Chế độ thông khí theo tỷ lệ: từ công nghệ cho đến sinh lý hỗ trợ

Bài viết Chế độ thông khí theo tỷ lệ: từ công nghệ cho đến sinh lý hỗ trợ bản dịch của BS. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1

1. Tóm tắt

Các chế độ thông khí theo tỷ lệ hỗ trợ bệnh nhân bằng cách thích nghi với nỗ lực của họ, điều này trái ngược với tất cả các chế độ khác. Hai chế độ thông khí tỷlệ là hỗ trợ thông khí điều chỉnh bằng thần kinh (neurally adjusted ventilatory assist, NAVA) và thông khí hỗ trợ tỷ lệ (proportional assist ventilation, PAV+) với hệ số khuếch đại có thể điều chỉnh theo mức tải: chúng cung cấp hỗ trợ hô hấp tương ứng với nỗ lực của bệnh nhân và do đó đáp ứng trực tiếp với những thay đổi về nhu cầu thông khí. Do nguyên lý hoạt động của chúng, NAVA và PAV+ có khả năng cung cấp thông khí tự điều chỉnh để bảo vệ phổi và cơ hoành. Vì các chế độ tỷ lệ này khác với các chế độ “cổ điển” như thông khí hỗ trợ áp lực (PSV), việc đặt mức hỗ trợ hô hấp thường gây khó hiểu cho các bác sĩ lâm sàng tại giường bệnh vì nó không dựa trên các thông số thông thường như thể tích khí lưu thông và PaCO2 mục tiêu. Bài báo này cung cấp một cái nhìn tổng quan sâu sắc về nguyên lý hoạt động của NAVA và PAV+ và sự khác biệt sinh lý với PSV. Hiểu được những khác biệt này là cơ bản đểáp dụng bất kỳ chế độ hỗ trợ nào ở đầu giường. Chúng tôi xem xét các phương pháp khác nhau để thiết lập hỗ trợ hô hấp trong suốt NAVA và PAV+, và (trong tương lai) để theo dõi nỗ lực của bệnh nhân. Cuối cùng, sự khác biệt với các chế độ tự động được đề cập.

2. Take-home message

Tổng quan này giải thích cách các chế độ thông khí theo tỷ lệ cải thiện sự phù hợp giữa bệnh nhân và máy thở và cung cấp tiềm năng cho cả thông khí bảo vệ phổi và cơ hoành. Chúng tôi thảo luận về các phương pháp khác nhau để điều chỉnh mức hỗ trợ hô hấp, đây là một thách thức quan trọng tại giường bệnh, vì mục tiêu tối ưu của nỗ lực cơ hô hấp có thể khác nhau giữa các bệnh nhân và trong quá trình bệnh nặng.

3. Giới thiệu

Các chế độ thông khí theo tỷ lệ hoạt động bằng cách khuếch đại nỗ lực hoạt động cơ hô hấp của bệnh nhân, cung cấp sự hỗ trợ cần thiết để cải thiện sự mất cân bằng giữa công suất và nhu cầu, đồng thời đạt được mục tiêu thông khí của bệnh nhân. Các chế độtỷ lệ này có khả năng cung cấp thông khí bảo vệ phổi và cơ hô hấp bằng cách duy trì các cơ chế kiểm soát của bệnh nhân chống lại sự căng quá mức của phổi và sự hỗ trợ quá mức của máy thở, và tránh sự phát triển của teo cơ hoành [1, 2]. Hỗ trợ hít vào được cung cấp đồng bộvới nỗlực của bệnh nhân trong tổng chu kỳ thở máy, và do đó, trái ngược với các chế độ khác, đáp ứng trực tiếp với những thay đổi về nhu cầu thông khí [3, 4]. Điều này về cơ bản khác với các phương thức thông khí được hỗ trợ một phần thông thường như thông khí hỗ trợ áp lực (PSV), trong đó máy thở được cung cấp cùng một áp lực cho mỗi nhịp thởvà không phụthuộc vào nhu cầu chuyển hóa và mức độ nỗ lực của bệnh nhân và thời gian của nó. Do đó, sự không đồng bộ bệnh nhân – máy thở và sự hỗ trợ quá mức của máy thở là phổ biến và thường không được chú ý trong các chế độ thông thường như PSV [5-9].
Các phương thức thông khí tỷ lệ có sẵn trong thực hành lâm sàng trên máy thở chuyên dụng là hỗ trợ thông khí điều chỉnh thần kinh (NAVA) [ 3] và thông khí hỗ trợ tỷ lệ với hệ số khuếch đại điều chỉnh theo tải (PAV+) [2]. Tác dụng sinh lý của chúng rất giống nhau, nhưng chúng khác nhau về tín hiệu được sử dụng để điều khiển máy thở.

