Hướng dẫn điều trị đề kháng kháng sinh của Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ

Bài viết Hướng dẫn của Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ về Điều trị đề kháng kháng sinh: Nhiễm khuẩn Gram âm được dịch bởi Bác sĩ Hồ Hoàng Kim từ bài viết gốc: Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections

Giới thiệu

Sự gia tăng kháng thuốc kháng sinh (AMR) tiếp tục là một cuộc khủng hoảng toàn cầu [1, 2]. Nói chung, các mầm bệnh kháng thuốc kháng sinh đã gây ra hơn 2,8 triệu ca nhiễm trùng và hơn 35.000 ca tử vong hàng năm ở Hoa Kỳ từ năm 2012 đến năm 2017, theo Báo cáo về mối đe dọa kháng thuốc kháng sinh năm 2019 của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) [2]. Việc lựa chọn kháng sinh hiệu quả để điều trị các bệnh nhiễm trùng do mầm bệnh kháng thuốc là một thách thức [3]. Mặc dù đã có sự gia tăng trong sự sẵn có của các loại kháng sinh mới để chống lại các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc trong những năm gần đây [3], sự kháng thuốc đối với một số tác nhân này đã được ghi nhận [4]. Ba nhóm vi khuẩn Gram âm kháng kháng sinh đặt ra những thách thức điều trị cụ thể: (1) Enterobacterales sản xuất β- lactamase phổ rộng (ESBL-E), (2) Enterobacterales kháng carbapenem (CRE), và (3) Pseudomonas aeruginosa đề kháng khó điều trị (DTR-P. aeruginosa) [5]. Những mầm bệnh này đã được CDC chỉ định là những mối đe dọa khẩn cấp hoặc nghiêm trọng [2]. Chúng được gặp ở các bệnh viện Hoa Kỳ ở mọi quy mô và gây ra một loạt các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng dẫn đến bệnh tật và tử vong đáng kể. Các lựa chọn điều trị chống lại nhiễm trùng do ESBL-E, CRE và DTR-P. aeruginosa vẫn còn hạn chế mặc dù đã phê duyệt nhiều kháng sinh mới. Thường có sự không chắc chắn về (các) vai trò chính xác của các tác nhân mới trong thực hành lâm sàng [6-8].

Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) đã xác định việc phát triển và phổ biến các hướng dẫn thực hành lâm sàng và các sản phẩm hướng dẫn khác cho các bác sĩ lâm sàng là một sáng kiến hàng đầu trong Kế hoạch Chiến lược năm 2019 của mình [9]. IDSA thừa nhận rằng khả năng giải quyết các chủ đề phát triển nhanh chóng như AMR bị hạn chế bởi thời gian kéo dài cần thiết để tạo ra các hướng dẫn thực hành lâm sàng mới hoặc cập nhật. Là một giải pháp thay thế và bổ sung cho các hướng dẫn thực hành lâm sàng toàn diện, IDSA đã tán thành việc phát triển các tài liệu hướng dẫn tập trung hẹp hơn để điều trị các quá trình lây nhiễm cụ thể. Các tài liệu hướng dẫn sẽ giải quyết các câu hỏi lâm sàng cụ thể đối với các bệnh nhiễm trùng khó quản lý mà không được đề cập trong các hướng dẫn hiện hành. Các tài liệu sẽ được chuẩn bị bởi một nhóm nhỏ các chuyên gia dựa trên một đánh giá toàn diện (nhưng không nhất thiết phải có hệ thống) về tài liệu. Ngoài ra, các tài liệu hướng dẫn như vậy sẽ không bao gồm việc phân loại chính thức bằng chứng, không giống như các hướng dẫn của IDSA, sử dụng khung GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation). Theo thời gian, tài liệu hướng dẫn có thể được chuyển sang định dạng GRADE. Nội dung sẽ được phổ biến trên nhiều nền tảng và được cập nhật khi có dữ liệu mới. Điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc đã được chọn làm chủ đề ban đầu cho một tài liệu hướng dẫn.

Mục tiêu tổng quát của tài liệu hướng dẫn này là hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng – bao gồm cả những người có và không có chuyên môn về bệnh truyền nhiễm – trong việc lựa chọn liệu pháp kháng sinh cho các trường hợp nhiễm trùng do ESBL-E, CRE và DTR-P. aeruginosa. Các lần lặp lại trong tương lai của tài liệu này sẽ đề cập đến các mầm bệnh kháng thuốc khác. Mặc dù mô tả ngắn gọn về các thử nghiệm lâm sàng đáng chú ý, cơ chế kháng thuốc và phương pháp thử nghiệm tính nhạy cảm được bao gồm các hướng dẫn này không nhằm cung cấp một đánh giá toàn diện về các chủ đề này.

Tài liệu được đóng khung như các câu trả lời cho một loạt các câu hỏi lâm sàng. Do có sự khác biệt đáng kể trong dịch tễ học phân tử về tình trạng kháng thuốc và sự sẵn có của các thuốc chống nhiễm trùng cụ thể trên toàn cầu, tài liệu này tập trung vào các khuyến nghị điều trị cho các trường hợp nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh ở Hoa Kỳ.

Phương pháp

Tài liệu hướng dẫn IDSA này được phát triển bởi một nhóm sáu chuyên gia tích cực thực hành các bệnh truyền nhiễm có chuyên môn nghiên cứu và lâm sàng trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc. Thông qua một loạt các cuộc họp trên web, hội đồng đã phát triển một số câu hỏi điều trị thường gặp và câu trả lời tương ứng cho từng nhóm mầm bệnh. Họ đã đạt được sự đồng thuận về các khuyến nghị cho mỗi câu hỏi dựa trên đánh giá sâu rộng các tài liệu đã xuất bản, cùng với kinh nghiệm lâm sàng. Các câu trả lời bao gồm một cuộc thảo luận ngắn gọn về cơ sở lý luận hỗ trợ các khuyến nghị. Đối với mỗi nhóm mầm bệnh, một bảng được cung cấp với các khuyến nghị điều trị ưu tiên và thay thế, sau khi đã biết dữ liệu về tính nhạy cảm với kháng sinh. Khuyến nghị điều trị áp dụng cho cả người lớn và trẻ em. Liều lượng kháng sinh được đề xuất cho bệnh nhân người lớn bị nhiễm trùng kháng kháng sinh, giả sử chức năng gan và thận bình thường, được trình bày trong Bảng 1.

Các khuyến cáo điều trị chung

Các khuyến nghị điều trị ưu tiên và thay thế trong tài liệu hướng dẫn này giả định rằng sinh vật gây bệnh đã được xác định và hoạt tính in vitro của kháng sinh đã được chứng minh. Ban hội thẩm không xem xét chi phí của các thuốc. Giả sử hai loại kháng sinh có hiệu quả và an toàn như nhau, thì chi phí và tính sẵn có của danh mục thuốc tại chỗ là những cân nhắc quan trọng khi lựa chọn một tác nhân cụ thể. Hội đồng khuyến cáo rằng các chuyên gia về bệnh truyền nhiễm nên tham gia vào việc quản lý bệnh nhân bị nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh, nếu khả thi.

