng dẫn AUC nên được sử dụng ở những bệnh nhân nhiễm MRSA không xâm lấn hoặc các bệnh nhiễm khuẩn khác.

5. Theo dõi vancomycin được khuyến cáo cho những bệnh nhân dùng vancomycin vì nhiễm MRSA nặng nhằm đạt được giá trị AUC mục tiêu ổn định (giả định MICBMD là 1 mg/L trừ khi MICBMD đã được biết là lớn hơn hoặc dưới 1 mg/L). Không phải chỉ trong nhiễm MRSA, việc theo dõi vancomycin cũng được khuyến cáo cho tất cả các bệnh nhân có nguy cơ cao bị độc tính thận (ví dụ, bệnh nhân nguy kịch đang dùng các thuốc độc thận đồng thời), bệnh nhân không ổn định (tức là đang xấu đi hoặc cải thiện đáng kể) chức năng thận, và những người đã dùng vancomycin kéo dài (hơn 3 đến 5 ngày). Chúng tôi đề nghị tần suất theo dõi dựa trên đánh giá lâm sàng; sẽ là thận trọng khi theo dõi thường xuyên hoặc hàng ngày đối với những bệnh nhân huyết động không ổn định (ví dụ, những người mắc bệnh thận giai đoạn cuối), theo dõi mỗi tuần một lần đối với bệnh nhân ổn định huyết động (B-II).

B. Đánh giá độ nhạy của vancomycin

6. Dựa trên dữ liệu giám sát độ nhạy với vancomycin toàn Hoa Kỳ hiện nay, trong hầu hết các trường hợp dùng liều theo kinh nghiệm, MIC vancomycin nên được giả định là 1 mg/L. Khi MICBMD >1 mg/L, xác suất đạt được mục tiêu AUC/MIC ≥400 là thấp với liều thông thường; liều cao hơn có thể mang đến nguy cơ độc tính không cần thiết, và quyết định thay đổi liệu pháp nên dựa trên đánh giá lâm sàng. Đồng thời, khi MICBMD <1 mg/L, chúng tôi không khuyến cáo giảm liều nhằm đạt được mục tiêu AUC/MIC. Điều quan trọng cần lưu ý là những hạn chế trong các phương pháp đánh giá độ nhạy tự động, bao gồm cả việc thiếu độ chính xác và tính biến đổi trong kết quả MIC tùy thuộc vào phương thức được sử dụng (B-II).

 Staphylococcus aureus

C. Truyền liên tục hay ngắt quãng

7. Dược động học của việc truyền liên tục gợi ý rằng cách truyền thuốc như vậy có thể là sự thay thế hợp lý cho liều truyền ngắt quãng thông thường khi không thể đạt được mục tiêu AUC (B-II). Dựa trên dữ liệu hiện có, liều tải từ 15-20 mg/kg, sau đó truyền liên tục duy trì hàng ngày từ 30-40 mg/kg (tối đa 60 mg/kg) để đạt được nồng độ mục tiêu ở trạng thái ổn định từ 20-25 mg/L, có thể được xem xét cho bệnh nhân nguy kịch (B-II). AUC24 có thể được tính toán đơn giản bằng cách nhân hóa nồng độ ở trạng thái ổn định (nghĩa là trong phạm vi điều trị mong muốn từ 20-25 mg/L trong toàn bộ khoảng thời gian dùng thuốc) với hệ số 24. Có thể đạt được nồng độ thuốc mong muốn dễ dàng hơn nếu lấy mẫu đúng thời điểm và điều chỉnh liều bằng cách thay đổi tốc độ truyền, đây là một yếu tố rất được mong đợi ở bệnh nhân nguy kịch (B-II).

8. Nguy cơ xuất hiện độc tính thận do liều truyền liên tục dường như tương đương hoặc thấp hơn so với liều ngắt quãng khi nhắm mục tiêu nồng độ ở trạng thái ổn định từ 15-25 mg/L và nồng độ đáy từ 10-20 mg/L (B-II). Các nghiên cứu mang tính khẳng định là cần thiết để so sánh hai cách dùng thuốc dựa trên AUC24 đo được và các yếu tố thúc đẩy phát triển độc tính thận, chẳng hạn như nhận được điều trị đồng thời với các thuốc độc thận khác, thuốc lợi tiểu và/hoặc thuốc vận mạch ở bệnh nhân dùng vancomycin truyền liên tục so với truyền ngắt quãng.

