Hướng dẫn điều trị đề kháng kháng sinh của Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ

Bài viết Hướng dẫn của Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ về Điều trị đề kháng kháng sinh: Nhiễm khuẩn Gram âm được dịch bởi Bác sĩ Hồ Hoàng Kim từ bài viết gốc: Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections

Giới thiệu

Sự gia tăng kháng thuốc kháng sinh (AMR) tiếp tục là một cuộc khủng hoảng toàn cầu [1, 2]. Nói chung, các mầm bệnh kháng thuốc kháng sinh đã gây ra hơn 2,8 triệu ca nhiễm trùng và hơn 35.000 ca tử vong hàng năm ở Hoa Kỳ từ năm 2012 đến năm 2017, theo Báo cáo về mối đe dọa kháng thuốc kháng sinh năm 2019 của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) [2]. Việc lựa chọn kháng sinh hiệu quả để điều trị các bệnh nhiễm trùng do mầm bệnh kháng thuốc là một thách thức [3]. Mặc dù đã có sự gia tăng trong sự sẵn có của các loại kháng sinh mới để chống lại các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc trong những năm gần đây [3], sự kháng thuốc đối với một số tác nhân này đã được ghi nhận [4]. Ba nhóm vi khuẩn Gram âm kháng kháng sinh đặt ra những thách thức điều trị cụ thể: (1) Enterobacterales sản xuất β- lactamase phổ rộng (ESBL-E), (2) Enterobacterales kháng carbapenem (CRE), và (3) Pseudomonas aeruginosa đề kháng khó điều trị (DTR-P. aeruginosa) [5]. Những mầm bệnh này đã được CDC chỉ định là những mối đe dọa khẩn cấp hoặc nghiêm trọng [2]. Chúng được gặp ở các bệnh viện Hoa Kỳ ở mọi quy mô và gây ra một loạt các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng dẫn đến bệnh tật và tử vong đáng kể. Các lựa chọn điều trị chống lại nhiễm trùng do ESBL-E, CRE và DTR-P. aeruginosa vẫn còn hạn chế mặc dù đã phê duyệt nhiều kháng sinh mới. Thường có sự không chắc chắn về (các) vai trò chính xác của các tác nhân mới trong thực hành lâm sàng [6-8].

Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đã xác định việc phát triển và phổ biến các hướng dẫn thực hành lâm sàng và các sản phẩm hướng dẫn khác cho các bác sĩ lâm sàng là một sáng kiến hàng đầu trong Kế hoạch Chiến lược năm 2019 của mình [9]. IDSA thừa nhận rằng khả năng giải quyết các chủ đề phát triển nhanh chóng như AMR bị hạn chế bởi thời gian kéo dài cần thiết để tạo ra các hướng dẫn thực hành lâm sàng mới hoặc cập nhật. Là một giải pháp thay thế và bổ sung cho các hướng dẫn thực hành lâm sàng toàn diện, IDSA đã tán thành việc phát triển các tài liệu hướng dẫn tập trung hẹp hơn để điều trị các quá trình lây nhiễm cụ thể. Các tài liệu hướng dẫn sẽ giải quyết các câu hỏi lâm sàng cụ thể đối với các bệnh nhiễm trùng khó quản lý mà không được đề cập trong các hướng dẫn hiện hành. Các tài liệu sẽ được chuẩn bị bởi một nhóm nhỏ các chuyên gia dựa trên một đánh giá toàn diện (nhưng không nhất thiết phải có hệ thống) về tài liệu. Ngoài ra, các tài liệu hướng dẫn như vậy sẽ không bao gồm việc phân loại chính thức bằng chứng, không giống như các hướng dẫn của IDSA, sử dụng khung GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation). Theo thời gian, tài liệu hướng dẫn có thể được chuyển sang định dạng GRADE. Nội dung sẽ được phổ biến trên nhiều nền tảng và được cập nhật khi có dữ liệu mới. Điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc đã được chọn làm chủ đề ban đầu cho một tài liệu hướng dẫn.

Mục tiêu tổng quát của tài liệu hướng dẫn này là hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng – bao gồm cả những người có và không có chuyên môn về bệnh truyền nhiễm – trong việc lựa chọn liệu pháp kháng sinh cho các trường hợp nhiễm trùng do ESBL-E, CRE và DTR-P. aeruginosa. Các lần lặp lại trong tương lai của tài liệu này sẽ đề cập đến các mầm bệnh kháng thuốc khác. Mặc dù mô tả ngắn gọn về các thử nghiệm lâm sàng đáng chú ý, cơ chế kháng thuốc và phương pháp thử nghiệm tính nhạy cảm được bao gồm các hướng dẫn này không nhằm cung cấp một đánh giá toàn diện về các chủ đề này.

