Tăng CO2 máu nặng và kết cục của bệnh nhân ARDS trung bình và nặng thở máy

Bài viết Tăng CO2 máu nặng và kết cục của bệnh nhân ARDS trung bình và nặng thở máy được BS. Đặng Thanh Tuấn dịch từ bài viết gốc: Severe hypercapnia and outcome of mechanically ventilated patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome

1.Tóm tắt

1.1 Mục đích

Để phân tích mối quan hệ giữa tăng CO2 máu phát triển trong vòng 48 giờ đầu tiên sau khi bắt đầu thở máy và kết cục ở bệnh nhân ARDS.

1.2 Bệnh nhân và phương pháp

Chúng tôi đã thực hiện phân tích thứ cấp của ba nghiên cứu thuần tập không can thiệp, tập trung vào bệnh nhân ARDS từ 927 đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) ở 40 quốc gia. Những bệnh nhân này nhận được thông khí cơ học trong hơn 12 giờ trong thời gian 1 tháng vào năm 1998, 2004 và 2010. Chúng tôi đã sử dụng hồi quy logistic đa biến và phân tích điểm số xu hướng để kiểm tra mối liên hệ giữa tăng CO2 máu và tử vong ICU.

1.3 Kết quả chính

Chúng tôi nhận 1899 bệnh nhân ARDS trong nghiên cứu này. Mối quan hệ giữa PaCO2 tối đa trong 48 giờ đầu và tử vong cho thấy tỷ lệ tử vong cao hơn tại PaCO 2 ≥ 50 mmHg. Bệnh nhân bị tăng CO2 máu nặng (PaCO2 ≥ 50 mmHg) có tỷ lệ biến chứng cao hơn, suy cơ quan nhiều hơn và kết quả tồi tệ hơn.

Sau khi điều chỉnh theo tuổi, số điểm SAPS II, tần số thở, PEEP, tỷ lệ PaO2/FiO2, áp lực đẩy, chiến lược giới hạn áp lực/thể tích (PLS, pressure/volume limitation strategy), thông khí phút đã chỉnh sửa và sự hiện diện của toan máu, tăng CO2 máu nặng liên quan đến tăng nguy cơ tử vong do ICU [tỷ lệ chênh (OR) 1,93, khoảng tin cậy 95% (CI) 1,32 đến 2,81; p = 0,001]. Ở những bệnh nhân bị tăng CO2 máu nặng phù hợp với tất cả các biến khác, thông khí với PLS có liên quan đến tử vong ICU cao hơn (OR 1.58, CI 95% 1.04–2.41; p = 0.032).

1.4 Kết luận

Tăng CO2 máu nặng dường như liên quan độc lập với tỷ lệ tử vong ICU cao hơn ở bệnh nhân ARDS.

2. Giới thiệu

Thông khí cơ học (MV) với thể tích khí lưu thông cao đã được chứng minh là nguyên nhân và làm trầm trọng thêm chấn thương phổi [1-3]. Hickling et al. [4] báo cáo rằng trong MV của hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), giới hạn áp lực đường thở < 30 cmH2O có liên quan đến tỷ lệ tử vong thấp hơn ở những bệnh nhân bị tổn thương phổi cấp tính.

Giới hạn thể tích khí lưu thông và áp lực đường thở hiện được sử dụng như một chiến lược bảo vệ phổi trong MV ở bệnh nhân ARDS. Tuy nhiên, chiến lược này đôi khi có thể dẫn đến áp lực riêng phần của carbon dioxide trong máu động mạch (PaCO2) cao [5, 6].

Vào đầu những năm 1990, khái niệm về tăng CO 2 máu cho phép (permissive hypercapnia) đã được đề xuất cho những bệnh nhân bị chấn thương phổi cấp tính. Trong nghiên cứu ARDS Network so sánh thể tích khí lưu thông thấp và cao [7], bệnh nhân trong nhóm thể tích khí lưu thông thấp chỉ có những thay đổi nhỏ ở PaCO 2 (35 ± 8 so với 40 ± 10 mmHg), có thể do tần số thở cao hơn trong nhóm đó. Ngoài ra, trong các mô hình thí nghiệm về tổn thương phổi cấp tính do nhiễm trùng huyết, có báo cáo về tác dụng có lợi của nhiễm toan tăng CO2 máu [8, 9].