NAVA cung cấp hỗ trợ hô hấp tương ứng với hoạt động điện cơ hoành ( diaphragm electrical activity, EAdi), phản ánh chặt chẽ điều hòa hô hấp trung tâm và được đo thông qua ống thông mũi-dạdày (cho ăn) chuyên dụng với các điện cực nhúng [3]. PAV+ cung cấp hỗ trợ tương ứng với lưu lượng và thể tích tức thời được tạo ra bởi nỗ lực hít vào hoặc áp lực cơ (Pmus) của bệnh nhân, được ước tính từ các phép đo tự động bán liên tục của cơ hô hấp áp dụng phương trình chuyển động của hệ hô hấp [ 10, 11]. Khi bệnh nhân tự điều chỉnh lượng trợgiúp, các chế độtỷ lệ đơn giản hóa việc thực hiện thở máy có hỗ trợ [12]. Tuy nhiên, một rào cản quan trọng đối với việc triển khai rộng rãi các chế độ đó là sự không quen thuộc với các cài đặt và chức năng, khác với các chế độ thông thường. Theo dõi thời gian thực của trung khu điều hòa hô hấp (diễn biến thời gian EAdi trong NAVA) và nỗ lực của bệnh nhân (ước tính bán liên tục của Pmus trong PAV+) cũng có sẵn ở các chế độ tỷ lệ và cho phép định lượng phản ứng sinh lýđối với những thayđổi trong hỗtrợ thông khí. Mặc dù các chế độ tỷ lệ ngày càng được sử dụng nhiều hơn, việc thiết lập các mức hỗ trợ hô hấp vẫn là một thách thức ở đầu giường vì nó không thể dựa trên các thông số thông thường như thể tích khí lưu thông và mục tiêu PaCO2 [13, 14]. Hơn nữa, các mục tiêu an toàn cho nỗ lực hô hấp có thể khác nhau giữa các bệnh nhân, tùy thuộc vào mứcđộ nghiêm trọng của tổn thương phổi và chức năng cơ hoành [15–17]. Sự không chắc chắn liên quan đến việc chuẩn độ hỗ trợ thở bằng NAVA và PAV+ có thể là một trong những lý do tại sao vẫn còn hạn chế dữ liệu cho thấy kết quả lâm sàng được cải thiện khi sử dụng các chế độ tỷ lệ so với các chế độ thông thường [18, 19], nhưng lợi ích lâm sàng của NAVA so với PSV gần đây đã được chứng minh ở những bệnh nhân khó cai máy [20, 21]. Đồng thời, mặc dù có những hậu quả sinh lý rất phức tạp, PSV vẫn duy trì vẻ ngoài đơn giản và là phương thức thông khí hỗ trợ một phần được sử dụng thường xuyên nhất [22].

Tổng quan này cung cấp sự hiểu biết sinh lý về các chế độ tỷ lệ trong quá trình thở máy xâm lấn ở người lớn trong đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) và sự khác biệt của chúng với PSV, là điều cơ bản cần hiểu khi áp dụng bất kỳ chế độ hỗ trợ nào tại giường bệnh. Chúng tôi thảo luận về các phương pháp điều chỉnh hỗ trợ hô hấp trong quá trình NAVA và PAV+, và các chỉ số (trong tương lai) để theo dõi nỗ lực của bệnh nhân. Cuối cùng, chúng tôi cũng nêu rõ nhữngđiểm khác biệt chính với các chế độ tự động.