Tài liệu được đóng khung như các câu trả lời cho một loạt các câu hỏi lâm sàng. Do có sự khác biệt đáng kể trong dịch tễ học phân tử về tình trạng kháng thuốc và sự sẵn có của các thuốc chống nhiễm trùng cụ thể trên toàn cầu, tài liệu này tập trung vào các khuyến nghị điều trị cho các trường hợp nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh ở Hoa Kỳ.

Phương pháp

Tài liệu hướng dẫn IDSA này được phát triển bởi một nhóm sáu chuyên gia tích cực thực hành các bệnh truyền nhiễm có chuyên môn nghiên cứu và lâm sàng trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc. Thông qua một loạt các cuộc họp trên web, hội đồng đã phát triển một số câu hỏi điều trị thường gặp và câu trả lời tương ứng cho từng nhóm mầm bệnh. Họ đã đạt được sự đồng thuận về các khuyến nghị cho mỗi câu hỏi dựa trên đánh giá sâu rộng các tài liệu đã xuất bản, cùng với kinh nghiệm lâm sàng. Các câu trả lời bao gồm một cuộc thảo luận ngắn gọn về cơ sở lý luận hỗ trợ các khuyến nghị. Đối với mỗi nhóm mầm bệnh, một bảng được cung cấp với các khuyến nghị điều trị ưu tiên và thay thế, sau khi đã biết dữ liệu về tính nhạy cảm với kháng sinh. Khuyến nghị điều trị áp dụng cho cả người lớn và trẻ em. Liều lượng kháng sinh được đề xuất cho bệnh nhân người lớn bị nhiễm trùng kháng kháng sinh, giả sử chức năng gan và thận bình thường, được trình bày trong Bảng 1.

Các khuyến cáo điều trị chung

Các khuyến nghị điều trị ưu tiên và thay thế trong tài liệu hướng dẫn này giả định rằng sinh vật gây bệnh đã được xác định và hoạt tính in vitro của kháng sinh đã được chứng minh. Ban hội thẩm không xem xét chi phí của các thuốc. Giả sử hai loại kháng sinh có hiệu quả và an toàn như nhau, thì chi phí và tính sẵn có của danh mục thuốc tại chỗ là những cân nhắc quan trọng khi lựa chọn một tác nhân cụ thể. Hội đồng khuyến cáo rằng các chuyên gia về bệnh truyền nhiễm nên tham gia vào việc quản lý bệnh nhân bị nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh, nếu khả thi.

Liệu pháp kinh nghiệm. Các khuyến nghị điều trị theo kinh nghiệm không được cung cấp trong tài liệu hướng dẫn này, vì một vật chủ nhất định có nguy cơ lây nhiễm bởi một trong các nhóm mầm bệnh thường có nguy cơ bị lây nhiễm bởi các mầm bệnh kháng kháng sinh khác. Các quyết định điều trị theo kinh nghiệm nên được hướng dẫn bởi các mô hình nhạy cảm tại chỗ đối với các mầm bệnh có khả năng xảy ra nhất. Khi xác định điều trị theo kinh nghiệm cho một bệnh nhân nhất định, bác sĩ lâm sàng nên xem xét (1) các sinh vật trước đó và dữ liệu về tính nhạy cảm với kháng sinh liên quan trong sáu tháng qua và (2) tiếp xúc với kháng sinh trong 30 ngày qua (ví dụ: nếu một đợt điều trị của piperacillin-tazobactam là gần đây đã hoàn thành, hãy xem xét việc bao phủ theo kinh nghiệm với tác nhân Gram âm từ một lớp khác cung cấp phổ hoạt động có thể so sánh được [ví dụ: meropenem]). Các quyết định theo kinh nghiệm nên được tinh chỉnh dựa trên mức độ nghiêm trọng bệnh tật của bệnh nhân và nguồn lây nhiễm có khả năng xảy ra (ví dụ, viêm phổi liên quan đến thở máy thường cảnh báo phạm vi bao phủ theo kinh nghiệm rộng hơn so với nang bội nhiễm giả định).

