1. Thông tin tóm tắt
2. Giới thiệu
SARS-CoV-2 (coronavirus 2 gây hội chứng hô hấp cấp tính nặng) là tác nhân gây bệnh COVID – 19 (bệnh nhiễm do coronavirus 2019). COVID-19 là một bệnh đường hô hấp có khả năng tiến triển thành viêm phổi do virus và hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) (acute respiratory distress syndrome); COVID-19 có thể gây tử vong. Giống như các virus RNA khác, SARS-CoV-2 phụ thuộc vào phức hợp enzyme RNA polymerase (RdRp) phụ thuộc RNA để sao chép bộ gen, có thể bị ức chế bởi một nhóm thuốc được gọi là chất tương tự nucleoside (nucleotide analogues)
Remdesivir là một chất tương tự adenosine triphosphate lần đầu tiên được mô tả trong tài liệu vào năm 2016 như một phương pháp điều trị tiềm năng đối với Ebola. Hoạt tính kháng vi rút phổ rộng của remdesivir bởi cơ chế hoạt động của nó, và cho đến nay, đã chứng minh hoạt tính in vitro kháng lại các họ vi rút Arenaviridae , Flaviviridae , Filoviridae, Paramyxoviridae, Pneumoviridae và Coronaviridae. Hoạt tính của Remdesivir chống lại họ Coronaviridae lần đầu tiên được chứng minh vào năm 2017, dẫn đến sự quan tâm đáng kể đến remdesivir như một phương pháp điều trị có thể cho COVID-19. Rem Sivir đã được xác nhận là chất kết thúc chuỗi không bắt buộc của RdRp từ SARS-CoV-2 và SARS-CoV và MERS-CoV, nhiều thử nghiệm lâm sàng COVID-19.
Dựa trên dữ liệu tổng hợp, rom sivir đã được FDA cấp Phép Sử dụng Khẩn cấp (EU) (Emergency Use Authorization) vào ngày 1 tháng 5 năm 2020. Sau đó, FDA đã cấp phép đầy đủ cho rem sivir điều trị COVID-19 vào ngày 22 tháng 10 năm 2020, đồng thời cập nhật EU bao gồm những bệnh nhân không nằm trong chỉ định đã được phê duyệt. Rem Sivir hiện được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu VALKURY® bởi Gilead Sciences Inc.
Remdesivir kết hợp với baricitinib để điều trị COVID-19, đã được FDA cấp Giấy phép Sử dụng Khẩn cấp vào ngày 19 tháng 11 năm 2020.
3. Chỉ định
Remdesivir được chỉ định để điều trị bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên nặng ít nhất 40kg bị nhiễm trùng do coronavirus 2019 (COVID-19) cần nhập viện. Theo chỉ định này, chỉ nên dùng remdesivir trong bệnh viện hoặc cơ sở chăm sóc sức khỏe khác có khả năng cung cấp dịch vụ chăm sóc cấp tính tương đương với cơ sở bệnh viện nội trú.
Remdesivir ban đầu được FDA cấp Giấy phép Sử dụng Khẩn cấp (EUA) vào ngày 1 tháng 5 năm 2020, để sử dụng cho người lớn và trẻ em bị nghi ngờ hoặc xác nhận nhiễm COVID-19 trong bệnh viện với SpO2 ≤94%. Sau khi được FDA chấp thuận, EUA này đã được sửa đổi để bao gồm bệnh nhi nhập viện từ 3,5 đến 40kg, cũng như những trẻ dưới 12 tuổi nặng ít nhất 3,5 kg, có nghi ngờ COVID-19 hoặc đã được phòng thí nghiệm xác nhận.
Theo cả chỉ định trên nhãn và EUA, bệnh nhân không cần thở máy xâm nhập hoặc oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO) nên được điều trị trong 5 ngày (bao gồm cả liều nạp vào ngày thứ nhất) và có thể kéo dài đến 10 ngày nếu không. hiển thị sự cải tiến. Bệnh nhân cần thở máy xâm nhập hoặc ECMO nên được điều trị trong 10 ngày.