4. Nguyên lý hoạt động

4.1 NAVA

Được đo bằng ống thông mũi dạ dày chuyên dụng, EAdi phản ánh cường độ điện trường do cơ hoành tạo ra và là tín hiệu có sẵn gần nhất với đầu ra của trung tâm hô hấp. EAdi là đại diện chính xác nhất của hệ thống truyền động hô hấp thần kinh với điều kiện là sự dẫn truyền thần kinh cơ và khả năng kích thích màng sợi cơ còn nguyên vẹn, và cơ hoành được sử dụng làm cơ hít vào chính (tức là không có sự khác biệt đáng kể giữa các cơ hô hấp phụ khác) [3, 23, 24]. EAdi chủ yếu phản ánh hoạt động của cơ hoành, nhưng là đại diện cho hoạt động từ các phần bên bờ của cơ hoành. EAdi tương quan tốt với áp lực xuyên cơ hoành [25, 26] và tín hiệu vẫn đáng tin cậy ở các thể tích phổi khác nhau [27]. Các thuật toán của máy thở liên tục sửa lỗi can thiệp từ hoạt động của tim và các động tác chuyển động do co bóp tim và nhu động thực quản.

NAVA là duy nhất so với tất cả các chế độ máy thở khác, vì nó sử dụng EAdi để điều khiển máy thở, đặc biệt là kích hoạt, mức độ trợ giúp hít vào và chuyển chu kỳ. Áp lực hít vào (Paw) áp dụng trên mức áp lực dương cuối thì thở ra (PEEP) trong thời gian NAVA được xác định bằng độtăng tỷ lệ (mức NAVA, tính bằng cmH2O/µV) do bác sĩ lâm sàng thiết lập:

Paw = (mức NAVA × EAdi) + PEEP (1)

Do đó, khi biên độ EAdi là 10 µV và mức NAVA 1,5 cmH2O/µV, đỉnh Paw đạt 15 cmH2O trên PEEP. Hỗ trợ hít vào tỷ lệ thuận với EAdi trong chu kỳ hít vào; nó được kích hoạt cho mỗi lần tăng EAdi > 0,5 µV trên mức cơ bản và kết thúc khi biên độ EAdi giảm xuống ở70% giá trị đỉnh của nó, có thể gần đúng với thời điểm kết thúc quá trình co thắt chủ động. Tín hiệu EAdi độc lập với kích hoạt khí nén và do đó việc kích hoạt không bị ảnh hưởng trực tiếp bởi sự hiện diện của rò rỉ hoặc PEEP nội tại;nhịp thở được hỗ trợ có thể được kích hoạt bởi EAdi, Paw hoặc flow, theo một hệ thống phân cấp tuân theo nguyên tắc “đến trước được phục vụ trước” [3]. EAdi cho phép theo dõi thời gian thực hoạt động của cơ hoành, không giới hạn ở việc sử dụng ở chế độ NAVA và thậm chí có thể thực hiện được ở bệnh nhân không đặt nội khí quản. Khi sử dụng EAdi cho mụcđích theo dõi, điều quan trọng là nhận ra rằng sự gia tăng EAdi có thể do nhiều nguyên nhân như tăng tải cơ học lên các cơ hô hấp (ví dụ: tăng sức cản), tăng nhu cầu thở (ví dụ, tăng sản xuất CO2), hoặc sự gia tăng hoạt động trung khu hô hấp không liên quan đến tải trọng (ví dụ: viêm) [28–30]. Vì thể tích khí lưu thông được kiểm soát chủyếu bởi các trung tâm hô hấp thân não, nên việc thay đổi mức hỗtrợ có thể không ảnh hưởng đến thể tích khí lưu thông.

4.2 PAV+

Trong PAV+, bộ kích hoạt hoạt động tương tự như các chế độ thông khí được hỗ trợ khác; máy thở phát hiện nỗ lực hít vào bằng cách đo tức thời lưu lượng và thể tích được bệnh nhân hít vào và cung cấp hỗ trợ áp lực cho phù hợp [10, 11]. Hỗ trợ hô hấp được tính toán ngay lập tức từ lưu lượng và thể tích đo được bằng cách sử dụng phương trình chuyển động của hệ hô hấp và hệ số có thể điều chỉnh xác định phần trăm của tổng áp lực được tính toán để cung cấp [2,4]. Tổng áp lực cung cấp đến hệ thống hô hấp (Ptotal) sau đó là tổng của Paw và Pmus và nó vượt qua cả áp lực sức cản và áp lực co giãn đàn hồi:

Ptotal = Paw + Pmus = (lưu lượng × sức cản) + (thể tích × độ đàn hồi) (2)

