Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc gerneric có hoạt chất là Erythromycin tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Erythromycin là gì? Erythromycin có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Erythromycin là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.
Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Erythromycin là 1 kháng sinh thuộc nhóm macrolide. Đây là kháng sinh đầu tiên trong nhóm này. Kháng sinh nhóm này đặc trưng bởi cấu trúc hóa học gồm phần đường và phần genin là 1 vòng lactone rất lớn. Các kháng sinh nhóm này nhìn chung an toàn và ít tác dụng phụ, nhiều kháng sinh được dùng cho cả phụ nữ có thai.
Nhà ngiên cứu khám phá ra erythromycin là Abelardo Aguilar tại công ty dược phẩm Eli Lilly and Company. Năm 1949, Abelardo B. Aguilar, một nhà khoa học người Philippines, đã gửi một số mẫu đất cho ông chủ Eli Lilly. Nhóm nghiên cứu của Eli Lilly do J. M. McGuire dẫn đầu đã tìm cách phân lập erythromycin từ các sản phẩm trao đổi chất của một chủng Streptomyces erythreus (sau này tên được đổi thành Saccharopolyspora erythraea) được tìm thấy trong các mẫu đất. Bằng sáng chế được cấp năm 1953.
Sản phẩm được ra mắt thị trường năm 1952 dưới tên thương mại Ilosone (đặt tên theo vùng Iloilo của Philippines, nơi thu thập mẫu đất đầu tiên). Erythromycin trước đây có tên gọi là Ilotycin.
Năm 1981, người đoạt giải Nobel hóa học năm 1965 và Giáo sư hóa học Đại học Harvard Robert B. Woodward (truy tặng), cùng với một lượng lớn thành viên từ nhóm nghiên cứu của ông đã báo cáo tổng hợp hóa học bất đối xứng kiểm soát lập thể đầu tiên của erythromycin A.
Erythromycin rất kém ổn định trong acid dạ dày, do đó sau này các nhà khoa học tại Taisho Pharmaceutical (Nhật Bản) đã phát minh ra clarithromycin vào những năm 1970.
Các nhà khoa học tại Chugai Pharmaceuticals đã khám phá ra 1 chất chủ vận motilin có nguồn gốc từ erythromycin là mitemcinal. Đây là 1 thuốc hỗ trợ nhu động tiêu hóa mạnh (tương tự erythromycin) nhưng thiếu đặc tính kháng sinh. Erythromycin thường được sử dụng ngoài nhãn cho các chỉ định như liệt nhẹ dạ dày. Nếu mitemcinal có thể chứng minh được tác dụng hỗ trợ nhu động tiêu hóa hiệu quả thì đây sẽ là 1 bước tiến đáng kể trong lĩnh vực này do điều tị bằng mitemcinal sẽ không gây vô tình lựa chọn các vi khuẩn kháng kháng sinh.
Dược lực học
Erythromycin là 1 kháng sinh thuộc nhóm kháng sinh macrolide. Do đó cơ chế tác dụng của eryhtromycin tương tự như cơ chế tác dụng chung của nhóm kháng sinh này. Nhìn chung các macrolide có phổ tác dụng trên vi khuẩn gram dương là chính, còn trên vi khuẩn gram âm rất hạn chế.
Erythromycin hoạt động bằng cách ức chế rARN 23S trong tiểu đơn vị ribosome 50S của vi khuẩn. Do bị ức chế, vi khuẩn không thể dịch mã từ mARN để tổng hợp protein cho chính nó, dẫn đến ngừng phát triển. Do đó đây là kháng sinh kìm khuẩn.