4. Các điều kiện đi kèm
Bệnh Coronavirus 2019 (COVID ‑ 19)
5. Dược lực học
Remdesivir là một chất tương tự nucleoside được sử dụng để ức chế hoạt động của RNA polymerase. Thời gian tác dụng là trung bình, nên được dùng một lần mỗi ngày. Do tính chọn lọc cao hơn nhiều của các DNA và RNA polymerase của động vật có vú, bao gồm RNA polymerase của ty thể người, đối với ATP so với remdesivir triphosphate, remdesivir ức chế không đáng kể các enzyme này, góp phần vào khả năng dung nạp tốt và tính an toàn của remdesivir. Mặc dù vậy, remdesivir có nguy cơ đối với các phản ứng quá mẫn, bao gồm phản vệ và các phản ứng khác liên quan đến tiêm truyền, tăng nồng độ transaminase và giảm hiệu quả khi kết hợp với hydroxychloroquine hoặc chloroquine.
6. Cơ chế
COVID-19 là do vi rút RNA coronavirus 2 (SARS-CoV-2) gây ra. Sao chép bộ gen của virus là một bước quan trọng trong chu trình lây nhiễm của virus RNA, bao gồm các họ Filoviridae , Paramyxoviridae , Pneumovirus và Coronaviridae , và được thực hiện bởi các enzyme RNA polymerase (RdRp) phụ thuộc RNA của virus hoặc các phức hợp enzyme. Đối với cả SARS-CoV và SARS-CoV-2, RdRp bao gồm các tiểu đơn vị nsp7, nsp8 và nsp12 trong các điều kiện sinh lý, mặc dù các phức hợp RdRp có thể được lắp ráp lại trong ống nghiệm (in vitro) chỉ bao gồm các tiểu đơn vị nsp8 và nsp12, tương tự như coronavirus gây hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS-CoV).
Remdesivir là tiền chất phosphoramidite của chất tương tự là nucleotide adenosine, chất này được thay thế nhóm chức 1′-cyano, chúng cạnh tranh với ATP để kết hợp vào RNA virus vừa mới được tổng hợp bởi phức hợp RdRp tương ứng. Remdesivir xâm nhập vào tế bào trước khi bị phân cắt thành dạng monophosphat thông qua tác dụng của carboxylesterase 1 hoặc cathepsin A; sau đó nó được phosphoryl hóa bởi các kinase chưa được biết để tạo ra dạng triphosphat có hoạt tính là remdesivir triphosphat (RDV-TP hoặc GS-443902).
RDV-TP kết hợp hiệu quả bởi phức hợp SARS-CoV-2 RdRp, với độ chọn lọc gấp 3,65 lần đối với RDV-TP so với ATP nội sinh. Không giống như một số chất tương tự nucleoside (nucleotide analogues), remdesivir có nhóm 3′-hydroxyl tự do cho phép kéo dài chuỗi liên tục (xem công thức).
Tuy nhiên, các thí nghiệm mô phỏng và trong ống nghiệm cho thấy rằng tại i + 4 (tương ứng với vị trí để kết hợp nucleotide thứ tư sau sự kết hợp RDV-TP), nhóm 1′-cyano của remdesivir xung đột cấu hình lập thể với Ser-861 của RdRp, ngăn chặn sự chuyển vị tiếp tục của enzyme và chấm dứt sự sao chép ở vị trí i+ 3.
Cơ chế này về cơ bản giống hệt nhau giữa SARS-CoV, SARS-CoV-2 và MERS-CoV, và so sánh bộ gen cho thấy Ser-861 được bảo tồn trên các virus alpha-, beta- và deltacoronavirus, cho thấy remdesivir có thể có khả năng kháng virus phổ rộng.
Cần cân nhắc khi sử dụng các chất tương tự nucleotide (nucleoside analogues) như remdesivir bao gồm khả năng tích tụ các đột biến kháng thuốc. Có thể quan tâm đến việc loại bỏ các chất tương tự (analogues) thông qua các phức hợp enzym 3′-5 ‘exonuclease (ExoN), qua trung gian SARS-CoV bởi tiểu đơn vị nsp14.
