Rối loạn đông máu trong COVID 19: Hiểu biết hiện tại,điều trị

Bài viết Rối loạn đông máu trong COVID 19: Hiểu biết hiện tại, điều trị được biên dịch bởi Bs Nguyễn Thị Duyên từ sách “Rối loạn đông máu trong COVID 19: Hiểu biết hiện tại và hướng dẫn về điều trị chống đông” của tác giả Joshua K Salabei MD,PhD, Troy J Fishman MD, Zekarias T Asnake MD, Arroj Ali DO, Uma Glyer MD.

1.Tóm tắt

Rối loạn đông máu liên quan đến COVID-19 (viết tắt là CAC) có thể dẫn đến các biến chứng huyết khối khác nhau và tử vong. Trong bài tổng quan này, chúng tôi nhấn mạnh một cách ngắn gọn các nguyên nhân có thể xảy ra, bao gồm độc tính trực tiếp lên tếbào do vi rút SARS-CoV-2 gây ra, và sự hoạt hóa các phân tử tiền viêm như cytokine, bệnh lý đông máu nền. Rối loạn chức năng nội mô được xem là quan trọng, bất kể cơ chế liên quan đến CAC. Các đặc điểm cụ thể của CAC để phân biệt nó với rối loạn đông máu nội mạch lan tỏa và nhiễm trùng huyết hoặc rối loạn đông máu liên quan đến ARDS được thảo luận. Chúng tôi cũng đề cập tới một số thông số huyết học, chẳng hạn như tăng D-dimers và kéo dài thời gian APTT, PT, hướng dẫn việc sử dụng chống đông máu ở những bệnh nhân nặng. Chúng tôi nhấn mạnh tầm quan trọng của điều trị kháng đông dự phòng ở tất cả bệnh nhân COVID-19 nhập viện và nhắc lại sự cần thiết phải có các hướng dẫn về điều trị chống đông riêng cho ở từng cơ sở điều trị do mỗi cơ sở có quần thể bệnh nhân khác nhau.

2.Giới thiệu

Bệnh Coronavirus-19 (COVID-19) gây ra bởi virus SARS-CoV-2 đã đạt tỷ lệ đại dịch sau khi được báo cáo lần đầu tiên ở Vũ Hán, Trung Quốc. 1 Số người chết đã vượt qua 2.000.000 người trên toàn thế giới với hơn 400.000 người được báo cáo chỉ riêng ở Hoa Kỳ, và thật không may, con số này đang tăng lên. Tỷ lệ tử vong do COVID-19 phụ thuộc vào nhiều yếu tố và dao động từ 0,3 ca tử vong so với gần 305 ca tử vong trên 1000 trường hợp tương ứng ở nhóm bệnh nhân từ 5–17 tuổi và ≥85 tuổi ở Hoa Kỳ. Tỉ lệ tử vong cao tới 40% ở bệnh nhân nhập viện ICU.

Virus SARS-CoV-2 được biết là gây ra các triệu chứng lâm sàng với mức độ nghiêm trọng khác nhau, từ các triệu chứng giống cúm thông thường đến tử vong, đặc biệt ở người cao tuổi và bệnh nhân mắc bệnh đi kèm. Tuy nhiên, dữ liệu gần đây đã cho thấy khả năng bị tổn thương của những người trẻ và khỏe mạnh đối với virus ngày càng tăng. Một yếu tố chính góp phần gây ra khó khăn trong việc kiểm soát COVID-19 là sự biến đổi đa hình của virus ở các giai đoạn khác nhau. 4Một trong những biểu hiện / biến chứng là rối loạn đông máu liên quan đến COVID-19 dẫn đến huyết khối, tổn thương đa cơ quan và tử vong. Do đó, cần phải hiểu rõ về cơ chế của rối loạn đông máu liên quan đến COVID-19.