Nó thậm chí còn gợi ý rằng “tăng CO2 máu điều trị” – “therapeutic hypercapnia” – có thể có lợi [10–12]. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng tăng CO2 máu có tác dụng có hại, bao gồm suy giảm chức năng biểu mô phế nang, tăng sinh tế bào, và chức năng cơ cũng như chức năng bạch cầu trung tính và miễn dịch bẩm sinh [13–21]. Tăng CO2 máu cấp tính cũng có thể có hậu quả huyết động đáng kể và dẫn đến tăng áp phổi, rối loạn chức năng tâm thất phải, và rò rỉ phế quản – màng phổi kéo dài [22].

Theo quan điểm của mô hình phổ biến về khả năng chịu đựng chứng tăng CO 2 máu ở bệnh nhân ARDS và các báo cáo mâu thuẫn gần đây về tác dụng sinh học của tăng CO2 máu, chúng tôi đã tìm cách đánh giá tác động của PaCO 2 cao lên kết cục của chăm sóc đặc biệt (ICU) trong một nhóm bệnh nhân ARDS lớn được MV.

3. Phương pháp

3.1 Bệnh nhân

Chúng tôi đã tiến hành phân tích dữ liệu thứ cấp từ 18.302 bệnh nhân được nhận vào 927 ICU ở 40 quốc gia đã đăng ký một trong ba nghiên cứu quan sát, đa trung tâm, không can thiệp, quan sát quốc tế được thực hiện vào năm 1998, 2004 và 2010 [23-25] và đã nhận được MV cho > 12 giờ trong khoảng thời gian 1 tháng.

Ủy ban đạo đức nghiên cứu của mỗi tổ chức tham gia đã phê duyệt giao thức nghiên cứu. Với mục đích của nghiên cứu này, chúng tôi đã chọn bệnh nhân nhận MV xâm lấn trong hơn 24 giờ vì ARDS hoặc phát triển ARDS sau 24 giờ đầu tiên của MV.

ARDS được xác định theo các tiêu chuẩn do Hội nghị đồng thuận Mỹ – Châu Âu thiết lập: khởi phát cấp tính, PaO2/FiO2 < 200 mmHg, thâm nhiễm hai bên trên X quang ngực, không có suy tim và chẩn đoán ARDS của bác sĩ phụ trách. Chúng tôi coi những bệnh nhân này có ARDS trung bình hoặc nặng theo định nghĩa của Berlin.

Chúng tôi thu thập các đặc điểm cơ bản, đo khí máu động mạch đầu tiên và các thiết lập thông khí tương ứng, trao đổi khí hàng ngày, quản lý lâm sàng, và biến chứng trong khi bệnh nhân được thông khí hoặc cho đến ngày 28.

Nếu có nhiều lần đo khí máu cho cùng một bệnh nhân trong 24 giờ đầu tiên của MV, chúng tôi đã sử dụng giá trị PaCO2 tồi tệ nhất trong giai đoạn này để phân tích. Tử vong trong bệnh viện và thời gian lưu trú đã được ghi nhận.

Mô tả đầy đủ về phương pháp đã được xuất bản trước đây [25]. Mục tiêu chính của chúng tôi là đánh giá hiệu quả độc lập của PaCO 2 đối với tỷ lệ tử vong ICU ở bệnh nhân ARDS. Mục tiêu thứ yếu là xác định ảnh hưởng của PaCO2 đối với thời gian lưu trú của ICU, thời gian nằm viện và các biến chứng trong quá trình MV.

3.2 Phân tích thống kê

Dữ liệu được biểu diễn dưới dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn, giá trị trung bình với phạm vi interquartile và tỷ lệ (tần số tuyệt đối và tương đối) khi thích hợp.