Liệu pháp kinh nghiệm. Các khuyến nghị điều trị theo kinh nghiệm không được cung cấp trong tài liệu hướng dẫn này, vì một vật chủ nhất định có nguy cơ lây nhiễm bởi một trong các nhóm mầm bệnh thường có nguy cơ bị lây nhiễm bởi các mầm bệnh kháng kháng sinh khác. Các quyết định điều trị theo kinh nghiệm nên được hướng dẫn bởi các mô hình nhạy cảm tại chỗ đối với các mầm bệnh có khả năng xảy ra nhất. Khi xác định điều trị theo kinh nghiệm cho một bệnh nhân nhất định, bác sĩ lâm sàng nên xem xét (1) các sinh vật trước đó và dữ liệu về tính nhạy cảm với kháng sinh liên quan trong sáu tháng qua và (2) tiếp xúc với kháng sinh trong 30 ngày qua (ví dụ: nếu một đợt điều trị của piperacillin-tazobactam là gần đây đã hoàn thành, hãy xem xét việc bao phủ theo kinh nghiệm với tác nhân Gram âm từ một lớp khác cung cấp phổ hoạt động có thể so sánh được [ví dụ: meropenem]). Các quyết định theo kinh nghiệm nên được tinh chỉnh dựa trên mức độ nghiêm trọng bệnh tật của bệnh nhân và nguồn lây nhiễm có khả năng xảy ra (ví dụ, viêm phổi liên quan đến thở máy thường cảnh báo phạm vi bao phủ theo kinh nghiệm rộng hơn so với nang bội nhiễm giả định).

Thời gian trị liệu. Khuyến cáo về thời gian điều trị không được cung cấp, nhưng các bác sĩ lâm sàng được khuyên rằng các liệu trình điều trị kéo dài là không cần thiết đối với các trường hợp nhiễm trùng do mầm bệnh kháng thuốc kháng sinh, so với các trường hợp nhiễm trùng do cùng một loài vi khuẩn có kiểu hình nhạy cảm hơn gây ra. Sau khi có kết quả về tính nhạy cảm với kháng sinh, có thể thấy rõ rằng liệu pháp kháng sinh không hoạt động đã được bắt đầu theo kinh nghiệm. Điều này có thể ảnh hưởng đến thời gian điều trị. Ví dụ, viêm bàng quang thường là một bệnh nhiễm trùng nhẹ. Nếu một loại kháng sinh không có hoạt tính chống lại sinh vật gây bệnh đã được sử dụng theo kinh nghiệm đối với viêm bàng quang nhưng vẫn có cải thiện về mặt lâm sàng, thì thường không cần phải cấy nước tiểu lại, thay đổi phác đồ kháng sinh hoặc kéo dài liệu trình điều trị theo kế hoạch [10]. Tuy nhiên, đối với tất cả các bệnh nhiễm trùng khác được nêu ở đây, nếu dữ liệu về tính nhạy cảm với kháng sinh cho thấy một tác nhân có khả năng không hoạt động được bắt đầu theo kinh nghiệm, thì nên thay đổi chế độ điều trị tích cực cho toàn bộ liệu trình điều trị (kể từ khi bắt đầu điều trị tích cực). Ngoài ra, các yếu tố vật chủ quan trọng liên quan đến tình trạng miễn dịch, khả năng kiểm soát nguồn bệnh và đáp ứng chung với liệu pháp cần được xem xét khi xác định thời gian điều trị đối với các bệnh nhiễm trùng kháng kháng sinh, cũng như điều trị bất kỳ bệnh nhiễm trùng nào do vi khuẩn.

Enterobacterales sản xuất β-lactamase phổ rộng (ESBL-E)

Tỷ lệ nhiễm ESBL-E ở Hoa Kỳ tăng 53% từ năm 2012 đến năm 2017, một phần lớn là do gia tăng các bệnh nhiễm trùng mắc phải trong cộng đồng [11]. ESBLs là các enzym bất hoạt hầu hết các penicilin, cephalosporin và aztreonam. EBSL-E nói chung vẫn nhạy cảm với carbapenems. ESBLs không làm bất hoạt các tác nhân không phải β-lactam (ví dụ: ciprofloxacin, trimethoprimsulfamethoxazole, gentamicin). Tuy nhiên, các sinh vật mang gen ESBL thường chứa các gen bổ sung hoặc đột biến trong gen làm trung gian đề kháng với nhiều loại kháng sinh.

Bất kỳ sinh vật Gram âm nào cũng có khả năng chứa các gen ESBL; tuy nhiên, chúng phổ biến nhất ở Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, và Proteus mirabilis [12, 13]. Các enzym CTX-M, đặc biệt là CTX-M-15, là các ESBL phổ biến nhất ở Hoa Kỳ [13]. Các ESBL khác ngoài CTX-M với khả năng thủy phân độc đáo đã được xác định, bao gồm các biến thể của β-lactamases phổ hẹp TEM và SHV với sự thay thế axit amin [14-16]. Hầu hết các phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng không thực hiện xét nghiệm EBSL thường quy [17, 18]. Thay vào đó, sự không nhạy cảm với ceftriaxone (nghĩa là nồng độ ức chế tối thiểu của ceftriaxone [MICs] > 2 mcg/ mL), thường được sử dụng làm đại lượng cho việc sản xuất ESBL [18]. Đối với tài liệu hướng dẫn này, ESBL-E sẽ đề cập đến việc sản xuất ESBL được phỏng đoán hoặc xác nhận là E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, hoặc P. mirabilis. Bảng 2 đưa ra các khuyến nghị điều trị ưu tiên và thay thế cho các trường hợp nhiễm ESBL-E. Các khuyến nghị điều trị cho các trường hợp nhiễm ESBL-E giả sử hoạt tính in vitro của các kháng sinh được ưu tiên và thay thế đã được chứng minh.

Cơ sở lý luận: Nitrofurantoin và trimethoprim-sulfamethoxazole đã được chứng minh là những lựa chọn an toàn và hiệu quả cho bệnh viêm bàng quang [10, 19, 20]. Mặc dù fluoroquinolon (tức là ciprofloxacin hoặc levofloxacin) và carbapenem là những tác nhân hiệu quả chống lại bệnh viêm bàng quang ESBL-E, việc sử dụng chúng cho bệnh viêm bàng quang không được khuyến khích khi có các lựa chọn an toàn và hiệu quả khác. Việc hạn chế sử dụng các tác nhân này nhằm bảo tồn hoạt tính của chúng đối với các bệnh nhiễm trùng trong tương lai và hạn chế các độc tính liên quan, đặc biệt là với các fluoroquinolon. Amoxicillin-clavulanate, aminoglycoside liều đơn và fosfomycin uống là những lựa chọn thay thế cho viêm bàng quang ESBL-E.

Amoxicillin-clavulanate là một chất thay thế chứ không phải là thuốc ưa thích vì dữ liệu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy nó có liên quan đến tỷ lệ thất bại lâm sàng cao hơn ciprofloxacin đối với bệnh viêm bàng quang, có lẽ là do sự thường trú vi khuẩn âm đạo dai dẳng [21].

Aminoglycoside hầu như chỉ được thải trừ qua đường thận ở dạng còn hoạt tính. Một liều tiêm tĩnh mạch nói chung có hiệu quả đối với bệnh viêm bàng quang, với độc tính tối thiểu, nhưng thiếu dữ liệu thử nghiệm mạnh mẽ [22]. Fosfomycin đường uống là một tác nhân thay thế dành riêng để điều trị viêm bàng quang do vi khuẩn E. coli sản xuất ESBL, vì gen fosA, bản chất của K. pneumoniae và một số sinh vật Gram âm khác, có thể thủy phân thuốc và có thể dẫn đến thất bại lâm sàng [23, 24] . Dữ liệu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng chỉ ra rằng fosfomycin đường uống có liên quan đến thất bại lâm sàng cao hơn nitrofurantoin đối với viêm bàng quang không biến chứng [19]. Doxycycline không được khuyến cáo để điều trị viêm bàng quang ESBL-E do hạn chế bài tiết qua nước tiểu [25].