Các vi khuẩn nhạy cảm với erythromycin:
Liên cầu tan huyết β nhóm A, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Actinomyces israelii, A.naeslundii, A.odontolyticus, Afipia felis, Arachnia propionica, Arcanobacterium (Corynebacterium) haemolyticum, Bacillus anthracis, Bartonella henselae, Bartonella quintana, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Borrelia recurrentis, Corynebacterium diphtheriae, Chlamydia trachomatis, Klebsiella granulomatis, Campylobacter jejuni, Capnocytophaga ochracea, Chlamydia pneumonia, C.psittaci, Chryseobacterium meningosepticum, Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium minutissimum, Corynebacterium ulcerans, Coxiella burnetii, E.histolytica, Erysipelothrix rhusiopathiae, Haemophillus ducreyi, H.influenzae, Kingella sp., Lactobacillus sp., Legionella pneumophilia, Leptospira interrogans, Leptotrichia buccalis, các loài Leuconostoc, Listeria, Mycobacterium chelonae, M.fortuitum, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, N.gonorrhoeae, Rhodococcus equi, S.aureus, S.pyogenes, S. pneumoniae, Spirillum minus, Streptobacillus moniliformis, Streptococcus agalactiae, S.bovis, S. anginosus, S.intermedius, S. constellatus, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, Vibrio cholerae, liên cầu Viridans.
Chỉ định đầu tay: A.felis, A.haemolyticum, B.henselae, B.quintana, C.jejuni, C.ochracea, C.pneumonia, C.minutissimum, C.ulcerans, H.ducreyi, M.fortuitum, U.urealyticum.
Cơ chế đề kháng với các macrolide
Hiện nay vi khuẩn đề kháng với macrolise theo 2 cách chính:
Giảm ái lực của các macrolide với tiểu đơn vị ribosome 50S bằng đột biến thay đổi cấu trúc ribosome 50S hoặc tiết ra enzyme phân hủy kháng sinh.
Giảm lượng macrolide vào được tế bào bằng cách giảm tính thấm của màng vi khuẩn với kháng sinh hoặc xuất hiện các bơm tống thuốc (Efflux Bump) đầy kháng sinh ra khỏi tế bài trước khi no có thể liên kết với ribosome 50S.
Các đột biến gen xoay quanh gen mef (mef(A), mef(E), mef(B), mef(I), mef(O)…), msr, erm (erm(A), erm(B), erm(E)…), đột biến thay đổi A2058, A2059, U2609, A752, đột biến gen mã hóa protein ribosome L4 và L22, đột biến gen ereA và ereB sinh enzyme thủy phân macrolide như erythromycin esterase ở E.coli, enzyme macrolide phosphotransferase ở các vi khuẩn kháng macrolide (quy định bởi gen mph(A) và mph(B) ở E.coli, mph(G) ở Vibrio spp.).
Một số thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược của erythromycin trong điều trị Ureaplasma urealyticum để ngăn ngừa đẻ non. Nhóm nghiên cứu Nhiễm trùng âm đạo và đẻ non.
Các tác giả: Eschenbach DA, Nugent RP, Rao AV, Cotch MF, Gibbs RS, Lipscomb KA, Martin DH, Pastorek JG, Rettig PJ, Carey JC và các cộng sự tại Đại học Washington, Seattle.
Ureaplasma urealyticum có liên quan đến cân nặng thấp ở trẻ mới sinh và viêm màng ối mô, nó thường được phân lập từ màng ối của bệnh nhân đẻ non. Trong các thử nghiệm lâm sàng trước đây sử dụng kháng sinh có hoạt tính chống lại U.urealyticum, tỉ lệ sinh non thường giảm và cân nặng trẻ mới sinh trung bình tăng.
Trong thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi này, phụ nữ mang thai nhiễm U.urealyticum được điều trị bằng 333 mg erythromycin hoặc giả dược 3 lần/ngày, bắt đầu từ tuần 26 đến tuần 30 của thai kì và tiếp tục suốt 35 tuần mang thai. Phụ nữ nhiễm trùng đường tiết niệu hoặc nhiễm Neisseria gonorrhoeae đã được loại trừ khỏi thử nghiệm và những phụ nữ nhiễm Chlamydia trachomatis hoặc Streptococci nhóm B cũng bị loại khỏi các phân tích này.