Student’s t test hoặc Mann–Whitney test được sử dụng để so sánh các biến liên tục, trong khi χ2 test hoặc Fisher’s exact test được sử dụng để so sánh các tỷ lệ. Giá trị p < 0,05 được xem là có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

PaCO2 tối đa trong 48 giờ đầu tiên sau khi bắt đầu MV được phân loại thành sáu nhóm (<30, 30–39, 40–49, 50–59, 60–69, và> 70 mmHg); các điểm cắt giảm (cutoffs) tương ứng với khoảng 5th, 35th, 70th, 85th và 95th của PaCO 2 cao hơn trong vòng 48 giờ sau khi chẩn đoán ARDS, tương ứng. Các nhóm có PaCO2 30–39 và 40–49 mmHg có tỷ lệ tử vong ICU thấp nhất. Các giá trị PaCO2 liên quan đến tử vong ICU tăng đáng kể được định nghĩa là “tăng CO 2 máu nghiêm trọng”.

Chúng tôi cũng thực hiện phân vùng, cho thấy ảnh hưởng của tăng CO 2 máu và giảm CO2 máu (được định nghĩa là PaCO2 > 30 mmHg) trên tử vong ICU.

Để đánh giá hiệu quả độc lập của tăng CO 2 máu trên kết quả (tỷ lệ tử vong do ICU), chúng tôi đã thực hiện một phân tích đơn biến đầy đủ về mối liên hệ giữa các biến số nghiêm trọng của bệnh và tử vong ICU. Một mô hình tối đa (maximum model) sau đó được xây dựng bằng cách thực hiện mô hình hồi quy logistic đa biến dự đoán, bao gồm tất cả các biến được chọn trong phân tích đơn biến được đo ở 80% bệnh nhân và cho thấy sự liên kết thống kê đáng kể (p < 0,10) trong phân tích đơn biến.

Do đó, mô hình cuối cùng đã được lựa chọn dựa trên diện tích cao nhất theo đường cong đặc tính hoạt động sau khi loại bỏ các biến không quan trọng. Hơn nữa, một số biến số khác đã được đưa vào mô hình đa biến để khám phá những nhiễu không lường trước có thể liên quan đến tử vong ICU, chẳng hạn như áp lực đẩy [được xác định là áp lực cao nguyên trừ áp lực dương cuối kỳ thở ra (PEEP)] và sử dụng chiến lược giới hạn áp lực/thể tích (PLS).

Điều này được xác định bằng sự đồng thuận là thể tích khí lưu thông < 8 ml/kg trọng lượng cơ thể thực tế và áp lực cao nguyên hoặc áp lực hô hấp đỉnh < 30 cmH2O [24]. Bởi vì thực hành lâm sàng liên quan đến chiến lược MV ở những bệnh nhân được chẩn đoán ARDS đã thay đổi theo thời gian, mô hình cũng đã điều chỉnh trong thời gian nghiên cứu.

Ngoài ra, vì khoảng chết liên quan chặt chẽ với tỷ lệ tử vong [26] và có thể là yếu tố gây tăng CO2 máu, chúng tôi tính toán thông khí phút được điều chỉnh (VEcorr) cho một PaCO2 bình thường (tính theo thông khí phút × PaCO2 thực tế/40 mmHg) thay thế cho khoảng chết [27] và đưa biến này như là một đồng biến vào mô hình đơn biến và đa biến. Chúng tôi đã tạo ra một đồ thị theo chiều dọc cho thấy tỷ lệ chênh lệch được điều chỉnh (OR) cho tỷ lệ tử vong ICU và PaCO2 được phân loại.

Tương tác giữa tăng CO2 máu và toan, khoảng chết, và PLS, tương ứng, được kiểm tra bằng hồi quy logistic. Chúng tôi đã xem xét giá trị p < 0,2 để hiển thị tương tác có ý nghĩa thống kê [Tài liệu bổ sung điện tử (ESM) Hình. E2]. Mối quan hệ tiềm năng phi tuyến tính của biến được kiểm tra bằng cách sử dụng các đa thức phân đoạn. Các lỗi tiêu chuẩn được tính toán bằng cách lấy 1000 bootstrap như một phân tích xác thực.