Thời gian trị liệu. Khuyến cáo về thời gian điều trị không được cung cấp, nhưng các bác sĩ lâm sàng được khuyên rằng các liệu trình điều trị kéo dài là không cần thiết đối với các trường hợp nhiễm trùng do mầm bệnh kháng thuốc kháng sinh, so với các trường hợp nhiễm trùng do cùng một loài vi khuẩn có kiểu hình nhạy cảm hơn gây ra. Sau khi có kết quả về tính nhạy cảm với kháng sinh, có thể thấy rõ rằng liệu pháp kháng sinh không hoạt động đã được bắt đầu theo kinh nghiệm. Điều này có thể ảnh hưởng đến thời gian điều trị. Ví dụ, viêm bàng quang thường là một bệnh nhiễm trùng nhẹ. Nếu một loại kháng sinh không có hoạt tính chống lại sinh vật gây bệnh đã được sử dụng theo kinh nghiệm đối với viêm bàng quang nhưng vẫn có cải thiện về mặt lâm sàng, thì thường không cần phải cấy nước tiểu lại, thay đổi phác đồ kháng sinh hoặc kéo dài liệu trình điều trị theo kế hoạch [10]. Tuy nhiên, đối với tất cả các bệnh nhiễm trùng khác được nêu ở đây, nếu dữ liệu về tính nhạy cảm với kháng sinh cho thấy một tác nhân có khả năng không hoạt động được bắt đầu theo kinh nghiệm, thì nên thay đổi chế độ điều trị tích cực cho toàn bộ liệu trình điều trị (kể từ khi bắt đầu điều trị tích cực). Ngoài ra, các yếu tố vật chủ quan trọng liên quan đến tình trạng miễn dịch, khả năng kiểm soát nguồn bệnh và đáp ứng chung với liệu pháp cần được xem xét khi xác định thời gian điều trị đối với các bệnh nhiễm trùng kháng kháng sinh, cũng như điều trị bất kỳ bệnh nhiễm trùng nào do vi khuẩn.

Enterobacterales sản xuất β-lactamase phổ rộng (ESBL-E)

Tỷ lệ nhiễm ESBL-E ở Hoa Kỳ tăng 53% từ năm 2012 đến năm 2017, một phần lớn là do gia tăng các bệnh nhiễm trùng mắc phải trong cộng đồng [11]. ESBLs là các enzym bất hoạt hầu hết các penicilin, cephalosporin và aztreonam. EBSL-E nói chung vẫn nhạy cảm với carbapenems. ESBLs không làm bất hoạt các tác nhân không phải β-lactam (ví dụ: ciprofloxacin, trimethoprimsulfamethoxazole, gentamicin). Tuy nhiên, các sinh vật mang gen ESBL thường chứa các gen bổ sung hoặc đột biến trong gen làm trung gian đề kháng với nhiều loại kháng sinh.

Bất kỳ sinh vật Gram âm nào cũng có khả năng chứa các gen ESBL; tuy nhiên, chúng phổ biến nhất ở Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, và Proteus mirabilis [12, 13]. Các enzym CTX-M, đặc biệt là CTX-M-15, là các ESBL phổ biến nhất ở Hoa Kỳ [13]. Các ESBL khác ngoài CTX-M với khả năng thủy phân độc đáo đã được xác định, bao gồm các biến thể của β-lactamases phổ hẹp TEM và SHV với sự thay thế axit amin [14-16]. Hầu hết các phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng không thực hiện xét nghiệm EBSL thường quy [17, 18]. Thay vào đó, sự không nhạy cảm với ceftriaxone (nghĩa là nồng độ ức chế tối thiểu của ceftriaxone [MICs] > 2 mcg/ mL), thường được sử dụng làm đại lượng cho việc sản xuất ESBL [18]. Đối với tài liệu hướng dẫn này, ESBL-E sẽ đề cập đến việc sản xuất ESBL được phỏng đoán hoặc xác nhận là E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, hoặc P. mirabilis. Bảng 2 đưa ra các khuyến nghị điều trị ưu tiên và thay thế cho các trường hợp nhiễm ESBL-E. Các khuyến nghị điều trị cho các trường hợp nhiễm ESBL-E giả sử hoạt tính in vitro của các kháng sinh được ưu tiên và thay thế đã được chứng minh.

Câu hỏi 1: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng để điều trị viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E?

Khuyến cáo: Nitrofurantoin và trimethoprim-sulfamethoxazole là những lựa chọn điều trị ưu tiên đối với viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E.

Cơ sở lý luận: Nitrofurantoin và trimethoprim-sulfamethoxazole đã được chứng minh là những lựa chọn an toàn và hiệu quả cho bệnh viêm bàng quang [10, 19, 20]. Mặc dù fluoroquinolon (tức là ciprofloxacin hoặc levofloxacin) và carbapenem là những tác nhân hiệu quả chống lại bệnh viêm bàng quang ESBL-E, việc sử dụng chúng cho bệnh viêm bàng quang không được khuyến khích khi có các lựa chọn an toàn và hiệu quả khác. Việc hạn chế sử dụng các tác nhân này nhằm bảo tồn hoạt tính của chúng đối với các bệnh nhiễm trùng trong tương lai và hạn chế các độc tính liên quan, đặc biệt là với các fluoroquinolon. Amoxicillin-clavulanate, aminoglycoside liều đơn và fosfomycin uống là những lựa chọn thay thế cho viêm bàng quang ESBL-E.