Virus viêm gan Murine (MHV) thiếu hoạt tính ExoN nhạy cảm hơn với remdesivir khoảng 4 lần, giúp hiểu rõ cơ chế của remdesivir. Tuy nhiên, hoạt tính ExoN không có ích trong giải thích tính kháng remdesivir liên quan đến cơ chế kết thúc chậm chuỗi của nó, theo đó các nucleotide nội sinh bổ sung kết hợp sau RDV-TP.
Ngoài ra, chuỗi nối tiếp MHV gia tăng chất chuyển hóa GS-441524 của remdesir đã dẫn đến sự phát triển của các đột biến kháng remdesivir là F476L và V553L, những đột biến này duy trì hoạt động khi được truyền sang SARS-CoV.
Tuy nhiên, những vi rút đột biến này kém phù hợp hơn loại hoang dã trong cả hai thử nghiệm cạnh tranh và thử nghiệm in vivo trong điều kiện không có áp lực chọn lọc. Cho đến nay, không có dữ liệu lâm sàng nào về khả năng kháng remdesivir của SARS-CoV-2 được mô tả.
7. Hấp thu
Remdesivir được hấp thu nhanh chóng. Nồng độ tối đa trong huyết tương sau 30 phút truyền tĩnh mạch liều duy nhất đạt khoảng 0,67-0,68 giờ (T max ). Liều lặp lại có C max (hệ số biến thiên theo phần trăm) là 2229 (19,2) ng / mL và AUC (tau) là 1585 (16,6) ng * h / mL.
Chất chuyển hóa Remdesivir là GS-441524 có: Tmax 1,51-2,00 giờ, C max 145 (19,3) ng / mL, AUC (tau) 2229 (18,4) ng * h / mL, và C (trough) 69,2 (18,2) ng / mL. Chất chuyển hóa khác, GS-704277, có các giá trị đo được: T max 0,75 giờ, C max 246 (33,9) ng / mL, AUC (tau) 462 (31,4) ng * h / mL, và C (trough) không xác định.
Liều 10mg / kg tiêm tĩnh mạch cho khỉ cynomolgus (khỉ đuôi dài) sẽ phân bố đến tinh hoàn, mào tinh, mắt và não trong vòng 4 giờ.
8. Thể tích phân bố
Chưa có dữ liệu
9. Gắn kết protein huyết tương
Remdesivir liên kết 88-93,6% với protein huyết tương người trong khi các chất chuyển hóa của nó GS-441524 và GS-704277 liên kết tương ứng là 2% và 1%.
10. Chuyển hóa
Remdesivir là tiền chất của phosphoramidate chuyển hóa trong tế bào vật chủ thành chất chuyển hóa triphosphat có hoạt tính. Khi đi vào tế bào, remdesivir được cho là đã trải qua quá trình thủy phân qua trung gian esterase đầu tiên thành dạng cacboxylat, tiếp theo là vòng hóa để đẩy gốc phenoxid và cuối cùng là thủy phân anhydride mạch vòng để tạo ra chất chuyển hóa alanin có thể phát hiện được (GS-704277). Chất chuyển hóa alanin sau đó được thủy phân để tạo ra dạng monophosphat của remdesivir, chất này được thủy phân một lần nữa để tạo ra chất chuyển hóa nucleoside trần là GS-441524 hoặc được phosphoryl hóa bởi các kinase của tế bào để tạo ra dạng triphosphat có hoạt tính.
11. Thải trừ
Remdesivir thải trừ 74% qua nước tiểu và 18% thải trừ qua phân, 49% liều tái hấp thu dạng chất chuyển hóa GS-441524 , và 10% tái hấp dưới dạng hợp chất ban đầu chưa chuyển hóa. Một lượng nhỏ (0,5%) chất chuyển hóa GS-441524 được tìm thấy trong phân.
12. Thời gian bán thải
Remdesivir có thời gian bán thải là 1 giờ sau một lần truyền tĩnh mạch 30 phút. Trong cùng điều kiện, thời gian bán thải của các chất chuyển hóa remdesivir GS-441524 và GS-704277 tương ứng là 27 giờ và 1,3 giờ.
Liều 10mg / kg tiêm tĩnh mạch ở động vật linh trưởng không phải người có thời gian bán hủy trong huyết tương là 0,39h. Chất chuyển hóa nucleotide triphosphate có thời gian bán hủy là 14h ở động vật linh trưởng không phải người. Chất chuyển hóa nucleotide triphosphate có thời gian bán hủy khoảng 20 giờ ở người.