9. Sự không tương thích của vancomycin với các thuốc khác thường được dùng đồng thời trong ICU yêu cầu sử dụng các đường truyền riêng biệt hoặc nhiều đường truyền khi vancomycin được xem xét truyền liên tục (A-III).

D. Liều tải

10. Để đạt được nồng độ mục tiêu nhanh chóng ở những bệnh nhân nguy kịch nghi ngờ hoặc xác nhận nhiễm MRSA nặng, có thể cân nhắc sử dụng liều tải 20-35 mg/kg vancomycin truyền ngắt quãng (B-II). 1 11. Liều tải nên dựa trên trọng lượng cơ thể thực tế và không vượt quá 3,000 mg (tham khảo phần Liều lượng trong Béo phì). Việc theo dõi nồng độ tích cực và sớm hơn cũng nên được thực hiện ở những bệnh nhân béo phì (B-II).

E. Liều ở người béo phì

12. Một liều tải vancomycin từ 20 đến 25 mg/kg theo trọng lượng cơ thể thực tế, tối đa 3,000 mg, có thể được xem xét ở những bệnh nhân người lớn béo phì bị nhiễm khuẩn nặng (B-II). Liều duy trì ban đầu của vancomycin có thể được tính bằng cách sử dụng ước tính PK của dân số về độ thanh thải vancomycin và AUC mục tiêu ở bệnh nhân béo phì. Liều duy trì theo kinh nghiệm cho hầu hết bệnh nhân béo phì thường không vượt quá 4,500 mg/ngày, tùy thuộc vào chức năng thận của họ (B-II). Nên theo dõi AUC sớm và thường xuyên để điều chỉnh liều, đặc biệt khi liều theo kinh nghiệm vượt quá 4,000 mg/ngày (A-II). Đo nồng độ đỉnh và đáy được khuyến cáo để cải thiện độ chính xác khi ước tính AUC vancomycin và tối ưu hóa liều duy trì ở bệnh nhân béo phì, phù hợp với khuyến cáo 2 và 5 cho người lớn không béo phì.

F. Bệnh thận và liệu pháp thay thế thận

Lọc thận ngắt quãng

13. Bảng dưới đây mô tả liều tải và liều duy trì vancomycin cho bệnh nhân thẩm tách máu, có tính đến tính thấm của quả lọc và tùy thuộc vào liều được truyền trong lúc lọc máu hay sau khi lọc máu kết thúc (B-II).

Thời điểm truyền và tính thấm của quả lọcLiều Vancomycin, mg/kg (a)
Sau khi lọc máu kết thúc
Tính thấm thấpLiều tải: 25
Liều duy trì: 7.5 (b)
Tính thấm caoLiều tải: 25
Liều duy trì: 10 (b)
Trong lúc lọc máu
Tính thấm thấpLiều tải: 30

Liều duy trì: 7.5-10 (b)

Tính thấm caoLiều tải: 35
Liều duy trì: 10-15 (b)

(b) Dùng 3 lần mỗi tuần.

14. Vì dữ liệu về tính hiệu quả không có sẵn cho các giá trị AUC <400 mg·h/L, nên việc theo dõi dựa trên nồng độ trong huyết thanh trước lọc máu và ngoại suy các giá trị này để ước tính AUC là thực tế nhất. Duy trì nồng độ trước lọc máu từ 15 đến 20 mg/L có khả năng đạt được AUC từ 400 đến 600 mg·h/L trong 24 giờ trước lọc máu (C-III). Theo dõi nồng độ trong huyết thanh trước lọc máu nên được thực hiện không ít hơn hàng tuần và nên dựa vào đó để sử dụng liều tiếp theo, trái với khuyến cáo dựa trên trọng lượng nghiêm ngặt nhưng các liều khuyến cáo này cung cấp một điểm khởi đầu hữu ích cho đến khi xác định được nồng độ vancomycin huyết thanh (B-II).