Amoxicillin-clavulanate là một chất thay thế chứ không phải là thuốc ưa thích vì dữ liệu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy nó có liên quan đến tỷ lệ thất bại lâm sàng cao hơn ciprofloxacin đối với bệnh viêm bàng quang, có lẽ là do sự thường trú vi khuẩn âm đạo dai dẳng [21].

Aminoglycoside hầu như chỉ được thải trừ qua đường thận ở dạng còn hoạt tính. Một liều tiêm tĩnh mạch nói chung có hiệu quả đối với bệnh viêm bàng quang, với độc tính tối thiểu, nhưng thiếu dữ liệu thử nghiệm mạnh mẽ [22]. Fosfomycin đường uống là một tác nhân thay thế dành riêng để điều trị viêm bàng quang do vi khuẩn E. coli sản xuất ESBL, vì gen fosA, bản chất của K. pneumoniae và một số sinh vật Gram âm khác, có thể thủy phân thuốc và có thể dẫn đến thất bại lâm sàng [23, 24] . Dữ liệu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng chỉ ra rằng fosfomycin đường uống có liên quan đến thất bại lâm sàng cao hơn nitrofurantoin đối với viêm bàng quang không biến chứng [19]. Doxycycline không được khuyến cáo để điều trị viêm bàng quang ESBL-E do hạn chế bài tiết qua nước tiểu [25].

Câu hỏi 2: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên dùng để điều trị viêm đài bể thận và nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (cUTIs) do ESBL-E ?

Khuyến cáo: Ertapenem, meropenem, imipenem-cilastatin, ciprofloxacin, levofloxacin, hoặc trimethoprim-sulfamethoxazole là những lựa chọn điều trị ưu tiên đối với viêm bể thận và cUTI do ESBL-E.

Cơ sở lý luận: cUTI được định nghĩa là nhiễm trùng tiểu xảy ra liên quan đến bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường tiết niệu sinh dục hoặc bất kỳ nhiễm trùng tiểu nào ở bệnh nhân nam. Carbapenems, ciprofloxacin, levofloxacin và trimethoprim-sulfamethoxazole là tất cả các lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh nhân viêm đài bể thận do ESBL-E và cUTI dựa trên kinh nghiệm lâm sàng và khả năng đạt được nồng độ cao trong nước tiểu của các thuốc này. Nếu bắt đầu sử dụng carbapenem và nhạy cảm với ciprofloxacin, levofloxacin, hoặc trimethoprim-sulfamethoxazole, thì việc chuyển đổi sang các thuốc này được ưu tiên hơn là hoàn thành một đợt điều trị bằng carbapenem. Hạn chế sử dụng tiếp xúc với carbapenem trong những trường hợp này sẽ duy trì hoạt động của chúng đối với các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh trong tương lai. Nitrofurantoin và fosfomycin đường uống không đạt được nồng độ thích hợp trong nhu mô thận và nên tránh dùng nếu đường tiết niệu trên bị nhiễm trùng [26, 27]. Doxycycline không được khuyến cáo để điều trị viêm đài thận bể thận ESBL-E hoặc cUTIs do hạn chế bài tiết nước tiểu của nó [25]

Câu hỏi 3: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên dùng để điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do ESBL-E?

Khuyến cáo: Một carbapenem được ưu tiên dùng để điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do ESBL-E.

Cơ sở lý luận: Một carbapenem được khuyến cáo là điều trị đầu tay đối với các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do ESBL-E, phần lớn dựa trên dữ liệu từ một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đa trung tâm [28]. Trong thử nghiệm này, tỷ lệ tử vong trong 30 ngày đã giảm ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng đường máu do ESBL E. coli và K. pneumoniae được điều trị bằng meropenem so với piperacillin- tazobactam [28]. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng có thể so sánh không có sẵn cho các trường hợp nhiễm trùng các vị trí khác trên cơ thể. Tuy nhiên, hội đồng khuyến nghị ngoại suy bằng chứng về nhiễm trùng đường máu ESBL-E đến các vị trí nhiễm trùng phổ biến khác, cụ thể là nhiễm trùng trong ổ bụng, nhiễm trùng da và mô mềm và viêm phổi.