3.Cơ chế bệnh sinh của đông máu nội mạch trong COVID-19

Một trong những đặc điểm đáng quan tâm của COVID-19 là rối loạn đông máu dẫn đến đông máu nội mạch được cho là yếu tố góp phần chính gây tử vong. Bằng chứng trực tiếp về huyết khối vi mạch ở bệnh nhân COVID-19 đã được chứng minh trong các khám nghiệm tử thi. 5 Các điểm đặc trưng đã được ghi nhận của rối loạn đông máu liên quan đến COVID-19 bao gồm tăng D -dimer, giảm fibrinogen và số lượng tiểu cầu, và kéo dài thời gian prothrombin, tất cả đều thúc đẩy trạng thái huyết khối, tắc mạch được quan sát thấy ở những bệnh nhân nặng, bất kể dự phòng huyết khối bằng thuốc. Mặc dù cơ chế chi tiết của rối loạn đông máu liên quan đến COVID-19 vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ, nhưng trường phái suy nghĩ hiện nay cho rằng rối loạn chức năng nội mô là rất quan trọng. Người ta đã xác định được rằng nhiễm SARS- CoV-2 dẫn đến kích hoạt các phân tử tiền viêm bao gồm các cytokine như IL-6, IL- 1β, IL-2, IL-4, yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF- α), interferon-gamma (IFN-γ), yếu tố kích thích bạch cầu hạt, cũng như protein phản ứng C (CRP), và D -dimer. Những thay đổi cytokine tiền viêm trong giai đoạn đầu của bệnh nhân COVID 19 khác với những thay đổi được quan sát thấy ở các bệnh do virus và vi khuẩn khác và dường như tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh; tuy nhiên, khi bệnh tiến triển, cấu trúc cytokine trở nên giống như trong ARD.8 , 9  Những thay đổi thông số viêm tiếp tục thúc đẩy trạng thái tiền viêm, tăng tế bào tiền viêm trong hệ thống tuần hoàn, kéo dài tổn thương nội mô và kích hoạt tiểu cầu dẫn đến hoạt hóa đông máu không bình thường. Ngoài ra, trạng thái tăng protein tiền viêm này do SARS-CoV-2 gây ra có thể dẫn đến trạng thái tăng độ nhớt máu, được cho là mối liên hệ quan trọng giữa tình trạng viêm và rối loạn đông máu ở những bệnh nhân COVID-19 bị bệnh nặng.

SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào chủ thông qua sự tương tác của protein đột biến của nó với thụ thể ACE2 trên bề mặt của tế bào nội mô (trái). Sự xâm nhập này có thể gây ra tổn thương tế bào nội mô (EC) trực tiếp qua trung gian virus dẫn đến kích hoạt dòng thác đông máu. Tổn thương EC và viêm huyết khối cũng có thể được gây ra bởi trạng thái viêm quá mức, đặc trưng bởi tăng protein viêm và tăng độ nhớt máu, được thúc đẩy bởi SARS-CoV-2 gây ra sự ức chế tín hiệu IFN, đồng thời thúc đẩy sản xuất các cytokine tiền viêm như IL-6 và TNFα (phải ).

Tác dụng gây độc tế bào trực tiếp của vi rút SARS-CoV-2 trên các tế bào nội mô thể hiện một cơ chế khác mà vi rút có thể thúc đẩy bệnh nội mô và rối loạn đông máu. Cơ chế này được hỗ trợ bởi việc phát hiện sự vùi lấp của virus trong tế bào nội mô từ các mẫu xét nghiệm của bệnh nhân COVID-19, tế bào nội mô mạch máu biểu hiện thụ thể ACE2 và ACE2 được biểu hiện trên bề mặt của virus SARS-CoV-2. 11 , 12 Hơn nữa, Goshua et al. cho thấy rằng nồng độ của yếu tố von Willebrand (VWF), P-selectin hòa tan và hoạt động của yếu tố VIII, tăng lên đáng kể ở những bệnh nhân COVID-19 nhập ICU, làm nổi bật thêm tình trạng kích hoạt / tổn thương nội mô trong quá trình lây nhiễm. Đáng chú ý, tỷ lệ tử vong cũng tương quan đáng kể với nồng độ kháng nguyên VWF và thrombomodulin hòa tan ở tất cả các bệnh nhân.

4.Các thông số liên quan đến huyết khối ở bệnh nhân COVID-19

Bởi vì sự rối loạn hoạt hóa đông máu đóng một vai trò quan trọng trong COVID-19, việc xác định các thông số liên quan đến sự hoạt hóa không bình thường này là rất quan trọng trong việc giảm nhẹ diễn biến bệnh. Sử dụng thang điểm dự đoán Padua, Wang et al. đánh giá nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân COVID-19 và thấy rằng trong số 1026 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, những người có điểm số cao (tức là điểm Padua ≥4) có nhiều khả năng được nhận vào ICU hơn, được thở máy và chết vì COVID-19 hoặc các biến chứng của nó, chẳng hạn như VTE. 14Cần lưu ý, khi so sánh với những bệnh nhân có nguy cơ thấp và sau khi điều chỉnh theo tuổi, những người có nguy cơ cao bị VTE có mức độ bất thường của aspartate aminotransferase (ASP), alanine aminotransferase và protein phản ứng C như đã thấy trong các kết quả trước đó từ Vũ Hán, Trung Quốc chứng minh ASP tăng cao trong COVID-19.