Cơ sở lý luận: cUTI được định nghĩa là nhiễm trùng tiểu xảy ra liên quan đến bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường tiết niệu sinh dục hoặc bất kỳ nhiễm trùng tiểu nào ở bệnh nhân nam. Carbapenems, ciprofloxacin, levofloxacin và trimethoprim-sulfamethoxazole là tất cả các lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh nhân viêm đài bể thận do ESBL-E và cUTI dựa trên kinh nghiệm lâm sàng và khả năng đạt được nồng độ cao trong nước tiểu của các thuốc này. Nếu bắt đầu sử dụng carbapenem và nhạy cảm với ciprofloxacin, levofloxacin, hoặc trimethoprim-sulfamethoxazole, thì việc chuyển đổi sang các thuốc này được ưu tiên hơn là hoàn thành một đợt điều trị bằng carbapenem. Hạn chế sử dụng tiếp xúc với carbapenem trong những trường hợp này sẽ duy trì hoạt động của chúng đối với các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh trong tương lai. Nitrofurantoin và fosfomycin đường uống không đạt được nồng độ thích hợp trong nhu mô thận và nên tránh dùng nếu đường tiết niệu trên bị nhiễm trùng [26, 27]. Doxycycline không được khuyến cáo để điều trị viêm đài thận bể thận ESBL-E hoặc cUTIs do hạn chế bài tiết nước tiểu của nó [25]

Cơ sở lý luận: Một carbapenem được khuyến cáo là điều trị đầu tay đối với các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do ESBL-E, phần lớn dựa trên dữ liệu từ một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đa trung tâm [28]. Trong thử nghiệm này, tỷ lệ tử vong trong 30 ngày đã giảm ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng đường máu do ESBL E. coli và K. pneumoniae được điều trị bằng meropenem so với piperacillin- tazobactam [28]. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng có thể so sánh không có sẵn cho các trường hợp nhiễm trùng các vị trí khác trên cơ thể. Tuy nhiên, hội đồng khuyến nghị ngoại suy bằng chứng về nhiễm trùng đường máu ESBL-E đến các vị trí nhiễm trùng phổ biến khác, cụ thể là nhiễm trùng trong ổ bụng, nhiễm trùng da và mô mềm và viêm phổi.

Vai trò của liệu pháp uống xuống thang từng bước đối với các bệnh nhiễm trùng không nhiễm trùng tiểu ESBL-E chưa được đánh giá chính thức. Tuy nhiên, liệu pháp xuống thang uống từng bước đã được chứng minh là một biện pháp điều trị hợp lý đối với các bệnh nhiễm trùng đường huyết do Enterobacterales gây ra, bao gồm cả những trường hợp do các chủng phân lập kháng kháng sinh gây ra, sau khi quan sát các mốc lâm sàng thích hợp [29, 30]. Dựa trên sinh khả dụng đã biết và nồng độ huyết thanh bền vững của fluoroquinolon đường uống và trimethoprimsulfamethoxazole, những thuốc này là những lựa chọn điều trị hợp lý cho bệnh nhân bị nhiễm trùng ESBL-E nếu (1) chứng minh được tính nhạy cảm với thuốc uống, (2) bệnh nhân khỏe mạnh và huyết động ổn định, (3) đạt được kiểm soát nguồn thích hợp, và (4) không có vấn đề gì về khả năng hấp thụ của ruột.

Các bác sĩ lâm sàng nên tránh sử dụng đường uống với các kháng sinh nitrofurantoin, fosfomycin, doxycycline, hoặc amoxicillin-clavulanate trong trường hợp nhiễm trùng đường máu ESBL-E. Nitrofurantoin và fosfomycin đạt được nồng độ trong huyết thanh kém. Amoxicillin-clavulanate và doxycycline đạt được nồng độ huyết thanh không đáng tin cậy và không được khuyến cáo cho các trường hợp nhiễm trùng đường huyết ESBL-E.

Cơ sở lý luận: Piperacillin-tazobactam thể hiện hoạt tính in vitro chống lại một số ESBL-E [31]. Tuy nhiên, một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng về nhiễm trùng đường máu ESBL-E cho thấy kết quả kém hơn khi dùng piperacillin-tazobactam so với liệu pháp carbapenem [28]. Hiệu quả của piperacillintazobactam trong điều trị nhiễm trùng ESBL-E xâm lấn có thể bị giảm do khả năng sinh vật tăng biểu hiện của enzym ESBL hoặc do sự hiện diện của nhiều β-lactamase [32]. Ngoài ra, xét nghiệm MIC piperacillin-tazobactam có thể không chính xác và / hoặc tái lập kém khi có mặt các enzym ESBL [33-35].

Cơ sở lý luận: Các nghiên cứu quan sát và phân tích phân nhóm 23 bệnh nhân trong một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh cefepime và carbapenems để điều trị nhiễm trùng ESBL-E xâm lấn cho thấy không có sự khác biệt về kết quả hoặc kết quả kém hơn với cefepime [36-39]. Xét nghiệm Cefepime MIC có thể không chính xác và / hoặc tái lập kém khi có mặt các enzym ESBL [33, 34, 40].

Cơ sở lý luận: Hiện nay, Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Phòng thí nghiệm không có chứng nhận phương pháp kiểu hình nào để xác nhận xét nghiệm ESBL [18]. Đối với các bệnh viện có phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng không thực hiện xét nghiệm kiểu hình ESBL, nên sử dụng ceftriaxone MIC > 2 mcg/ mL làm đại diện cho việc sản xuất ESBL của E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, hoặc P. mirabilis [18 ]. Các xét nghiệm kiểu hình (ví dụ: test hiệp đồng đĩa kép, ETEST®, các thuật toán nền tảng tính nhạy cảm tự động) để loại trừ khả năng sản xuất ESBL bởi các chủng phân lập lâm sàng cần được diễn giải một cách thận trọng. Kết quả chỉ nên được sử dụng để ra quyết định lâm sàng sau khi phòng thí nghiệm tại chỗ xác nhận xét nghiệm [41, 42].

Cơ sở lý luận: Các nền tảng phân tử có sẵn trên thị trường để phát hiện gen β- lactamase từ cấy máu dương tính (ví dụ: Verigene® Gram-Negative Blood Culture Test, GenMark ePlex® Blood Culture Identification Gram-negative Panel,….) giới hạn phát hiện ESBL đối với gen blaCTX-M . Sự vắng mặt của các gen blaCTX-M ở E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca và P. mirabilis không nhạy cảm với ceftriaxone (nghĩa là ceftriaxone MIC ≥ 2 mcg / mL) không loại trừ sự hiện diện của các gen ESBL khác (ví dụ: blaSHV, blaTEM). Do đó, liệu pháp carbapenem được khuyến khích, ít nhất là ban đầu.

Vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem (CRE)

CRE gây ra hơn 13.000 ca nhiễm trùng bệnh viện và góp phần gây ra hơn 1.000 ca tử vong hàng năm ở Hoa Kỳ [2]. CDC định nghĩa CRE là các thành viên của Enterobacterales đề kháng với ít nhất một loại kháng sinh carbapenem hoặc tạo ra enzyme carbapenemase [2]. Một chủng CRE có thể kháng một số carbapenem (ví dụ: ertapenem) nhưng không kháng những loại khác (ví dụ, meropenem). CRE bao gồm một nhóm tác nhân gây bệnh không đồng nhất với nhiều cơ chế kháng thuốc tiềm ẩn, được chia thành nhiều nhóm gây bệnh là sản sinh carbapenemase và cơ chế không sinh carbapenemasep. Các chủng sinh ra carbapenemase chiếm khoảng một nửa số ca nhiễm trùng CRE ở Hoa Kỳ [43-45]. Các carbapenemases phổ biến nhất ở Hoa Kỳ là Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs), có thể được sản xuất bởi bất kỳ Enterobacterales nào. Các carbapenemase đáng chú ý khác đều đã được xác định ở Hoa Kỳ bao gồm New Delhi metallo-βlactamases (NDM), Verona integron-encoded metallo-β-lactamases (VIM), imipenem-hydrolyzing metallo-β-lactamases (IMPs) và oxacillinase ( ví dụ, giống OXA-48) carbapenemases [46, 47]. Kiến thức về việc liệu một phân lập lâm sàng CRE có sản xuất carbapenemase hay không và nếu có thì loại carbapenemase cụ thể được tạo ra rất quan trọng trong việc hướng dẫn các quyết định điều trị.

Các thử nghiệm kiểu hình như phương pháp bất hoạt carbapenem cải tiến và test Carba NP có thể phân biệt CRE carbapenemase và không tạo ra carbapenemase [48]. Thử nghiệm phân tử có thể xác định các họ carbapenemase cụ thể (ví dụ: phân biệt KPC với carbapenemase giống OXA-48). Có một số nền tảng phân tử được sử dụng trong các phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng của Hoa Kỳ để xác định gen carbapenemase (ví dụ: Verigene® Gram-Negative Blood Culture Test, GenMark ePlex® Blood Culture Identification Gram-negative Panel, BioFire® FilmArray® Blood Culture Identification Panels, v.v.) . Xét nghiệm kiểu hình và/ hoặc kiểu gen không được thực hiện bởi tất cả các phòng thí nghiệm vi sinh lâm sàng. Bảng 3 đưa ra các khuyến nghị điều trị ưu tiên và thay thế đối với nhiễm trùng CRE. Các khuyến nghị điều trị cho nhiễm trùng CRE giả định hoạt tính in vitro của các kháng sinh được ưu tiên và thay thế đã được chứng minh.

Cơ sở lý luận: Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của hầu hết các thuốc được ưu tiên đối với bệnh viêm bàng quang CRE không có sẵn. Tuy nhiên, khi các tác nhân này đạt được nồng độ cao trong nước tiểu, chúng được cho là có hiệu quả đối với bệnh viêm bàng quang CRE, khi hoạt động. Một số tác nhân được liệt kê là lựa chọn thay thế cho bệnh viêm bàng quang ESBL-E được khuyến cáo làm thuốc ưu tiên cho bệnh viêm bàng quang CRE. Tốt nhất là nên tránh những tác nhân này trong điều trị viêm bàng quang ESBL-E để duy trì hoạt tính của chúng đối với các bệnh nhiễm trùng xâm lấn nhiều hơn. Chúng được ưu tiên sử dụng để điều trị viêm bàng quang do CRE nói chung do có ít lựa chọn điều trị hơn để chống lại những bệnh nhiễm trùng này.

Aminoglycosid hầu như chỉ được thải trừ qua đường thận ở dạng còn hoạt tính. Một liều tiêm tĩnh mạch nói chung có hiệu quả đối với bệnh viêm bàng quang, với độc tính tối thiểu [22]. Các aminoglycosid riêng lẻ có hiệu quả như nhau nếu chứng minh được tính nhạy cảm. Nói chung, tỷ lệ phần trăm các chủng CRE phân lập lâm sàng nhạy cảm với amikacin và plazomicin cao hơn so với các aminoglycoside khác [49, 50]. Plazomicin có thể vẫn hoạt động chống lại các chủng phân lập kháng amikacin.

Meropenem là tác nhân ưu tiên chống lại bệnh viêm bàng quang CRE đối với các chủng phân lập vẫn còn nhạy cảm với meropenem, vì hầu hết các chủng này không tạo ra carbapenemases [44]. Nên tránh dùng meropenem nếu xét nghiệm carbapenemase dương tính, ngay cả khi đã chứng minh được tính nhạy cảm với meropenem.

Nếu không có tác nhân nào được ưu tiên tác động, ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-desbactam và cefiderocol là những lựa chọn thay thế cho bệnh viêm bàng quang CRE [51-55]. Dữ liệu không đủ để ưu tiên một tác nhân này hơn những tác nhân khác. Mặc dù một thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh tỷ lệ tử vong khi dùng cefiderocol tăng lên so với liệu pháp tốt nhất hiện có chống lại nhiều loại nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem, nhưng những phát hiện này dường như không mở rộng đến nhiễm trùng đường tiết niệu [54, 56]. Nên hạn chế sử dụng Fosfomycin đối với bệnh viêm bàng quang do E. coli vì gen fos A (nội tại của một số sinh vật Gram âm nhất định như loài Klebsiella, Enterobacter spp. Và Serratia marcescens) có thể thủy phân fosfomycin và có thể dẫn đến thất bại lâm sàng [23, 24] . Dữ liệu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng chỉ ra rằng fosfomycin đường uống có liên quan đến thất bại lâm sàng cao hơn nitrofurantoin đối với viêm bàng quang không biến chứng [19].

Colistin là một lựa chọn thay thế để điều trị viêm bàng quang CRE nếu không có tác nhân nào ở trên là một lựa chọn. Colistin chuyển thành dạng hoạt động trong đường tiết niệu; bác sĩ lâm sàng nên nhận thức rõ về nguy cơ kèm theo của bệnh thận [57]. Polymyxin B không nên được sử dụng để điều trị viêm bàng quang CRE.

Cơ sở lý luận: cUTI được định nghĩa là nhiễm trùng tiểu xảy ra liên quan đến bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường tiết niệu sinh dục hoặc bất kỳ nhiễm trùng tiểu nào ở bệnh nhân nam. Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-evalbactam, và cefiderocol là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh viêm bể thận và cUTI do CRE kháng cả ertapenem và meropenem dựa trên các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy sự không thua kém của các tác nhân này so với các thuốc so sánh chung [51-55]. Dữ liệu không đủ để ưu tiên một tác nhân này hơn những tác nhân khác. Mặc dù một thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh tỷ lệ tử vong khi dùng cefiderocol tăng lên so với liệu pháp tốt nhất hiện có chống lại nhiều loại nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem, nhưng những phát hiện này dường như không mở rộng đến UTIs [54, 56].

Meropenem truyền kéo dài là một tác nhân ưu tiên chống lại viêm đài bể thận và cUTI do CRE vẫn còn nhạy cảm với meropenem, vì hầu hết các chủng phân lập này không tạo ra carbapenemases [44]. Nên tránh dùng meropenem nếu xét nghiệm carbapenemase dương tính, ngay cả khi đã chứng minh được tính nhạy cảm với meropenem.