Vai trò của liệu pháp uống xuống thang từng bước đối với các bệnh nhiễm trùng không nhiễm trùng tiểu ESBL-E chưa được đánh giá chính thức. Tuy nhiên, liệu pháp xuống thang uống từng bước đã được chứng minh là một biện pháp điều trị hợp lý đối với các bệnh nhiễm trùng đường huyết do Enterobacterales gây ra, bao gồm cả những trường hợp do các chủng phân lập kháng kháng sinh gây ra, sau khi quan sát các mốc lâm sàng thích hợp [29, 30]. Dựa trên sinh khả dụng đã biết và nồng độ huyết thanh bền vững của fluoroquinolon đường uống và trimethoprimsulfamethoxazole, những thuốc này là những lựa chọn điều trị hợp lý cho bệnh nhân bị nhiễm trùng ESBL-E nếu (1) chứng minh được tính nhạy cảm với thuốc uống, (2) bệnh nhân khỏe mạnh và huyết động ổn định, (3) đạt được kiểm soát nguồn thích hợp, và (4) không có vấn đề gì về khả năng hấp thụ của ruột.

Các bác sĩ lâm sàng nên tránh sử dụng đường uống với các kháng sinh nitrofurantoin, fosfomycin, doxycycline, hoặc amoxicillin-clavulanate trong trường hợp nhiễm trùng đường máu ESBL-E. Nitrofurantoin và fosfomycin đạt được nồng độ trong huyết thanh kém. Amoxicillin-clavulanate và doxycycline đạt được nồng độ huyết thanh không đáng tin cậy và không được khuyến cáo cho các trường hợp nhiễm trùng đường huyết ESBL-E.

Câu hỏi 4: Có vai trò của piperacillin-tazobactam trong điều trị nhiễm trùng do ESBL-E khi tính nhạy cảm với piperacillin-tazobactam ở môi trường in vitro được chứng minh không?

Khuyến cáo: Nên tránh dùng piperacillin-tazobactam để điều trị nhiễm trùng do ESBL-E, ngay cả khi đã chứng minh được tính nhạy cảm với piperacillin- tazobactam. Nếu piperacillin-tazobactam được bắt đầu như một liệu pháp theo kinh nghiệm đối với bệnh viêm bàng quang do một tác nhân vi sinh sau đó được xác định là ESBL-E và cải thiện lâm sàng, thì không cần thay đổi hoặc mở rộng liệu pháp kháng sinh.

Cơ sở lý luận: Piperacillin-tazobactam thể hiện hoạt tính in vitro chống lại một số ESBL-E [31]. Tuy nhiên, một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng về nhiễm trùng đường máu ESBL-E cho thấy kết quả kém hơn khi dùng piperacillin-tazobactam so với liệu pháp carbapenem [28]. Hiệu quả của piperacillintazobactam trong điều trị nhiễm trùng ESBL-E xâm lấn có thể bị giảm do khả năng sinh vật tăng biểu hiện của enzym ESBL hoặc do sự hiện diện của nhiều β-lactamase [32]. Ngoài ra, xét nghiệm MIC piperacillin-tazobactam có thể không chính xác và / hoặc tái lập kém khi có mặt các enzym ESBL [33-35].

Câu hỏi 5: Cefepime có vai trò gì trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do ESBL-E khi chứng minh được tính nhạy cảm trong môi trường in vitro với cefepime không?

Khuyến cáo: Nên tránh dùng cefepime để điều trị nhiễm trùng do ESBL-E, ngay cả khi đã chứng minh được tính nhạy cảm với cefepime. Nếu cefepime được bắt đầu như một liệu pháp theo kinh nghiệm đối với viêm bàng quang do một tác nhân vi sinh sau đó được xác định là ESBL-E và cải thiện lâm sàng, thì không cần thay đổi hoặc mở rộng liệu pháp kháng sinh.

Cơ sở lý luận: Các nghiên cứu quan sát và phân tích phân nhóm 23 bệnh nhân trong một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh cefepime và carbapenems để điều trị nhiễm trùng ESBL-E xâm lấn cho thấy không có sự khác biệt về kết quả hoặc kết quả kém hơn với cefepime [36-39]. Xét nghiệm Cefepime MIC có thể không chính xác và / hoặc tái lập kém khi có mặt các enzym ESBL [33, 34, 40].

Câu hỏi 6: Loại kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, hoặc P. mirabilis không nhạy cảm với ceftriaxone nếu xét nghiệm ESBL kiểu hình khẳng định là âm tính?

Khuyến nghị: Lựa chọn điều trị kháng sinh có thể dựa trên kết quả xét nghiệm tính nhạy cảm nếu xét nghiệm kiểu hình ESBL được xác nhận tại địa phương không cho thấy sản xuất ESBL.