Phân tích độ nhạy và khám phá hiệu quả của tăng CO2 máu cao dưới điều kiện lâm sàng không thuận lợi nhất hiện diện ở những bệnh nhân được thông khí bảo vệ, nơi phát triển tăng CO2 máu có thể là điểm đánh dấu mức độ nghiêm trọng với ảnh hưởng mâu thuẫn (contradictory effect) với tỷ lệ tử vong do ICU như một biến nhiễu, chúng tôi đã sử dụng hồi quy logistic để phát triển một mô hình điểm số xu hướng để ước lượng mối quan hệ giữa tăng CO2 máu nặng và tử vong ICU ở bệnh nhân MV với VT < 8 ml/kg.

Tỷ lệ log của xác suất mà một bệnh nhân bị tăng CO2 máu nặng (logit) được mô hình hóa như là một chức năng của những yều tố gây nhiễu bằng hồi quy logistic mà chúng tôi đã xác định và đưa vào tập dữ liệu của chúng tôi. Sau đó, chúng tôi thực hiện phân tích đối sánh một-một mà không thay thế trên cơ sở điểm số ước lượng xu hướng (khả năng phát triển chứng tăng CO2 máu cao nghiêm trọng) của từng bệnh nhân.

Thuật toán kết hợp lân cận gần nhất được sử dụng để khớp với bệnh nhân dựa trên trạng thái tăng CO2 máu (hiện tại hoặc vắng mặt) và logit của điểm số xu hướng của chúng, với sự phù hợp xảy ra nếu chênh lệch về điểm số xu hướng < 0,2 lần độ lệch chuẩn của logit (chiều rộng caliper). Chúng tôi đã chọn 0,2 vì giá trị này đã được chứng minh là loại bỏ khoảng 90% độ lệch trong các nhiễu đã quan sát [28]. Chúng tôi ước tính sự khác biệt tiêu chuẩn cho tất cả các biến số trước và sau khi kết hợp, với sự khác biệt tiêu chuẩn ≥ 10% được coi là dấu hiệu của sự mất cân bằng [29].

Tất cả các phân tích tiếp theo được thực hiện trong mẫu phù hợp, sử dụng các phương pháp thích hợp để phân tích dữ liệu phù hợp để ước tính hiệu quả điều trị trung bình như sự khác biệt về kết cục (tử vong ICU) trong nhóm phơi nhiễm (tăng CO2 máu nặng) và nhóm chưa kết hợp tăng CO2 máu) [30].

Chúng tôi đã tính toán các lỗi chuẩn được khởi động để tạo ra khoảng tin cậy (CI) 95%. Sau khi kết hợp, các biến hiển thị kết quả không cân bằng (được định nghĩa là chênh lệch chuẩn hóa > 10%) được đưa vào điểm số xu hướng là các thuật ngữ phi tuyến tính. Nếu các biến này giữ mức chênh lệch tiêu chuẩn > 10%, mô hình phương trình ước lượng tổng quát được trang bị thêm chúng.

Các phân tích thống kê được thực hiện bằng phần mềm IBM SPSS (ver. 21.0; IBM Corp., Armonk, NY) và Stata (ver.1.1.1; StataCorp LP, College Station, TX).

4. Kết quả

Nhìn chung, có 1899 bệnh nhân ARDS được đưa vào phân tích. Hình 1 cho thấy biểu
đồ dòng nghiên cứu.

4.1 Giá trị của PaCO2 trong vòng 48 giờ đầu tiên của MV và tử vong ICU

Tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có PaCO2 tối đa ≥ 50 mmHg trong 48 giờ đầu tiên của MV so với bệnh nhân có PaCO 2 tối đa < 50 mmHg (Bảng 1; ESM Hình. E1). Để xác minh kết quả này, chúng tôi đã thực hiện hồi quy logistic với dữ liệu được điều chỉnh theo độ tuổi, điểm số sinh lý đơn giản (SAPS) II tại ICU, tỷ lệ PaO2/FiO2, PEEP, tần số thở, nhiễm toan, sử dụng PLS trong lần đầu tiên 48 giờ sau khi bắt đầu MV và thời gian nghiên cứu, sử dụng PaCO 2 40–49 mmHg làm danh mục tham chiếu. Phân tích này xác nhận tỷ lệ tử vong ICU cao hơn đáng kể với giá trị PaCO2 tối đa cao hơn (Hình 2).