Các nghiên cứu về các thông số huyết học liên quan đến tăng nguy cơ rối loạn đông máu và huyết khối động mạch và tĩnh mạch lan rộng đã được thực hiện. Tang và cộng sự phân tích hồi cứu dữ liệu từ 183 bệnh nhân COVID-19 và phát hiện ra rằng ở những người không sống sót, chiếm 11,5% quần thể nghiên cứu của họ, mức độ D – dimer và sản phẩm giáng hóa fibrin (FDP) cao hơn đáng kể , thời gian PT và APTT kéo dài đã được ghi nhận, khi so sánh với những người sống sót. Điều thú vị là > 70% bệnh nhân không sống sót đáp ứng các tiêu chuẩn về rối loạn đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), chỉ có <1% bệnh nhân sống sót đáp ứng các tiêu chí tương tự. 16Cui và cộng sự cũng báo cáo APTT dài hơn đáng kể và nồng độ D ‐ dimer cao hơn trong các trường hợp COVID-19 nghiêm trọng và lưu ý thêm rằng nếu lấy cutoff D -dimer là 1,5 µg/mL để dự đoán VTE thì độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị dự đoán âm tương ứng là 85,0%, 88,5% và 94,7%. 17 Một số nghiên cứu khác đã chỉ ra mức D -dimer, mức fibrinogen và APTT, là những chỉ số tốt để xác định những bệnh nhân có nguy cơ cao bị VTE và dự đoán mức độ nghiêm trọng của bệnh. 18 , 19Do đó, những nghiên cứu này cho rằng rối loạn đông máu là một khía cạnh thiết yếu trong sự phát triển của COVID- 19 vì nó có liên quan đến cả mức độ nghiêm trọng của bệnh và tỷ lệ tử vong. Do đó, việc phân tầng bệnh nhân sớm hơn, dựa trên các thông số này, có thể rất quan trọng trong việc giảm tỷ lệ tử vong.

Một nghiên cứu gần đây của Lioa và cộng sự, trong số 380 bệnh nhân COVID-19 cho thấy giảm tiểu cầu (cầu <100 G/ L), thời gian prothrombin kéo dài (> 16 giây) và tăng nồng độ D -dimer cao hơn đáng kể ở những người mắc bệnh nặng và liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong. Mức độ cao hơn đáng kể của các sản phẩm giáng hóa fibrin cũng liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh và thú vị là, tử vong có liên quan đến tỷ lệ bạch cầu trung tính trên tế bào lympho tăng lên (tức là tỷ lệ ≥9).

Bảng 1 . Các thông số huyết học liên quan đến rối loạn đông máu COVID-19.

Điều quan trọng cần nhấn mạnh là rối loạn đông máu được quan sát thấy trong COVID-19 khác với DIC cổ điển được thấy trong nhiễm trùng huyết do vi khuẩn. Dạng rối loạn đông máu liên quan đến COVID-19 phổ biến nhất trong các trường hợp nhẹ đến trung bình được đặc trưng bởi nồng độ fibrinogen và D -dimer tăng cùng với sự gia tăng các thông số viêm như CRP. Sự kéo dài của aPTT và / hoặc PT chỉ ở mức tối thiểu, và giảm tiểu cầu nhẹ với số lượng tiểu cầu khoảng 100 G/L. Ở những bệnh nhân COVID-19 nặng, rối loạn đông máu được đặc trưng bởi giảm tiểu cầu từ trung bình đến nặng, tức là số lượng tiểu cầu <50 G/ L, PT và aPTT kéo dài, D- dimer cao, và fibrinogen <1,0 g / L, giống như overt DIC. Gần đây người ta cho rằng sự kéo dài của aPTT là do sự hiện diện của kháng đông lupus sau khi một nghiên cứu cho thấy trong số 35 bệnh nhân có aPTT kéo dài khi nhập viện, hơn 90% dương tính với kháng đông Lupus, nếu dai dẳng, có thể có xu hướng huyết khối như trong hội chứng kháng phospholipid.