13. Thanh thải
Chưa có dữ liệu
14. Độc tính
Chưa có dữ liệu. Quá liều những chất tương tự nucleoside (nucleoside analogues) chữa triệu chứng hoặc điều trị hỗ trợ.
15. Đường đi của thuốc (pathways)
Chưa có dữ liệu
16. Ảnh hưởng của thuốc trên gen/Tác dụng phụ (Pharmacogenomic Effects/ADRs)
Chưa có dữ liệu
17. Tương tác thuốc
Có 410 tương tác được kê ra, dưới đây chỉ ghi vài tương tác:
- Abametapir: Nồng độ trong huyết thanh của Remdesivir có thể tăng lên khi nó được kết hợp với Abametapir.
- Abemaciclib: Sự trao đổi chất của Abemaciclib có thể bị giảm khi kết hợp với Remdesivir.
- Acalabrutinib : Sự chuyển hóa của Acalabrutinib có thể bị giảm khi kết hợp với Remdesivir.
- Acenocoumarol: Nồng độ trong huyết thanh của Acenocoumarol có thể được tăng lên khi nó được kết hợp với Remdesivir.
- Acetylcysteine: Sự bài tiết của Remdesivir có thể bị giảm khi kết hợp với Acetylcysteine.
- Acyclovir: Sự bài tiết của Acyclovir có thể bị giảm khi kết hợp với Remdesivir.
- Vắc xin Adenovirus sống loại 7: Hiệu quả điều trị của vắc xin Adenovirus sống loại 7 có thể giảm khi được sử dụng kết hợp với Remdesivir.
- Afatinib: Nồng độ trong huyết thanh của Remdesivir có thể tăng lên khi nó được kết hợp với Afatinib.
- Albendazole: Sự chuyển hóa của Albendazole có thể bị giảm khi kết hợp với Remdesivir.
- Alectinib: Sự chuyển hóa của Alectinib có thể bị giảm khi kết hợp với Remdesivir.
- Atorvastatin Sự chuyển hóa của Remdesivir có thể bị giảm khi kết hợp với Atorvastatin.
- Bisoprolol: Nồng độ trong huyết thanh của Remdesivir có thể tăng lên khi nó được kết hợp với Bisoprolol.
- Chloroquine Hiệu quả điều trị Remdesivir có thể giảm lên khi nó kết hợp với Chloroquine.
- Clarithromycin Nồng độ trong huyết thanh Remdesivir có thể tăng lên khi nó được kết hợp với Clarithromycin.
- Cimetidine Sự bài tiết của Cimetidine có thể bị giảm khi kết hợp với Remdesivir.
- Ciprofloxacin Sự bài tiết của Ciprofloxacin có thể bị giảm khi kết hợp với Remdesivir.
- Cisapride Sự chuyển hóa của Cisapride có thể bị giảm khi kết hợp với Remdesivir.
- Clarithromycin Nồng độ trong huyết thanh của Remdesivir có thể được tăng lên khi nó được kết hợp với Clarithromycin.
- Clindamycin Sự chuyển hóa của Clindamycin có thể bị giảm khi kết hợp với Remdesivir.
- Clobazam Nồng độ trong huyết thanh của Remdesivir có thể tăng lên khi nó được kết hợp với Clobazam.
18. Tương tác với thực phẩm
Chưa có dữ liệu
19. Thương hiệu
- Veklury: Bột pha dung dịch 100 mg / lọ Tiêm tĩnh mạch
- Veklury: Thuốc tiêm, dung dịch đậm đặc 100 mg Tiêm tĩnh mạch
- Veklury: Dung dịch 100 mg / 20 mL Tiêm tĩnh mạch
- Veklury: Thuốc tiêm, bột, đông khô dùng pha dung dịch 100 mg / 1 Tiêm tĩnh mạch
- Veklury: Thuốc tiêm, bột pha dung dịch 100 mg Tiêm tĩnh mạch
- Veklury: thuốc tiêm 5 mg / 1mL Tiêm tĩnh mạch