Ở những bệnh nhân có khả năng gây độc cho thận có thể chấp nhận được, các aminoglycoside dùng một lần mỗi ngày cho một đợt điều trị đầy đủ là một lựa chọn thay thế. Plazomicin ngày một lần không thua kém meropenem trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng bao gồm bệnh nhân bị viêm đài bể thận và cUTI do Enterobacterales, với một số chủng phân lập có kiểu hình kháng thuốc [58].

Các aminoglycosid riêng lẻ có hiệu quả như nhau nếu chứng minh được tính nhạy cảm. Nói chung, tỷ lệ phần trăm các chủng CRE phân lập lâm sàng nhạy cảm với amikacin và plazomicin cao hơn so với các aminoglycoside khác [49, 50]. Plazomicin có thể vẫn hoạt động chống lại các chủng phân lập kháng amikacin. Fosfomycin đường uống không đạt được nồng độ thích hợp trong nhu mô thận và cần tránh dùng nếu đường tiết niệu trên bị nhiễm trùng [27].

Cơ sở lý luận: Meropenem truyền kéo dài được khuyến cáo chống nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE vẫn còn nhạy cảm với meropenem vì hầu hết các chủng phân lập này không tạo ra carbapenemases [44]. Nên tránh dùng meropenem nếu xét nghiệm carbapenemase dương tính, ngay cả khi đã chứng minh được tính nhạy cảm với meropenem.

Ceftazidime-avibactam là một phương pháp điều trị thay thế cho các bệnh nhiễm trùng CRE nhạy cảm với ertapenem, kháng meropenem bên ngoài đường tiết niệu. Tuy nhiên, hội đồng ưu tiên dự trữ ceftazidime-avibactam để điều trị nhiễm trùng do CRE kháng tất cả các carbapenem, để duy trì hoạt tính của nó. Khi sản xuất carbapenemase, nhiễm trùng nên được điều trị như thể tác nhân gây bệnh gây bệnh kháng meropenem, bất kể MIC của meropenem. Ban hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng meropenem-vaborbactam hoặc imipenem-cilastatin-evalbactam để điều trị nhiễm trùng đề kháng ertapenem, nhiễm trùng do CRE còn nhạy cảm với meropenem gây ra vì những tác nhân này không mang lại lợi ích đáng kể nào ngoài meropenem truyền kéo dài.

Cơ sở lý luận: Phần lớn các ca nhiễm trùng do CRE ở Hoa Kỳ kháng lại cả ertapenem và meropenem là do các sinh vật không sản xuất carbapenemases hoặc do các sinh vật sản xuất KPC-carbapenemases gây ra [44]. Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam và imipenem-cilastatin-desbactam là những lựa chọn điều trị ưu tiên đối với nhiễm trùng CRE kháng cả ertapenem và meropenem, mà không có thông tin bổ sung về tình trạng carbapenemase. Các tác nhân này có liên quan đến cải thiện kết quả lâm sàng và giảm độc tính so với các phác đồ khác thường được sử dụng để điều trị nhiễm trùng CRE, thường dựa trên polymyxin [59-63].

Các nghiên cứu hiệu quả so sánh giữa các tác nhân được ưu tiên còn hạn chế. Một nghiên cứu quan sát bao gồm 131 bệnh nhân nhiễm trùng CRE không tìm thấy sự khác biệt về kết quả lâm sàng giữa những bệnh nhân được điều trị bằng ceftazidime-avibactam hoặc meropenem-vaborbactam [64]. Thông tin lâm sàng về imipenem-cilastatin-evalbactam ít hơn đáng kể so với các lựa chọn điều trị ưu tiên khác để điều trị nhiễm trùng CRE. Tuy nhiên, hoạt tính in vitro của sự kết hợp này chống lại CRE [65-67], kinh nghiệm lâm sàng với imipenem-cilastatin và sự ổn định của recbactam như một chất ức chế β-lactamase [68] cho thấy imipenem-cilastatin- evalbactam có thể có hiệu quả với CRE nhiễm trùng.

Dữ liệu hiện có cho thấy sự xuất hiện của kháng ceftazidime-avibactam phổ biến hơn sự xuất hiện của kháng meropenem-vaborbactam sau khi tiếp xúc với các tác nhân tương ứng [64, 69-73]. Khi mỗi loại thuốc này được sử dụng rộng rãi hơn, người ta dự đoán rằng dữ liệu bổ sung về khả năng kháng thuốc và hiệu quả so sánh sẽ xuất hiện.

Cefiderocol là một lựa chọn điều trị thay thế cho nhiễm trùng CRE, bất kể cơ chế kháng carbapenems. Cefiderocol có hoạt tính in vitro đáng tin cậy chống lại CRE, bao gồm các chủng phân lập có kiểu hình kháng thuốc cao [74-76]. Trong một thử nghiệm lâm sàng, cefiderocol được so sánh với liệu pháp tốt nhất hiện có, thường bao gồm các phác đồ dựa trên colistin, để điều trị nhiễm khuẩn Gram âm kháng carbapenem ở 118 bệnh nhân; 51% bệnh nhân bị nhiễm CRE [56]. Tỷ lệ tử vong ở 28 ngày cao hơn ở nhóm cefiderocol. Những phát hiện này nổi bật nhất đối với việc điều trị viêm phổi và nhiễm trùng máu. Cho đến khi có thêm dữ liệu để xác định các quần thể nhỏ mà trong đó cefiderocol có thể được sử dụng một cách hiệu quả và an toàn ngoài đường tiết niệu, hội đồng khuyến cáo rằng tác nhân này được dành riêng cho các bệnh nhiễm trùng CRE trong đó các tác nhân ưu tiên không có sẵn do không dung nạp hoặc kháng thuốc.

Nếu một bệnh nhân bị nhiễm chủng CRE không rõ tình trạng carbapenemase và bệnh nhân gần đây đã đi du lịch từ khu vực lưu hành metallo-β-lactamase (ví dụ: Trung Đông, Nam Á, Địa Trung Hải) [77], điều trị bằng ceftazidime-avibactam cùng với aztreonam, hoặc đơn trị liệu cefiderocol được khuyến khích. Các phương pháp điều trị ưu tiên đối với các bệnh nhiễm trùng do sản xuất metallo-βlactamase gây ra cũng cung cấp hoạt động chống lại vi khuẩn tạo ra KPC hoặc các enzym giống OXA-48.

Ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng trong ổ bụng, tigecycline và eravacycline là những lựa chọn đơn trị liệu được chấp nhận; Tigecycline liều cao có thể hiệu quả hơn đối với các nhiễm trùng phức tạp trong ổ bụng, như được liệt kê trong Bảng 1 [78- 80]. Hoạt động của chúng không phụ thuộc vào sự hiện diện hoặc loại carbapenemases. Hội đồng khuyến cáo nên tránh dùng tigecycline hoặc eravacycline để điều trị hầu hết các trường hợp nhiễm trùng CRE, trừ nhiễm trùng trong ổ bụng. Các tác nhân này đạt được sự phân phối mô nhanh chóng sau khi dùng thuốc, dẫn đến nồng độ trong nước tiểu hạn chế và nồng độ trong huyết thanh kém [81].