Máy thở tự động tính toán sức cản của hệ thống hô hấp [10] và độ đàn hồi [11] bằng cách thực hiện các thủ thuật tắc ngắn cuối thì hít vào sau mỗi 8–15 nhịp thở (lưu ý: tính năng này dành riêng cho PAV+ và không có trong “PAV” áp lực đơn giản hoặc “hỗ trợ áp lực tỷlệ”) và sửdụng hệ số tăng ( gain) làm % hỗ trợ:

Paw = % hỗ trợ × Ptotal (3)

Sử dụng Phương trình (2), mối quan hệ này có thể được viết thêm là:

Paw = Pmus × % hỗ trợ/(100 − % hỗ trợ) (4)

Do đó, Paw là một phần nhỏ của Ptotal và tỷ lệ với Pmus tức thời trong toàn bộ chu kỳ thở (Hình 1); hệ số tăng cho biết tỷ lệ cơ hô hấp không hoạt động, do bác sĩ lâm sàng thiết lập. Do đó, nếu hệ số tăng được đặt ở 75%, có nghĩa là máy thở cung cấp 75% tổng áp lực, 25% còn lại được giả định bởi Pmus của bệnh nhân (Phương trình 3): Paw bằng ba lần Pmus trong giai đoạn hít vào ( Phương trình 4). Thực tế, mức tăng này có thể từ 5% đến 85%. Thật vậy, mức hỗ trợ gần 100% sẽ khiến bệnh nhân có nguy cơ bịtrợgiúp quá mức trong trường hợp có sai sót trong tính toán tự động của cơ hô hấp dẫn đến đánh giá quá mức áp lực cần thiết. Tương tự như NAVA, vì não của bệnh nhân kiểm soát thể tích mong muốn, thể tích được cung cấp cho bệnh nhân có thể có chút thay đổi khi thay đổi mức độ hỗ trợ [31]. Hít vào sẽ chuyển chu kỳ khi lưu lượng giảm xuống mức thấp được thiết lập trước (theo mặc định được đặt thành 3 L/phút). Cơ chế chuyển chu kỳ này thường làm cho sự chấm dứt của hỗ trợ máy thở rất gần với sự chấm dứt của hít vào thần kinh. Không thể sử dụng PAV+ trong quá trình thông khí không xâm nhập, vì không thể thực hiện tắc cuối thì hít vào khi có rò rỉ. Ngoài ra, ước tính của Ptotal không đúng với PEEP nội tại, nếu có, điều này có thể dẫn đến việc đánh giá thấp áp lực cung cấp ở những bệnh nhân có siêu bơm phồng đáng kể [32].