Lọc thận SLED/PIRRT (liệu pháp lai)

15. Nên sử dụng liều tải 20-25 mg/kg trọng lượng cơ thể thực tế, cần biết rằng các liệu pháp lọc máu lai này loại bỏ vancomycin một cách hiệu quả (B-III). Không nên trì hoãn liều ban đầu để chờ điều trị lọc máu kết thúc. Nên duy trì liều 15 mg/kg sau khi lọc máu kết thúc hoặc trong 60-90 phút cuối lọc máu, như được thực hiện với thẩm tách máu tiêu chuẩn (B-III). 130 Theo dõi nồng độ để hướng dẫn thêm về liều duy trì.

Lọc máu liên tục

16. Nên sử dụng liều tải 20-25 mg/kg theo trọng lượng cơ thể thực tế ở những bệnh nhân được CRRT ở chế độ trị liệu thông thường, tốc độ dịch thải theo khuyến cáo của KDIGO là 20-25 mL/kg/giờ (B-II). [153] Liều duy trì ban đầu trong CRRT với tốc độ dịch thải 20-25 mL/kg/giờ nên là 7.5-10 mg/kg mỗi 12 giờ (B-II). Liều duy trì và khoảng cách liều phải dựa trên việc theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh, được thực hiện trong vòng 24 giờ đầu để đảm bảo đáp ứng các mục tiêu AUC/MIC.[154] Ở những bệnh nhân bị quá tải dịch, có thể giảm liều khi bệnh nhân trở nên đẳng tích và giảm Vd của thuốc. Việc truyền liên tục vancomycin ở những bệnh nhân được CRRT dường như đang tăng lên, [84,105] và phương pháp này có thể được sử dụng thay cho liều vancomycin ngắt quãng, đặc biệt là khi sử dụng tốc độ dịch siêu lọc/thẩm tách cao trong CRRT (B-II).

17. Dựa trên mục tiêu AUC 400 mg·h/L (nhưng có khả năng lên tới 600 mg·h/L, giả định MIC vancomycin ≤1 mg/L đối với MRSA) từ dữ liệu người lớn, liều vancomycin khuyến cáo ban đầu cho trẻ em với chức năng thận bình thường và nghi ngờ nhiễm MRSA nặng (bao gồm viêm phổi, viêm mủ màng phổi, viêm tủy xương đa ổ, du khuẩn huyết phức tạp và viêm cân mạc hoại tử) là:

  • 60 đến 80 mg/kg/ngày, chia liều dùng mỗi 6 giờ, cho trẻ em 3 tháng đến dưới 12 tuổi hoặc.
  • 60 đến 70 mg/kg/ngày, chia liều dùng mỗi 6 đến 8 giờ, đối với trẻ ≥12 tuổi (A-II).

Liều tối đa hàng ngày theo kinh nghiệm thường là 3,600 mg ở trẻ em có chức năng thận đầy đủ (C-III).Hầu hết trẻ em thường không cần nhiều hơn 3,000 mg/ngày và nên điều chỉnh liều dựa trên nồng độ quan sát được để đạt được để mục tiêu AUC/MIC. Cần theo dõi sớm nồng độ thuốc khi liều vượt quá 2,000 đến 3,000 mg/ngày (AIII). Hơn nữa, việc theo dõi chặt chẽ nồng độ thuốc và chức năng thận là việc làm thận trọng ở những bệnh nhân có độ thanh thải của thận không ổn định, vì việc giải quyết các bất thường chức năng thận của họ có thể xảy ra trong vòng 5 ngày đầu điều trị.

18. Theo dõi điều trị vancomycin theo hướng dẫn của AUC, tốt nhất là theo ước tính Bayes, được đề xuất cho tất cả các nhóm tuổi nhi khoa, dựa trên việc xuất hiện những thay đổi độ thanh thải vancomycin được ghi nhận từ trẻ sơ sinh đến thanh thiếu niên. Dựa trên dữ liệu hiện có, đề xuất theo dõi theo hướng dẫn của AUC trong nhi khoa phù hợp với cách tiếp cận dành cho người lớn, bao gồm việc áp dụng ước tính Bayes cho 1 nồng độ đáy duy nhất hoặc phương trình PK bậc 1 với 2 nồng độ (B-II). Chiến lược liều dùng theo hướng dẫn AUC theo Bayes có thể là một cách tiếp cận tối ưu để cá nhân hóa liệu pháp vancomycin trong nhi khoa vì nó có thể phù hợp nhiều lứa tuổi, cân nặng và chức năng thận khác nhau. Cả hai nồng độ vancomycin (đáy và đỉnh) và chức năng thận nên được theo dõi vì thanh thải vancomycin và độ lọc cầu thận không phải lúc nào cũng tương quan tốt trong nhi khoa. Hơn nữa, liều dùng tích cực để duy trì AUC mục tiêu và giảm nguy cơ AKI tiềm tàng trong điều trị nhiễm khuẩn MRSA thì cần phải theo dõi thuốc.