Cơ sở lý luận: Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, và imipenem-cilastatin-desbactam cung cấp hoạt tính chống lại Enterobacterales sản xuất enzym KPC, carbapenemases phổ biến nhất ở Hoa Kỳ [65, 66, 82-84]. Nếu vi khuẩn Enterobacterales gây bệnh sinh ra carbapenemase nhưng chưa biết rõ loại enzyme carbapenemase cụ thể, thì việc xử lý như thể chủng đó là sản xuất KPC là hợp lý. Các nghiên cứu hiệu quả so sánh của các tác nhân ưu tiên còn hạn chế.

Một nghiên cứu quan sát bao gồm 131 bệnh nhân nhiễm trùng CRE không tìm thấy sự khác biệt về kết quả lâm sàng sau khi điều trị bằng ceftazidime-avibactam hoặc meropenem-vaborbactam [64].Thông tin lâm sàng về imipenem-cilastatin- evalbactam ít hơn đáng kể so với các lựa chọn điều trị ưu tiên khác để điều trị nhiễm trùng CRE. Tuy nhiên, hoạt tính nhạy cảm in vitro của sự kết hợp này chống CRE [65- 67], kinh nghiệm lâm sàng với imipenem-cilastatin, và sự ổn định của recbactam như một chất ức chế β-lactamase [68] cho thấy imipenem-cilastatin-desbactam có thể có hiệu quả đối với nhiễm trùng CRE. Dữ liệu hiện có cho thấy sự xuất hiện của kháng ceftazidime-avibactam phổ biến hơn sự xuất hiện của kháng meropenem- vaborbactam sau khi tiếp xúc với các tác nhân tương ứng [64, 69-73]. Khi mỗi loại thuốc này được sử dụng rộng rãi hơn, người ta dự đoán rằng dữ liệu bổ sung về khả năng kháng thuốc và hiệu quả so sánh sẽ xuất hiện.

Nếu xác định được metallo-β-lactamase (nghĩa là NDM, VIM hoặc IMP), các lựa chọn kháng sinh được ưu tiên bao gồm ceftazidime-avibactam cộng với aztreonam hoặc đơn trị liệu cefiderocol [85-89]. Dữ liệu kết quả lâm sàng so sánh hai chiến lược điều trị này không có sẵn.Nếu xác định được enzym giống OXA-48, thì ceftazidime- avibactam được ưu tiên hơn và cefiderocol là một lựa chọn thay thế. Meropenem- vaborbactam và imipenem-cilastatin-Reducbactam đã hạn chế đến mức không có hoạt tính chống lại CRE sản xuất các enzym giống OXA-48.

Ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng trong ổ bụng, tigecycline và eravacycline là những lựa chọn đơn trị liệu được chấp nhận; Tigecycline liều cao có thể hiệu quả hơn đối với các nhiễm trùng phức tạp trong ổ bụng, như được liệt kê trong Bảng 1 [78- 80]. Hoạt động của chúng độc lập với sự hiện diện của carbapenemases. Hội đồng khuyến cáo nên tránh dùng tigecycline hoặc eravacycline để điều trị hầu hết các trường hợp nhiễm trùng CRE, trừ nhiễm trùng trong ổ bụng. Các tác nhân này đạt được sự phân phối mô nhanh chóng sau khi dùng thuốc, dẫn đến nồng độ trong nước tiểu hạn chế và nồng độ trong huyết thanh kém [81].

Cơ sở lý luận: Dữ liệu thử nghiệm quan sát và ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy tăng tỷ lệ tử vong và dư thừa độc tính trên thận liên quan đến phác đồ dựa trên polymyxin so với các thuốc so sánh [59-61, 63]. Lo ngại về hiệu quả lâm sàng của polymyxin và độ chính xác của thử nghiệm tính nhạy cảm với polymyxin trong ống nghiệm đã khiến Viện Tiêu chuẩn Phòng thí nghiệm và Lâm sàng loại bỏ một loại nhạy cảm với colistin và polymyxin B [18]. Ban hội thẩm khuyến cáo rằng nên tránh sử dụng các tác nhân này để điều trị nhiễm trùng CRE, ngoại trừ colistin là tác nhân cuối cùng chống lại bệnh viêm bàng quang do CRE.

Cơ sở lý luận: Mặc dù liệu pháp kết hợp kháng sinh theo kinh nghiệm để mở rộng khả năng có ít nhất một tác nhân điều trị tích cực cho những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng CRE là hợp lý, nhưng dữ liệu không chỉ ra rằng liệu pháp kết hợp tiếp tục – một khi tác nhân β-lactam đã chứng minh hoạt tính in vitro – mang lại bất kỳ lợi ích bổ sung nào [90]. Thay vào đó, việc tiếp tục sử dụng tác nhân thứ hai làm tăng khả năng xảy ra các tác dụng phụ liên quan đến kháng sinh [90].

Dữ liệu quan sát và các thử nghiệm lâm sàng so sánh ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, và imipenem-cilastatin-desbactam với các phác đồ kết hợp để điều trị nhiễm trùng CRE không cho thấy phác đồ sau có giá trị gia tăng [59- 63]. Dữ liệu thử nghiệm ngẫu nhiên không có so sánh các tác nhân này như là đơn trị liệu và như một thành phần của liệu pháp phối hợp (ví dụ, ceftazidime-avibactam so với ceftazidime-avibactam và amikacin). Tuy nhiên, dựa trên dữ liệu kết quả sẵn có, kinh nghiệm lâm sàng và các độc tính đã biết liên quan đến aminoglycoside, fluoroquinolones và polymyxin, hội đồng chuyên gia không khuyến nghị điều trị kết hợp cho các trường hợp nhiễm trùng CRE, khi tính nhạy cảm với tác nhân β-lactam được ưu tiên đã được chứng minh.

(DTR) Pseudomonas aeruginosa đề kháng kháng sinh khó điều trị

CDC báo cáo rằng 32.600 trường hợp nhiễm P. aeruginosa đa kháng đã xảy ra ở những bệnh nhân nhập viện tại Hoa Kỳ vào năm 2017, dẫn đến 2.700 trường hợp tử vong [2]. Kháng đa thuốc được định nghĩa là không nhạy cảm với ít nhất một loại kháng sinh trong ít nhất ba nhóm mà người ta thường mong đợi tính nhạy cảm với P. aeruginosa: penicillin, cephalosporin, fluoroquinolones, aminoglycoside và carbapenems. Năm 2018, khái niệm kháng thuốc “khó điều trị” (DTR) đã được đề xuất [5]. Trong tài liệu hướng dẫn này, DTR được định nghĩa là P. aeruginosa biểu hiện không nhạy cảm với tất cả các chất sau: piperacillin-tazobactam, ceftazidime, cefepime, aztreonam, meropenem, imipenem-cilastatin, ciprofloxacin và levofloxacin. Bảng 4 phác thảo các khuyến nghị điều trị ưu tiên và thay thế cho nhiễm trùng DTR-P. aeruginosa. Khuyến cáo điều trị cho nhiễm trùng DTR-P. aeruginosa giả định hoạt tính in vitro của các kháng sinh được ưu tiên và thay thế đã được chứng minh.

Cơ sở lý luận: Ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem- cilastatin-desbactam và cefiderocol là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh viêm bàng quang DTR P. aeruginosa không biến chứng, dựa trên các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy sự không thua kém của các thuốc này so với các thuốc so sánh thông thường [52, 54, 55, 91]. Dữ liệu không đủ để ủng hộ một trong những tác nhân này hơn những tác nhân khác và các thử nghiệm hiện có thường không bao gồm những bệnh nhân bị nhiễm tác nhân gây bệnh có kiểu hình DTR. Mặc dù một thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh tỷ lệ tử vong khi dùng cefiderocol tăng lên so với liệu pháp tốt nhất hiện có chống lại nhiều loại nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem, nhưng những phát hiện này dường như không mở rộng đến nhiễm trùng đường tiết niệu [54, 56].