Erythromycin không loại bỏ được U.urealyticum từ đường sinh dục dưới. Không có sự khác biệt đáng kể giữa phụ nữ được điều trị bằng erythromycin và giả dược về cân nặng trẻ mới sinh, tuổi thai khi sinh hoặc tần suất ối vỡ sớm.
Dược động học
Hấp thu: Hấp thu đường uống thay đổi nhưng dạng muối hấp thu tốt hơn dạng acid. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) dạng base là 4 giờ, dạng ethylsuccinate là 0.5-2.5 giờ.
Phân bố: Thuốc qua được hàng rào nhau thai và sữa mẹ, khuếch tán thuốc từ máu vào dịch não tủy là tối thiểu ngay cả khi có viêm. Tỉ lệ liên kết protein huyết tương là 73-81%.
Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa bởi hệ emzyme gan CYP450 (CYP3A4). Thuốc ức chế các isoenzyme CYP3A4, CYP1A2.
Thải trừ: Thời gian bán hủy là 1-2 (t1/2) giờ ở người bình thường và 5-6 gì ở bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối. Bài xuất thuốc qua phân (chủ yếu) và nước tiểu (2-15% ở dạng không đổi).
Chỉ định và liều dùng
Viêm phổi do Legionella:
1-4 g/ngày PO chia liều trong 21 ngày.
Viêm niệu đạo không do lậu:
500 mg/lần PO x 4 lần/ngày x 7 ngày.
Chuẩn bị cho phẫu thuật ruột:
1 g PO vào các thời điểm 13 giờ, 14 giờ và 23 giờ vào ngày trước phẫu thuật. Kết hợp với neomycin PO và làm sạch cơ học ruột già.
U hạt lympho sinh dục:
500 mg/lần PO x 4 lần/ngày x 21 ngày.
Giang mai:
30-40 g PO chia liều trong 10-15 ngày.
Ho gà:
500 mg/lần PO x 4 lần/ngày x 14 ngày.
Viêm amidan:
Erythromycin stearate 500 mg/lần PO x 4 lần/ngày x 10-14 ngày.
Viêm kết mạc, đau mắt hột do vi khuẩn:
Dùng chế phẩm thuốc nhỏ mắt.
Viêm vùng chậu cấp tính:
Erythromycin lactobionate 500 mg/lần IV x 4 lần/ngày x 3 ngày, sau đó 500 mg/lần PO x 2 lần/ngày.
Liệt nhẹ dạ dày (Chỉ định ngoài nhãn):
250-500 mg PO 3 lần/ngày trước bữa ăn.
U hạt bẹn (Chỉ định ngoài nhãn):
500 mg/lần PO x 4 lần/ngày x 21 ngày.
Hạ cam mềm (Chỉ định ngoài nhãn):
500 mg/lần PO x 3 lần/ngày x 7 ngày.
Lưu ý: Uống thuốc khi đói.
Chú thích:
- PO: đường uống.
- IV: đường tĩnh mạch.
Tác dụng phụ
Rối loạn tiêu hóa: Đau bụng, viêm gan ứ mật, tiêu chảy, khó tiêu, đầy hơi, hẹp phì đại môn vị, buồn nôn, nôn, viêm đại tràng giả mạc.
Rối loạn thần kinh trung ương: Lú lẫn, mất thính lực, ù tai, ảo giác, đau đầu, chóng mặt, co giật.
Rối loạn tim mạch: Hạ huyết áp, khoảng QT kéo dài, xoắn đỉnh, rối loạn nhịp thất, nhịp nhanh thất.
Viêm thận kẽ.
Phản ứng phản vệ, dị ứng nhẹ, ngứa, phát ban.
Sốt, đau.
Lưu ý và thận trọng
Nguy cơ tử vong đột ngột do nguy cơ tim mạch khi erythromycin PO được dùng với các thuốc ức chế CYP3A4.