Do đó, chúng tôi đã định nghĩa “tăng CO 2 máu cao” là PaCO2 ≥ 50 mmHg. Nhìn chung, tỷ lệ tử vong do ICU cho bệnh nhân trong phân tích là 53% (999/1899).

4.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân tăng CO2 máu nặng

Bệnh nhân bị tăng CO2 máu cao nặng có nhiều khả năng là nam giới hơn. Tăng CO2 máu cao nặng thường gặp hơn ở bệnh nhân ARDS trong hai giai đoạn cuối (1998 so với năm 2004, p < 0,01; 1998 so với năm 2010, p < 0,001) và cao hơn trong giai đoạn trước (2004 so với năm 2010, p < 0,01). Tỷ lệ PaO2/FiO2 thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân bị tăng CO2 máu nặng và áp lực đường thở đỉnh, áp lực đường thở cao nguyên và PEEP cao hơn ở những bệnh nhân bị tăng CO2 máu nặng (Bảng 2).

4.3 Các sự kiện lâm sàng trong quá trình thực hiện MV và kết quả

Bệnh nhân bị tăng CO2 máu nặng có nhiều biến chứng và rối loạn chức năng cơ quan nhiều hơn trong quá trình điều trị MV so với những người không tăng CO 2 máu nặng, bao gồm cả rối loạn nhịp tim, rối loạn chức năng thận và rối loạn chức năng tim mạch (Bảng 3).

Phân tích đơn biến về mối liên hệ giữa các biến số nghiêm trọng của bệnh và kết quả lâm sàng (tình trạng xuất viện ICU) cho thấy giá trị PaCO2 cao hơn đáng kể ở những người không sống sót hơn so với những người sống sót (ESM Table E1).

Bệnh nhân có và không có tăng CO2 máu nặng có thời gian MV và thời gian nằm ICU tương tự (Bảng 3). Tỷ lệ tử vong ICU thô cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân bị tăng CO2 máu nặng hơn ở những bệnh nhân không tăng CO2 máu nặng (62,5% so với 49,6%).

4.4 Mối liên hệ giữa tăng CO2 máu và tử vong ICU

Trong phân tích đơn biến, chứng tăng CO2 máu nặng có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong do ICU (OR 1,68, KTC 95% 1,35–2,10; p ≤ 0,001). Sau khi điều chỉnh các biến cơ sở, bao gồm tuổi, SAPS II tại nhập viện ICU, VEcorr, sử dụng PLS, sự hiện diện của toan, áp lực, tỷ lệ PaO2/FiO2 và thời gian nghiên cứu, sự hiện diện của tăng CO2 máu cao vẫn độc lập liên quan với nguy cơ tử vong ICU cao hơn (OR 1,93, KTC 95% 1,32–2,81; p = 0,001) (Bảng 4). Hiệu ứng được nhất quán lấy PaCO 2 như là một biến liên tục và điều chỉnh cho cùng các biến số như trên (Hình 2).

Quan trọng hơn, nhiễm toan hoặc sự kết hợp của tăng CO2 máu và toan độc lập làm tăng nguy cơ tử vong ICU, mặc dù không có sự tương tác có ý nghĩa thống kê giữa hai yếu tố này được xác định (p = 0,28; ESM Hình E2). Chúng tôi thấy không có sự tương tác đáng kể với PLS hoặc VEcorr (p = 0,28 và p = 0,64, tương ứng).

Dựa trên ảnh hưởng của nhiễm toan đến tăng CO2 nặng và tử vong do ICU, cuối cùng chúng tôi đã phát triển mô hình logistic nhị thức điều chỉnh bao gồm tất cả các biến trước đó (tuổi, SAPS II tại ICU, PEEP, VEcorr, chiến lược thông khí LPS, áp lực đẩy, tần số thở, tỷ lệ PaO2/FiO2, suy huyết học và thời gian nghiên cứu). Chúng tôi bỏ qua tình trạng nhiễm toan để tránh bị điều chỉnh quá mức vì sự tương tác giữa acidosis và tăng CO2 máu.