Một liều duy nhất của một aminoglycoside cũng là một lựa chọn điều trị ưu tiên. Aminoglycoside hầu như chỉ được thải trừ qua đường thận ở dạng còn hoạt tính. Một liều tiêm tĩnh mạch nói chung có hiệu quả đối với viêm bàng quang, với độc tính tối thiểu, nhưng dữ liệu thử nghiệm mạnh mẽ để đánh giá chính thức hoạt động của chúng đối với viêm bàng quang còn thiếu [22]. Plazomicin không có khả năng cung cấp bất kỳ lợi ích gia tăng nào chống lại DTRP. aeruginosa nếu kháng tất cả các aminoglycoside khác được chứng minh [92].

Colistin, nhưng không phải polymyxin B, là một lựa chọn thay thế để điều trị viêm bàng quang DTR-P. aeruginosa khi nó chuyển sang dạng hoạt động trong đường tiết niệu; bác sĩ lâm sàng nên nhận thức rõ về nguy cơ kèm theo của độc thận [57]. Ban hội thẩm không khuyến nghị sử dụng fosfomycin đường uống cho viêm bàng quang DTR-P. aeruginosa vì nó có liên quan đến khả năng thất bại lâm sàng cao [93, 94]. Điều này một phần là do sự hiện diện của gen fos A, gen nội tại của P. aeruginosa [23].

Cơ sở lý luận: cUTI được định nghĩa là nhiễm trùng tiểu xảy ra liên quan đến bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường tiết niệu sinh dục hoặc bất kỳ nhiễm trùng tiểu nào ở bệnh nhân nam. Ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-desbactam và cefiderocol là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm đài bể thận DTR-P. aeruginosa và cUTI, dựa trên các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy các tác nhân này không thua kém các tác nhân so sánh thông thường [52, 54, 55, 91]. Dữ liệu không đủ để ưu tiên một trong những tác nhân hơn những tác nhân khác và các thử nghiệm hiện có thường không bao gồm kiểu hình DTR. Mặc dù một thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh tỷ lệ tử vong khi dùng cefiderocol tăng lên so với liệu pháp tốt nhất hiện có chống lại nhiều loại nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem, nhưng những phát hiện này dường như không mở rộng đến UTIs [54, 56].

Ở những bệnh nhân có khả năng gây độc cho thận có thể chấp nhận được, aminoglycoside ngày một lần là một lựa chọn thay thế. Plazomicin không có khả năng cung cấp bất kỳ lợi ích gia tăng nào đối với DTR-P. aeruginosa nếu kháng tất cả các aminoglycoside khác được chứng minh [92]. Nên tránh dùng fosfomycin đường uống đối với viêm đài bể thận DTR-P. aeruginosa và cUTI. Điều này là do sự hiện diện của gen fosA nội tại của P. aeruginosa gây kháng fosfomycin và do fosfomycin uống không đạt được nồng độ thích hợp trong nhu mô thận [23, 27].

Cơ sở lý luận: Ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam và imipenem- cilastatin-Reducbactam, dưới dạng đơn trị liệu, là những lựa chọn ưu tiên để điều trị DTR-P. nhiễm trùng aeruginosa bên ngoài đường tiết niệu, dựa trên hoạt động in vitro đã biết, nghiên cứu quan sát và dữ liệu thử nghiệm lâm sàng [52, 63, 82, 84, 95-104]. Phần lớn các nghiên cứu quan sát và dữ liệu thử nghiệm lâm sàng này không bao gồm bệnh nhân bị nhiễm trùng DTR-P. aeruginosa. Các nghiên cứu kết quả lâm sàng so sánh hiệu quả của ba tác nhân này đối với nhiễm DTR-P. aeruginosa không có sẵn.

Tỷ lệ phân lập lâm sàng P. aeruginosa nhạy cảm với ceftolozane-tazobactam nói chung cao hơn tỷ lệ nhạy cảm với các tác nhân so sánh. Điều này có thể xảy ra vì ceftolozane không dựa vào chất ức chế để khôi phục tính nhạy cảm với một loại thuốc không hoạt động khác (tức là ceftolozane có hoạt tính độc lập chống lại DTR-P. Aeruginosa). Cả ceftazidime và imipenem đều không hoạt động chống lại DTR-P. aeruginosa. Avibactam và evalbactam mở rộng hoạt động của các tác nhân này chủ yếu thông qua ức chế AmpC, nhưng các cơ chế đề kháng phức tạp khác khó có thể bị ảnh hưởng. Vì ceftolozane-tazobactam và ceftazidime-avibactam tương tự nhau về cơ chế hoạt động [105], nên có thể quan sát thấy sự đề kháng chéo giữa các tác nhân này [106].

Cefiderocol là một lựa chọn điều trị thay thế. Cefiderocol có hoạt tính in vitro đáng tin cậy chống lại P. aeruginosa, bao gồm các chủng phân lập có kiểu hình kháng thuốc cao [74-76]. Trong một thử nghiệm lâm sàng, cefiderocol được so sánh với liệu pháp tốt nhất hiện có, thường bao gồm các phác đồ dựa trên colistin, để điều trị nhiễm khuẩn Gram âm kháng carbapenem ở 118 bệnh nhân; 24% bệnh nhân bị nhiễm P. aeruginosa [56]. Tỷ lệ tử vong ở 28 ngày cao hơn ở nhóm cefiderocol. Những phát hiện này nổi bật nhất đối với việc điều trị viêm phổi và nhiễm trùng máu. Cho đến khi có thêm dữ liệu để xác định các quần thể con mà trong đó cefiderocol có thể được sử dụng hiệu quả và an toàn ngoài đường tiết niệu, hội đồng khuyến cáo nên dành riêng tác nhân này cho nhiễm DTR-P. aeruginosa trong đó các thuốc ưu tiên không có sẵn do không dung nạp hoặc kháng thuốc.

Aminoglycoside đơn trị liệu (bên ngoài đường tiết niệu) là một lựa chọn thay thế nên hạn chế đối với các bệnh nhiễm trùng đường máu không biến chứng (tức là nguồn nước tiểu hoặc các nguồn khác mà việc kiểm soát đạt được, chẳng hạn như loại bỏ một catheter mạch máu bị nhiễm trùng) khi không có lựa chọn điều trị ưu tiên có sẵn. Plazomicin không có khả năng cung cấp bất kỳ lợi ích gia tăng nào đối với DTR- P. aeruginosa nếu kháng tất cả các aminoglycoside khác được chứng minh [92].

Cơ sở lý luận: Mặc dù liệu pháp kháng sinh kết hợp theo kinh nghiệm (tức là bổ sung aminoglycoside hoặc polymyxin vào tác nhân β-lactam) để mở rộng khả năng có ít nhất một tác nhân điều trị tích cực cho những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng DTR-P. aeruginosa là hợp lý, dữ liệu không chỉ ra rằng việc tiếp tục điều trị kết hợp – một khi tác nhân β-lactam đã chứng minh hoạt tính in vitro – mang lại bất kỳ lợi ích bổ sung nào so với đơn trị liệu với β-lactam [90]. Thay vào đó, việc tiếp tục sử dụng tác nhân thứ hai làm tăng khả năng xảy ra các tác dụng phụ liên quan đến kháng sinh [90].