19. Theo dõi có thể bắt đầu trong vòng 24-48 giờ sử dụng vancomycin đối với nhiễm khuẩn MRSA nặng ở trẻ em, giống như ở người lớn (B-III). Bất kỳ sự chậm trễ nào trong theo dõi điều trị nên được dựa trên mức độ nặng của nhiễm khuẩn và đánh giá lâm sàng. Nên điều chỉnh liều cho những người bị suy thận, béo phì (xem Béo phì ở trẻ em), và những người đang điều trị bằng thuốc gây độc thận đồng thời. Sau liều ban đầu, việc điều chỉnh liều tiếp theo rất quan trọng đối với những người bị suy thận cấp, nhưng việc điều chỉnh sau đó (đặc biệt là trong 5 ngày đầu điều trị) có thể cũng rất cần thiết cho những người đang phục hồi chức năng thận. Duy trì liều hoặc giảm liều tiếp theo có thể là cần thiết, đặc biệt đối với những người bị suy thận mạn và những người đang điều trị bằng thuốc gây độc thận đồng thời (B-III).

20. Vancomycin có thể được duy trì tối ưu dưới ngưỡng AUC 800 mg·h/L và đối với nồng độ đáy là 15 mg/L để giảm thiểu AKI (B-II). Tính an toàn của liều vancomycin trên 80 mg/kg/ngày chưa được đánh giá tiến cứu. Tránh dùng liều vancomycin ≥100 mg/kg/ngày vì chúng có khả năng vượt qua các ngưỡng an toàn (B-III). 21. Dữ liệu không đủ để đưa ra khuyến cáo về liều tải trong dân số trẻ em không béo phì. Liều tải từ các nghiên cứu người lớn có thể được xem xét, nhưng cần nghiên cứu thêm để làm sáng tỏ liều thích hợp cho các dân số trẻ em khác nhau từ trẻ sơ sinh đến thanh thiếu niên (C-III).

Trẻ em béo phì

22. Dữ liệu cho thấy trẻ béo phì có khả năng được dùng liều vancomycin có thể lớn hơn về mặt thống kê so với trẻ cân nặng bình thường khi liều được tính theo đơn vị mg/kg, nhưng những khác biệt này không đủ tầm quan trọng lâm sàng để đề xuất liều lượng vancomycin (mg/kg) khác nhau theo kinh nghiệm ở trẻ béo phì vào thời điểm này. Tương tự như trẻ em không béo phì, trẻ béo phì <12 tuổi, so với trẻ ≥12 tuổi, có thể cần liều mg/kg cao hơn (B-II).

23. Theo dõi điều trị có thể có giá trị đặc biệt ở trẻ béo phì, cả về đáp ứng điều trị và nguy cơ AKI. Các khuyến cáo cụ thể để theo dõi điều trị ở trẻ em không béo phì cũng có thể áp dụng cho trẻ béo phì (B-II).

24. Nên dùng liều tải 20 mg/kg theo tổng trọng lượng cơ thể ở trẻ béo phì (A-III).

Trẻ sơ sinh

25. Liều khuyến cáo để đạt được AUC 400 mg·h/L (giả định MIC là 1 mg/L) ở trẻ sơ sinh và trẻ dưới 3 tháng tuổi, là từ 10 đến 20 mg/kg mỗi 8 đến 48 giờ, tùy thuộc vào tuổi sau kỳ kinh nguyệt, cân nặng và creatinine huyết thanh (A- II). Theo dõi điều trị và liều dùng theo hướng dẫn của AUC, tốt nhất là theo ước tính Bayes, đạt được nồng độ vancomycin mục tiêu tốt nhất là cần thiết để điều trị thành công nhiễm khuẩn MRSA cho tất cả trẻ sơ sinh, bất kể tuổi thai và tuổi đời. Các khuyến cáo cụ thể về theo dõi điều trị theo hướng dẫn của AUC ở trẻ em cũng áp dụng cho trẻ sơ sinh (xem khuyến cáo 18, A-III).