Cơ sở lý luận: Hiện nay, Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Phòng thí nghiệm không có chứng nhận phương pháp kiểu hình nào để xác nhận xét nghiệm ESBL [18]. Đối với các bệnh viện có phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng không thực hiện xét nghiệm kiểu hình ESBL, nên sử dụng ceftriaxone MIC > 2 mcg/ mL làm đại diện cho việc sản xuất ESBL của E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, hoặc P. mirabilis [18 ]. Các xét nghiệm kiểu hình (ví dụ: test hiệp đồng đĩa kép, ETEST®, các thuật toán nền tảng tính nhạy cảm tự động) để loại trừ khả năng sản xuất ESBL bởi các chủng phân lập lâm sàng cần được diễn giải một cách thận trọng. Kết quả chỉ nên được sử dụng để ra quyết định lâm sàng sau khi phòng thí nghiệm tại chỗ xác nhận xét nghiệm [41, 42].

Câu hỏi 7: Loại kháng sinh nào được ưu tiên dùng để điều trị các bệnh nhiễm trùng theo dòng máu do E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca hoặc P. mirabilis không nhạy cảm với ceftriaxone, nếu gen blaCTX-M không được phát hiện bằng phương pháp phân tử nền tảng bao gồm mục tiêu này ?

Khuyến cáo: Liệu pháp carbapenem được ưu tiên nếu gen blaCTX-M không được phát hiện ở các chủng E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca hoặc P. mirabilis không nhạy cảm với ceftriaxone vì không có gen blaCTX-M không loại trừ sự hiện diện của các gen ESBL khác.

Cơ sở lý luận: Các nền tảng phân tử có sẵn trên thị trường để phát hiện gen β- lactamase từ cấy máu dương tính (ví dụ: Verigene® Gram-Negative Blood Culture Test, GenMark ePlex® Blood Culture Identification Gram-negative Panel,….) giới hạn phát hiện ESBL đối với gen blaCTX-M . Sự vắng mặt của các gen blaCTX-M ở E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca và P. mirabilis không nhạy cảm với ceftriaxone (nghĩa là ceftriaxone MIC ≥ 2 mcg / mL) không loại trừ sự hiện diện của các gen ESBL khác (ví dụ: blaSHV, blaTEM). Do đó, liệu pháp carbapenem được khuyến khích, ít nhất là ban đầu.

Vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem (CRE)

CRE gây ra hơn 13.000 ca nhiễm trùng bệnh viện và góp phần gây ra hơn 1.000 ca tử vong hàng năm ở Hoa Kỳ [2]. CDC định nghĩa CRE là các thành viên của Enterobacterales đề kháng với ít nhất một loại kháng sinh carbapenem hoặc tạo ra enzyme carbapenemase [2]. Một chủng CRE có thể kháng một số carbapenem (ví dụ: ertapenem) nhưng không kháng những loại khác (ví dụ, meropenem). CRE bao gồm một nhóm tác nhân gây bệnh không đồng nhất với nhiều cơ chế kháng thuốc tiềm ẩn, được chia thành nhiều nhóm gây bệnh là sản sinh carbapenemase và cơ chế không sinh carbapenemasep. Các chủng sinh ra carbapenemase chiếm khoảng một nửa số ca nhiễm trùng CRE ở Hoa Kỳ [43-45]. Các carbapenemases phổ biến nhất ở Hoa Kỳ là Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs), có thể được sản xuất bởi bất kỳ Enterobacterales nào. Các carbapenemase đáng chú ý khác đều đã được xác định ở Hoa Kỳ bao gồm New Delhi metallo-βlactamases (NDM), Verona integron-encoded metallo-β-lactamases (VIM), imipenem-hydrolyzing metallo-β-lactamases (IMPs) và oxacillinase ( ví dụ, giống OXA-48) carbapenemases [46, 47]. Kiến thức về việc liệu một phân lập lâm sàng CRE có sản xuất carbapenemase hay không và nếu có thì loại carbapenemase cụ thể được tạo ra rất quan trọng trong việc hướng dẫn các quyết định điều trị.

CRE là các thành viên của Enterobacterales đề kháng với ít nhất một loại kháng sinh carbapenem
CRE là các thành viên của Enterobacterales đề kháng với ít nhất một loại kháng sinh carbapenem

Các thử nghiệm kiểu hình như phương pháp bất hoạt carbapenem cải tiến và test Carba NP có thể phân biệt CRE carbapenemase và không tạo ra carbapenemase [48]. Thử nghiệm phân tử có thể xác định các họ carbapenemase cụ thể (ví dụ: phân biệt KPC với carbapenemase giống OXA-48). Có một số nền tảng phân tử được sử dụng trong các phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng của Hoa Kỳ để xác định gen carbapenemase (ví dụ: Verigene® Gram-Negative Blood Culture Test, GenMark ePlex® Blood Culture Identification Gram-negative Panel, BioFire® FilmArray® Blood Culture Identification Panels, v.v.) . Xét nghiệm kiểu hình và/ hoặc kiểu gen không được thực hiện bởi tất cả các phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng. Bảng 3 đưa ra các khuyến nghị điều trị ưu tiên và thay thế đối với nhiễm trùng CRE. Các khuyến nghị điều trị cho nhiễm trùng CRE giả định hoạt tính in vitro của các kháng sinh được ưu tiên và thay thế đã được chứng minh.