Dữ liệu quan sát và các thử nghiệm lâm sàng đã so sánh ceftolozane-tazobactam và imipenem-cilastatin-desbactam, thường được đưa ra dưới dạng đơn trị liệu, với các phác đồ kết hợp điều trị nhiễm P. aeruginosa dùng thuốc không cho thấy chiến lược này có thêm lợi ích [63, 98]. Dữ liệu thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh ceftolozane- tazobactam, ceftazidime-avibactam, hoặc imipenem-cilastatin-Reducbactam dưới dạng đơn trị liệu và như một thành phần của liệu pháp phối hợp không có sẵn (ví dụ: ceftazidime-avibactam so với ceftazidime-avibactam và amikacin). Dựa trên dữ liệu kết quả hiện có, kinh nghiệm lâm sàng và các độc tính đã biết liên quan đến aminoglycoside và polymyxin, hội đồng đồng ý rằng liệu pháp phối hợp không được khuyến cáo thường quy cho nhiễm trùng DTR-P. aeruginosa, khi mà tính nhạy cảm với tác nhân β-lactam được ưu tiên đã được chứng minh.

Nếu không có tác nhân ưu tiên nào chứng tỏ hoạt động chống lại DTR-P. aeruginosa, một aminoglycoside (nếu có biểu hiện nhạy cảm) có thể được xem xét kết hợp với ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, hoặc imipenem-cilastatin- repeatbactam, ưu tiên lựa chọn tác nhân β-lactam – ức chế βlactamase mà MIC gần với nó nhất điểm phá vỡ nhạy cảm. Ví dụ: nếu ceftolozane-tazobactam và ceftazidime- avibactam MIC chống lại DTR-P. aeruginosa phân lập đều > 128/4 mcg / mL (đề kháng cao [18, 107]) và imipenem-cilastatin-desbactam MIC là 4/4 mcg / mL (loại trung gian [107]), imipenem-cilastatin-desbactam kết hợp với một aminoglycoside hoạt động nên được ưu tiên. Thiếu dữ liệu chứng minh lợi ích của cách tiếp cận này và nó nên được coi là phương sách cuối cùng. Tương tự, thiếu dữ liệu liệu cách tiếp cận này có mang lại kết quả lâm sàng thuận lợi so với cefiderocol, dưới dạng đơn trị liệu hay liệu pháp phối hợp. Nếu không có aminoglycosid nào chứng tỏ hoạt tính in vitro, thì có thể xem xét polymyxin B kết hợp với β-lactam-ức chế β-lactamase. Polymyxin B được ưa chuộng hơn colistin đối với những trường hợp không nhiễm trùng đường tiết niệu vì (1) nó không được dùng dưới dạng tiền chất và do đó có thể đạt được nồng độ trong huyết tương đáng tin cậy hơn colistin, và (2) nó có giảm nguy cơ độc thận, mặc dù có những hạn chế trong các nghiên cứu loại trừ việc xác định chính xác nguy cơ khác biệt của độc tính trên thận [108-113].

Kết luận

Lĩnh vực AMR rất năng động và phát triển nhanh chóng, và việc điều trị các bệnh nhiễm trùng đề kháng kháng sinh sẽ tiếp tục thách thức các bác sĩ lâm sàng. Khi các loại kháng sinh mới hơn chống lại các mầm bệnh kháng thuốc được đưa vào thực hành lâm sàng, chúng tôi đang tìm hiểu thêm về hiệu quả và xu hướng kháng thuốc của chúng. Tài liệu Hướng dẫn Điều trị AMR này sẽ được cập nhật thông qua quá trình xem xét lặp đi lặp lại kết hợp dữ liệu mới dựa trên bằng chứng. Hơn nữa, hội đồng sẽ mở rộng các khuyến nghị để đưa các tác nhân gây bệnh Gram âm có vấn đề khác vào các phiên bản tương lai của tài liệu.

¹Khuyến cáo sử dụng trọng lượng cơ thể đã điều chỉnh cho bệnh nhân > 120% trọng lượng cơ thể lý tưởng cho liều lượng aminoglycoside.

²Tsuji BT, Pogue JM, Zavascki AP, et al. Hướng dẫn của sự đồng thuận quốc tế về việc sử dụng tối ưu các polymyxin: Được xác nhận bởi Trường đại học Dược lâm sàng Hoa Kỳ (ACCP), Hiệp hội vi sinh lâm sàng và bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID), Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hiệp hội chống nhiễm trùng quốc tếDược học (ISAP), Hiệp hội Y học Chăm sóc Quan trọng (SCCM) và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh Truyền nhiễm (SIDP). Dược liệu pháp 2019; 39 (1): 10-39.

¹cUTI: Nhiễm trùng đường tiết niệu biến chứng được định nghĩa là nhiễm trùng tiểu xảy ra liên quan đến bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường sinh dục hoặc bất kỳ nhiễm trùng tiểu nào ở bệnh nhân nam.

²Liệu pháp uống từng bước có thể được xem xét sau khi (1) tính nhạy cảm với thuốc uống được chứng minh, (2) bệnh nhân bình phục và huyết động ổn định, (3) đạt được sự kiểm soát nguồn thích hợp và (4) không có vấn đề gì về hấp thu ở ruột.

¹Phần lớn các trường hợp nhiễm trùng do CRE kháng ertapenem nhưng nhạy cảm với meropenem là do các sinh vật không sản xuất carbapenemases gây ra.

²cUTI: Nhiễm trùng đường tiết niệu biến chứng được định nghĩa là nhiễm trùng tiểu xảy ra liên quan đến bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường sinh dục hoặc bất kỳ nhiễm trùng tiểu nào ở bệnh nhân nam.

³Phần lớn các trường hợp nhiễm Enterobacterales sản xuất carbapenemase ở Hoa Kỳ là do vi khuẩn tạo ra Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). Nếu vi khuẩn Enterobacterales gây bệnh sản sinh ra carbapenemase nhưng chưa biết rõ loại enzyme carbapenemase cụ thể, thì việc xử lý như thể chủng vi khuẩn đó là sản xuất KPC là điều hợp lý. Nếu bệnh nhân bị nhiễm chủng CRE có tình trạng carbapenemase không xác định và bệnh nhân gần đây đã đi du lịch từ khu vực lưu hành metallo-β-lactamase (ví dụ: Trung Đông, Nam Á, Địa Trung Hải), điều trị bằng ceftazidime-avibactam cộng với aztreonam , hoặc đơn trị liệu cefiderocol được khuyến khích. Các phương pháp điều trị ưu tiên đối với các bệnh nhiễm trùng do các chủng sản xuất metallo-βlactamase gây ra cũng cung cấp hoạt tính chống lại các enzym giống KPC và OXA-48.

¹cUTI: Nhiễm trùng đường tiết niệu biến chứng được định nghĩa là nhiễm trùng tiểu xảy ra liên quan đến bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường sinh dục hoặc bất kỳ nhiễm trùng tiểu nào ở bệnh nhân nam.

² Nhiễm trùng theo đường máu không biến chứng bao gồm nhiễm trùng máu do nguồn tiết niệu hoặc nhiễm trùng đường máu liên quan đến catheter với việc rút bỏ catheter bị nhiễm trùng.