Erythromycin chất ức chế vừa phải CYP3A4, có thể làm tăng độc tính của các thuốc là cơ chất của CYP3A4.
Colchicine là cơ chất cho cả CYP3A4 và chất vận chuyển P-glycoprotein (P-gp): Xem xét giảm liều colchicine.
Thận trọng với bệnh nhân mắc bệnh gan, tiền sử viêm gan do macrolidide. Dạng estolate có thể gây vàng da ứ mật.
Các tác dụng phụ tiêu hóa phổ biến. Ngưng dùng thuốc nếu buồn nôn, nôn, khó chịu, đau bụng hoặc sốt xảy ra.
Thận trọng trong rối loạn nhịp thất.
Thuốc có liên quan đến kéo dài khoảng QT và các trường hợp rối loạn nhịp tim không thường xuyên.
Thuốc có thể làm tăng một số giá trị xét nghiệm chức năng gan ở phụ nữ mang thai.
Vi khuẩn hoặc nấm phát triển quá mức được báo cáo khi sử dụng thuốc kéo dài.
Phụ nữ có thai: Sử dụng thận trọng. Phân loại thai kì: B.
Phụ nữ đang cho con bú: Thuốc có thể được bài tiết vào sữa mẹ. Sử dụng thận trọng.
Tương tác thuốc
Dùng cùng arsenic trioxide, cisapride, disopyramide, fluconazole, ibutilide, indapamide, pentamidine, pimozide, procainamide, quinidine, sotalol: Nguy cơ kéo dài khoảng QT.
Dùng cùng ergotamine, dihydroergotamine: Tăng nồng độ hoặc tác dụng ergotamine hoặc dihydroergotamine trong máu.
Dùng cùng elagolix: Tăng nồng độ hoặc tác dụng elagolix.
Dùng cùng flibanserin: Tăng nồng độ hoặc tác dụng flibanserin. Có thể gây hạ huyết áp nặng và ngất.
Dùng cùng lomitapide: Nồng độ lomitapide tăng lên vài lần.
Dùng cùng lovastatin hoặc simvastatin: Tăng nguy cơ bệnh cơ, bao gồm cả tiêu cơ vân.
Dùng cùng các kháng sinh kìm khuẩn (tetracycline…) trừ các macrolide khác và các thuốc ức chế cùng vị trí trên ribosome 50S: Có thể phối hợp tạo tác dụng hiệp đồng tiêu diệt vi khuẩn.
Dùng cùng kháng sinh diệt khuẩn (aminoside, quinolone, β-lactam…): Không nên phối hợp do gây giảm tác dụng điều trị của nhau.
Dùng cùng các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A4, CYP1A2: Tăng nồng độ các thuốc đó ổng huyết tương, nguy cơ tăng tác dụng phụ và độc tính của thuốc đó.
Dùng cùng thuốc tránh thai đường uống: Có thể giảm tác dụng tránh thai.
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với erythromycin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Bệnh nhân có khoảng QT kéo dài hoăc tiền sử QT kéo dài, xoắn đỉnh.
Phối hợp với cisapride hoặc pimozide.
Phối hợp với ergotamine hoặc dihydroergotamine (Báo cáo hậu mãi về độc tính cấp đặc trưng bởi co thắt mạch máu và thiếu máu cục bộ các chi và mô khác, bao gồm cả hệ thần kinh trung ương).
Phối hợp với các thuốc ức chế enzyme HMG-CoA reductase (các “statin”) được chuyển hóa rộng ở gan (lovastatin hoặc simvastatin) do tăng nguy cơ bệnh cơ, bao gồm cả tiêu cơ vân.
Dạng erythromycin estolate: Chống chỉ định cho phụ nữ mang thai.
Tài liệu tham khảo:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532249/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3884913
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC475225/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/792407
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27598215
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1961747/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3250788/