Câu hỏi 1: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên dùng để điều trị viêm bàng quang không biến chứng do CRE?

Khuyến cáo: Ciprofloxacin, levofloxacin, trimethoprim-sulfamethoxazole, nitrofurantoin, hoặc một liều đơn aminoglycoside là những lựa chọn điều trị ưu tiên đối với viêm bàng quang không biến chứng do CRE. Meropenem truyền tiêu chuẩn là lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bàng quang do CRE kháng ertapenem nhưng nhạy cảm với meropenem, khi kết quả xét nghiệm carbapenemase không có hoặc âm tính.

Cơ sở lý luận: Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của hầu hết các thuốc được ưu tiên đối với bệnh viêm bàng quang CRE không có sẵn. Tuy nhiên, khi các tác nhân này đạt được nồng độ cao trong nước tiểu, chúng được cho là có hiệu quả đối với bệnh viêm bàng quang CRE, khi hoạt động. Một số tác nhân được liệt kê là lựa chọn thay thế cho bệnh viêm bàng quang ESBL-E được khuyến cáo làm thuốc ưu tiên cho bệnh viêm bàng quang CRE. Tốt nhất là nên tránh những tác nhân này trong điều trị viêm bàng quang ESBL-E để duy trì hoạt tính của chúng đối với các bệnh nhiễm trùng xâm lấn nhiều hơn. Chúng được ưu tiên sử dụng để điều trị viêm bàng quang do CRE nói chung do có ít lựa chọn điều trị hơn để chống lại những bệnh nhiễm trùng này.

Aminoglycosid hầu như chỉ được thải trừ qua đường thận ở dạng còn hoạt tính. Một liều tiêm tĩnh mạch nói chung có hiệu quả đối với bệnh viêm bàng quang, với độc tính tối thiểu [22]. Các aminoglycosid riêng lẻ có hiệu quả như nhau nếu chứng minh được tính nhạy cảm. Nói chung, tỷ lệ phần trăm các chủng CRE phân lập lâm sàng nhạy cảm với amikacin và plazomicin cao hơn so với các aminoglycoside khác [49, 50]. Plazomicin có thể vẫn hoạt động chống lại các chủng phân lập kháng amikacin.

Meropenem là tác nhân ưu tiên chống lại bệnh viêm bàng quang CRE đối với các chủng phân lập vẫn còn nhạy cảm với meropenem, vì hầu hết các chủng này không tạo ra carbapenemases [44]. Nên tránh dùng meropenem nếu xét nghiệm carbapenemase dương tính, ngay cả khi đã chứng minh được tính nhạy cảm với meropenem.

Nếu không có tác nhân nào được ưu tiên tác động, ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-desbactam và cefiderocol là những lựa chọn thay thế cho bệnh viêm bàng quang CRE [51-55]. Dữ liệu không đủ để ưu tiên một tác nhân này hơn những tác nhân khác. Mặc dù một thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh tỷ lệ tử vong khi dùng cefiderocol tăng lên so với liệu pháp tốt nhất hiện có chống lại nhiều loại nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem, nhưng những phát hiện này dường như không mở rộng đến nhiễm trùng đường tiết niệu [54, 56]. Nên hạn chế sử dụng Fosfomycin đối với bệnh viêm bàng quang do E. coli vì gen fos A (nội tại của một số sinh vật Gram âm nhất định như loài Klebsiella, Enterobacter spp. Và Serratia marcescens) có thể thủy phân fosfomycin và có thể dẫn đến thất bại lâm sàng [23, 24] . Dữ liệu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng chỉ ra rằng fosfomycin đường uống có liên quan đến thất bại lâm sàng cao hơn nitrofurantoin đối với viêm bàng quang không biến chứng [19].

Colistin là một lựa chọn thay thế để điều trị viêm bàng quang CRE nếu không có tác nhân nào ở trên là một lựa chọn. Colistin chuyển thành dạng hoạt động trong đường tiết niệu; bác sĩ lâm sàng nên nhận thức rõ về nguy cơ kèm theo của bệnh thận [57]. Polymyxin B không nên được sử dụng để điều trị viêm bàng quang CRE.

Câu hỏi 2: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên dùng để điều trị viêm đài bể thận và nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (cUTIs) do CRE ?