5.Hướng dẫn sử dụng chống đông (hiện tại) cho bệnh nhân COVID-19

Vì báo cáo ban đầu từ Vũ Hán gợi ý rằng D – dimer cao và PT kéo dài là một trong những đặc điểm cơ bản của bệnh nhân COVID-19 nặng, gánh nặng thực tế của các biến chứng VTE ở những bệnh nhân này đã được xác nhận, và tỷ lệ mắc hiện tại là từ 16 đến 49% bệnh nhân COVID-19 ở ICU. Bằng chứng hiện tại, được thấy trên các mẫu phổi được mổ tử thi, cho thấy huyết khối vi mạch là nguyên nhân góp phần gây suy hô hấp giảm oxy máu ở bệnh nhân COVID-19. 5Do đó, điều trị kháng đông được kỳ vọng sẽ tác động tích cực đến kết quả ở bệnh nhân COVID-19. Tuy nhiên, lợi ích của điều trị chống đông máu hiện đang gây tranh cãi dựa trên các nghiên cứu hồi cứu và cắt ngang đã được thực hiện. 23 , 24 Trong khi chờ đợi dữ liệu cụ thể từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để hỗ trợ những thay đổi trong thực hành hiện tại, các hướng dẫn hiện hành hỗ trợ việc điều trị chống đông cho bệnh nhân COVID-19 nặng. Liệu bệnh nhân COVID-19 nặng có nên được điều trị chống đông máu trong trường hợp không có VTE hay không vẫn chưa được biết rõ.

Các hướng dẫn chung hiện tại để quản lý rối loạn đông máu ở bệnh nhân COVID-19 đã được đưa ra bởi các hiệp hội hàng đầu trong lĩnh vực này, chẳng hạn như Hiệp hội huyết học Hoa Kỳ (ASH), Hiệp hội Quốc tế về Đông máu và Tắc mạch (ISTH), và Trường Đại học Tim mạch Hoa Kỳ. 25. , 26. , 27. Theo các khuyến nghị hiện tại, liều dự phòng LMWH được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân COVID-19 nhập viện trong trường hợp không có chảy máu rõ ràng ngoại trừ khi số lượng tiểu cầu <25 G/ L hoặc fibrinogen <0,5 g / L. Theo các hướng dẫn này, PT hoặc aPTT bất thường không phải là chống chỉ định đối với dự phòng huyết bằng thuốc, và khi có chống chỉ định dự phòng huyết khối bằng dược lý, nên luôn sử dụng dự phòng huyết khối cơ học. Các hướng dẫn này dựa trên bằng chứng cho thấy nồng độ D-dimer tăng cao rõ rệt có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân COVID-19 và suy đa cơ quan có nhiều khả năng xảy ra ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết có rối loạn đông máu; do đó, ức chế tạo thrombin có thể làm giảm tỷ lệ tử vong. 28 , 29 Bên cạnh đó, LMWH được biết là có đặc tính chống viêm có thể mang lại lợi ích bổ sung cho những bệnh nhân COVID có sự gia tăng rõ rệt của các cytokine gây viêm.

Các hướng dẫn hiện hành được các này là chung chung, cần sửa đổi để đáp ứng nhu cầu của từng đơn vị cụ thể. Ví dụ, các chi tiết cụ thể về thời điểm và tần suất đo D – dimers phụ thuộc từng tổ chức. Tuy nhiên, khi bệnh nhân đến khoa cấp cứu hoặc phòng khám ngoại trú, việc có mức D -dimer ban đầu > 1 μg / mL có thể giúp phân tầng bệnh nhân có nguy cơ tiên lượng xấu.

Mặc dù lợi ích của việc điều trị chống đông ở bệnh nhân COVID-19 vẫn cần được xác nhận thông qua các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhưng kết quả đầy hứa hẹn đã được ghi nhận trong các nghiên cứu quy mô nhỏ như nghiên cứu của Tang et al. Tuy nhiên, như được chứng minh bởi một nghiên cứu khác, liều kháng đông dự phòng có thể không đủ ở hầu hết bệnh nhân COVID-19 mắc ARDS, cho thấy rằng có thể cần đến liều điều trị. 36 Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để so sánh hiệu quả và độ an toàn của liều lượng LMWH cao và thấp ở những bệnh nhân nhập viện bị viêm phổi COVID-19 nặng và rối loạn đông máu đang được tiến hành. Những nghiên cứu như vậy, ngoài những nghiên cứu đang tiến hành thẩm vấn việc sử dụng các phương thức điều trị khác như huyết tương của người đã hồi phục, ramdesevir, và dexamethasone sẽ làm sáng tỏ hơn về cách quản lý tốt hơn rối loạn đông máu COVID- 19.

Kết luận, COVID-19 biểu hiện trạng thái tăng đông góp phần làm tăng tỷ lệ tử vong. Các con đường gây ra đông máu không bình thường trong COVID-19 liên quan đến sự tác động lẫn nhau phức tạp của nhiều con đường. Các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để làm sáng tỏ đầy đủ các con đường này để xác định liều lượng tối ưu của liệu pháp chống đông máu và nghiên cứu các phương thức điều trị khác. Trong khi đó, các hướng dẫn chung về chống đông máu đã được các hiệp hội như ASH và ISTH đưa ra, cần sửa đổi để phù hợp với nhu cầu của các đơn vị cụ thể.

6.Tài liệu tham khảo

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014795632100011X#tbl0001