5. Sự khác biệt giữa các chế độ tỷ lệ và PSV

5.1 Tương tác bệnh nhân – máy thở: Mối quan hệ giữa Pmus-VT và tiêu chí chu kỳ

Sự khác biệt sinh lý chính giữa PSV và các chế độ tỷ lệ có thể được giải thích với mối quan hệ giữa nỗ lực của bệnh nhân hoặc Pmus và thể tích khí lưu thông (VT) được cung cấp bởi máy thở ( Hình 2a). Trong quá trình thở không có trợ giúp, sự gia tăng của Pmus dẫn đến sự gia tăng tương đối tuyến tính của thể tích khí lưu thông (tức là, mối quan hệ tuyến tính giữa Pmus và PaCO2) [33, 34]. Hệ số góc của mối quan hệ này thể hiện hiệu quả của các cơ hô hấp. Với PSV, đường cong Pmus-VT bị dịch chuyển lên trên và do đó, không bắt đầu từ thể tích 0 (Hình 2a); điều này là do một lượng khí lưu thông đáng kể vẫn được cung cấp mặc dù điều hòa trung khu hô hấp tối thiểu và không có nỗ lực đo lường được (ví dụ: do dùng thuốc an thần hoặc quá mức); thể tích này phụ thuộc chủ yếu vào mức hỗ trợ áp lực và độ giãn nở của hệ thống hô hấp [35, 36]. Sự hiện diện của ‘thểtích khí lưu thông tối thiểu’ này gợi ý một cách sai lầm cho các bác sĩ lâm sàng rằng bệnh nhân đang thở tự nhiên, trong khi bệnh nhân chỉ khởi động máy thở và sau đó thả lỏng các cơ hít vào của mình, ngụ ý máy thở hỗ trợ quá mức (Hình 3) [35]. Sự hỗ trợ quá mức của máy thở dẫn đến thể tích khí lưu thông quá mức, hoạt động của cơ hoành rất thấp và có thểcó nguy cơ teo cơ [ 5, 37]. Hỗtrợ hô hấp quá mức làm giảm nỗ lực của bệnh nhân gần như bằng không [38] và dẫn đến các hiện tượng ngưng thởtrung ương trong khi ngủ ngay khi đạt đến ngưỡng ngưng thở PaCO2. Ngưng thở dẫn đến kích thích và thức giấc, khiến giấc ngủ ssâu (không yên) trở nên khó khăn [39]. Độ dốc ban đầu của mối quan hệPmus-V T không bị ảnh hưởng trong PSV, vì một áp lực không đổi được áp dụng bất kể nỗ lực của bệnh nhân. Do đó, bệnh nhân có trung khu điều hòa hô hấp cao cũng có thể được hỗ trợ không đầy đủ, có nguy cơ bị tổn thương do tải trọng cơ hoành và bệnh nhân tự gây ra chấn thương phổi [15, 16]. Ngoài ra, sự đồng bộ hoàn hảo bệnh nhân – máy thở thường không đạt được ở PSV [ 19, 40, 41]. Nguy cơ khi chu kỳ muộn (tức là bơm phồng cơ học kết thúc sau khi kết thúc nỗ lực hít vào; còn được gọi là bơm phồng kéo dài hoặc chu kỳkéo dài) cao trong thời gian PSV, vì chu kỳ chuyển sang thở ra khi lưu lượng đã đạt đến một tỷ lệ phần trăm đặt trước của đỉnh lưu lượng hít vào: sự hỗ trợ càng cao, thời gian để đạt được tiêu chí chu kỳ và thời gian hít vào cơ học càng lâu, do đó làm tăng sự không phù hợp với thời gian hít vào thần kinh của bệnh nhân [42, 43] (Hình 2b). Vì sựtrợgiúp của máy thởquá mức thúc đẩy siêu bơm phồng động và làm giảm nỗ lực của bệnh nhân, điều này khiến bệnh nhân có nguy cơ nỗ lực không hiệu quả [6, 8] (Hình 2b). Ngoài ra, tự động kích hoạt dẫn đến việc cung cấp nhịp thở đầy đủ có thể xảy ra trong PSV nhưng không theo chế độ tỷ lệ. Nhiễu tín hiệu điện trong EAdi có thể kích hoạt một số cung cấp áp lực trong quá trình NAVA; tuy nhiên, con số này sẽ luôn rất thấp (tỷ lệ thuận với lượng nhiễu) [44].

Ngược lại, trong thời gian NAVA và PAV+, hệ số tăng tương xứng do bác sĩ lâm sàng thiết lập xác định độ dốc của đường cong Pmus-VT [2, 35] (Hình 2a), nghĩa là có nhiều trợ giúp hơn khi nhu cầu thông khí của bệnh nhân tăng lên. Khi đường cong bắt đầu từ 0 (tức là không có sự dịch chuyển lên trên như trong PSV), một số hoạt động của cơ hô hấp được yêu cầu để duy trì thông khí đầy đủ và hỗ trợ thông khí được kết thúc ngay khi nỗ lực của bệnh nhân giảm bớt (Hình 2a, c). Do đó, các chế độ tỷ lệ cung cấp sự đồng bộ của máy thở với bệnh nhân trong toàn bộ chu kỳ thở đầy đủ, ngăn ngừa sự hỗ trợ quá mức của máy thở, sử dụng cơ hoành và tránh các hiện tượng ngừng thởtrong khi ngủ. Những nguyên tắc này giải thích tại sao NAVA và PAV+ sinh lý hơn so với PSV [41].