Khuyến nghị: Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem- cilastatin-desbactam và cefiderocol là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bể thận và cUTI do CRE kháng cả ertapenem và meropenem. Meropenem truyền kéo dài là một lựa chọn điều trị ưu tiên đối với viêm đài bể thận và cUTI do CRE kháng ertapenem nhưng nhạy cảm với meropenem, khi kết quả xét nghiệm carbapenemase không có hoặc âm tính.

Cơ sở lý luận: cUTI được định nghĩa là nhiễm trùng tiểu xảy ra liên quan đến bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường tiết niệu sinh dục hoặc bất kỳ nhiễm trùng tiểu nào ở bệnh nhân nam. Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-evalbactam, và cefiderocol là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh viêm bể thận và cUTI do CRE kháng cả ertapenem và meropenem dựa trên các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy sự không thua kém của các tác nhân này so với các thuốc so sánh chung [51-55]. Dữ liệu không đủ để ưu tiên một tác nhân này hơn những tác nhân khác. Mặc dù một thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh tỷ lệ tử vong khi dùng cefiderocol tăng lên so với liệu pháp tốt nhất hiện có chống lại nhiều loại nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem, nhưng những phát hiện này dường như không mở rộng đến UTIs [54, 56].

Meropenem truyền kéo dài là một tác nhân ưu tiên chống lại viêm đài bể thận và cUTI do CRE vẫn còn nhạy cảm với meropenem, vì hầu hết các chủng phân lập này không tạo ra carbapenemases [44]. Nên tránh dùng meropenem nếu xét nghiệm carbapenemase dương tính, ngay cả khi đã chứng minh được tính nhạy cảm với meropenem.

Ở những bệnh nhân có khả năng gây độc cho thận có thể chấp nhận được, các aminoglycoside dùng một lần mỗi ngày cho một đợt điều trị đầy đủ là một lựa chọn thay thế. Plazomicin ngày một lần không thua kém meropenem trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng bao gồm bệnh nhân bị viêm đài bể thận và cUTI do Enterobacterales, với một số chủng phân lập có kiểu hình kháng thuốc [58].

Các aminoglycosid riêng lẻ có hiệu quả như nhau nếu chứng minh được tính nhạy cảm. Nói chung, tỷ lệ phần trăm các chủng CRE phân lập lâm sàng nhạy cảm với amikacin và plazomicin cao hơn so với các aminoglycoside khác [49, 50]. Plazomicin có thể vẫn hoạt động chống lại các chủng phân lập kháng amikacin. Fosfomycin đường uống không đạt được nồng độ thích hợp trong nhu mô thận và cần tránh dùng nếu đường tiết niệu trên bị nhiễm trùng [27].

Câu hỏi 3: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên dùng để điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE kháng ertapenem nhưng nhạy cảm với meropenem, khi kết quả xét nghiệm carbapenemase không có hoặc âm tính?

Khuyến cáo: Meropenem truyền kéo dài là phương pháp điều trị ưu tiên đối với các nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE kháng ertapenem nhưng nhạy cảm với meropenem, khi kết quả xét nghiệm carbapenemase không có hoặc âm tính.

Cơ sở lý luận: Meropenem truyền kéo dài được khuyến cáo chống nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE vẫn còn nhạy cảm với meropenem vì hầu hết các chủng phân lập này không tạo ra carbapenemases [44]. Nên tránh dùng meropenem nếu xét nghiệm carbapenemase dương tính, ngay cả khi đã chứng minh được tính nhạy cảm với meropenem.

Ceftazidime-avibactam là một phương pháp điều trị thay thế cho các bệnh nhiễm trùng CRE nhạy cảm với ertapenem, kháng meropenem bên ngoài đường tiết niệu. Tuy nhiên, hội đồng ưu tiên dự trữ ceftazidime-avibactam để điều trị nhiễm trùng do CRE kháng tất cả các carbapenem, để duy trì hoạt tính của nó. Khi sản xuất carbapenemase, nhiễm trùng nên được điều trị như thể tác nhân gây bệnh gây bệnh kháng meropenem, bất kể MIC của meropenem. Ban hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng meropenem-vaborbactam hoặc imipenem-cilastatin-evalbactam để điều trị nhiễm trùng đề kháng ertapenem, nhiễm trùng do CRE còn nhạy cảm với meropenem gây ra vì những tác nhân này không mang lại lợi ích đáng kể nào ngoài meropenem truyền kéo dài.

Câu hỏi 4: Thuốc kháng sinh nào được ưu tiên dùng để điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE kháng cả ertapenem và meropenem, khi kết quả xét nghiệm carbapenemase không có hoặc âm tính ?

Khuyến cáo: Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam và imipenem- cilastatin-relebactam là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE kháng cả ertapenem và meropenem, khi kết quả xét nghiệm carbapenemase không có sẵn hoặc âm tính.