5.2 Dỡ tải cơ hô hấp và khớp nối thần kinh cơ

Ở những bệnh nhân đang hồi phục sau suy hô hấp cấp, mức dỡ tải cơ có thể so sánh giữa mức PSV trong khoảng từ 7 đến 25 cmH 2O và mức NAVA trong khoảng từ 0,5 đến 2,5 cmH 2O/μV [38]. Tuy nhiên, NAVA đã cải thiện sự tương tác giữa máy thở với bệnh nhân, duy trì sự thay đổi nhịp thở và cho phép đồng bộ hóa tốt hơn. Điều thú vị là NAVA đã dẫn đến sự đóng góp lớn hơn của cơ hoành vào các nỗ lực hít vào [45], có khả năng cải thiện sự trao đổi khí do tăng cường thông khí ở các vùng đáy phổi [ 46]. Một nghiên cứu khác khẳng định chức năng cơ hoành được cải thiện với NAVA so với PSV sau khi thở máy kiểm soát kéo dài [47], trong khi sựkhác biệt giữa PSV và PAV+ không rõ rệt [48]. Tuy nhiên, để đáp ứng với sự gia tăng tải trọng đàn hồi, hiệu quả cơ hô hấp lớn hơn được tìm thấy với PAV+ so với PSV [49, 50].

5.3 Chế độ tỷ lệ đối với thông khí bảo vệ phổi và cơ hoành

Các chế độ tỷ lệ cải thiện sự đồng bộ của máy thở với bệnh nhân, khớp nối thần kinh cơ và trao đổi khí, và phục hồi sự thay đổi nhịp thở [ 19, 41, 50– 53]. Sự tương tác giữa máy thở với bệnh nhân được cải thiện này là một cơ chế tiềm năng mà NAVA và PAV+ có thểcung cấp thông khí bảo vệphổi và cơ hoành. Căng phổi quá mức được ngăn ngừa do hai cơ chế sinh lý đã biết. Đầu tiên, cơ chế phản hồi sinh học ức chế bơm phồng Hering – Breuer điều chỉnh giảm điều hòa trung khu hô hấp (và do đó giảm biên độ EAdi và nỗ lực của bệnh nhân) ở thể tích khí lưu thông cao hơn để tránh siêu bơm phồng [27, 54, 55]. Thứ hai, với việc tăng thể tích phổi, cơ hoành rút ngắn và có thể trở thành một máy tạo áp lực kém hiệu quả hơn, do đó làm giảm nỗ lực [ 27, 56]. Thật vậy, Carteaux và cộng sự [38] cho thấy rằng hầu hết bệnh nhân có thể tự điều chỉnh thể tích khí lưu thông của họ trong phạm vi bảo vệ (từ 6 đến 8 mL/kg PBW) mặc dù tăng mức NAVA trong một phạm vi ‘hợp lý’ nhất định. Hơn nữa, gần đây đã chỉ ra rằng những bệnh nhân được thở máy trong PAV+ sau hội chứng suy hô hấp cấp tính có thể tránh được tình trạng quá căng phổi, như được chỉ ra bởi áp lực đẩy được giữ dưới 15 cmH 2O [57]. Ngược lại, việc tăng mức hỗ trợ trong thời gian PSV, làm tăng thể tích khí lưu thông mặc dù có sự điều tiết giảm của điều hòa trung khu thần kinh [45]. Do đó, các chế độ tỷ lệ có thể bảo vệ bệnh nhân khỏi thể tích khí lưu thông có hại và đồng thời ngăn ngừa teo cơ hoành. Tuy nhiên, cần nhấn mạnh rằng quá trình hô hấp quá mức có thể lấn át phản xạ bảo vệ phổi, và do đó, cần thận trọng hơn khi sử dụng các chế độ tỷ lệ ở những bệnh nhân có tần số hô hấp cao và cơ học hô hấp cực kỳ suy giảm.

5.4 So sánh lâm sàng giữa các chế độ tỷ lệ và PSV

Việc sử dụng các chế độ tỷ lệ, đặc biệt là PAV+, có liên quan đến thời gian cai máy ngắn hơn so với PSV [19] trong các nghiên cứu nhỏvà làm tăng xác suất còn lại với thông khí tự phát có hỗ trợ [58]. Người ta cho rằng điều này là do sự tương tác giữa bệnh nhân với máy thở tốt hơn, giảm nhu cầu an thần [12, 59] và cải thiện chất lượng giấc ngủ [60– 62]. Vì những lý do này, sự thoải mái của bệnh nhân tăng lên trong các chế độ tỷ lệ thường được cho là có nhưng hiếm khi đượcđo lường [ 53, 63, 64]. Mặc dù sự không đồng bộ giảm trong khi ngủ đã được báo cáo, tác động tr