Mô hình chỉ ra rằng chứng tăng CO2 máu nặng có liên quan rõ rệt và độc lập với nguy cơ tử vong do ICU cao hơn (OR 2.40, KTC 95% 1.67–3.46; p <0.001) (ESM Tables E2 và E3).

Sau khi so sánh điểm số xu hướng (xem ESM Bảng E4 và ESM Hình. E3 về chất lượng của quá trình so khớp), có sự khác biệt đáng kể về ảnh hưởng của tăng CO2 máu nặng lên tử vong ICU giữa bệnh nhân nhận thể tích thủy < 8 ml/kg (n = 344) và những người nhận được thể tích khí lưu thông > 8 ml/kg (tỷ lệ tử vong ICU có nguy cơ điều chỉnh: OR 1,58, KTC 95% 1,04–2,41; p = 0,032).

5. Thảo luận

Sau nhiều lần điều chỉnh và phân tích xu hướng, chúng tôi thấy rằng chứng tăng CO2 máu cao nghiêm trọng liên quan đến tỷ lệ tử vong do ICU, với tỷ lệ rối loạn chức năng cơ quan cao hơn và nhiều biến chứng hơn trong MV ở những bệnh nhân ARDS vừa hoặc nặng. Những phát hiện này có thể có những tác động lâm sàng.

Sự liên quan giữa tăng CO2 máu và biến chứng trong MV trong các phân tích không điều chỉnh có thể là một chức năng của tổn thương phổi nặng hơn, nhưng sau khi điều chỉnh đa biến tăng CO2 máu vẫn liên quan đến tử vong ICU ở bệnh nhân ARDS.

Việc sử dụng tăng CO2 máu cho phép dựa trên các báo cáo quan sát trong những năm 1990 cho thấy rằng lượng khí lưu thông thấp hơn trong MV có liên quan đến sự sống còn tốt hơn. Tuy nhiên, không có nghiên cứu độc lập nào về tác dụng cụ thể của tăng CO2 máu bằng kết quả được thực hiện [4, 5].

Trong một nghiên cứu sau này của 49 trẻ sinh non, không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa bệnh nhân bị tăng CO2 máu và những người CO2 máu bình thường [30], dẫn đến kết luận rằng tăng CO2 máu cho phép là an toàn nhưng không bảo vệ.

Trong phân tích dữ liệu thứ cấp từ nghiên cứu ARDSNet [31], các tác giả báo cáo rằng sự hiện diện của nhiễm toan tăng CO2 máu (được xác định là pH < 7,35 và PaCO2 > 45 mmHg) tại thời điểm ngẫu nhiên, dựa trên phân tích hồi quy logistic đa biến và kiểm soát các bệnh đi kèm khác và mức độ nghiêm trọng của chấn thương phổi, kết hợp với tỷ lệ tử vong thấp hơn 28 ngày chỉ ở những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành thể tích khí lưu thông 12 ml/kg.

Các tác giả thấy không có ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên đến 6 ml/kg thể tích khí lưu thông. Nghiên cứu này bị giới hạn bởi số lượng nhỏ bệnh nhân có trong mỗi phân nhóm và cho thấy không có sự khác biệt ở bệnh nhân “thông khí bảo vệ”, nơi dự đoán chứng tăng CO2 máu.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân nhận được thông khí bảo vệ phổi với thể tích khí lưu thông ≤ 6 ml/kg trọng lượng cơ thể thực tế đã có tỷ lệ cao tăng CO 2 máu nặng (Bảng 2) do thể tích khí lưu thông thấp hơn và sau đó giảm thông khí phế nang.

Các khu vực thông khí/tưới máu cao (V/Q) và khoảng chết cao hơn cũng có thể làm tăng mức độ tăng CO 2 máu do chấn thương phổi nặng hơn (Bảng 2). Một mối tương quan giữa khoảng chết cao và tử vong đã được tìm thấy ở bệnh nhân ARDS [26].

Do đó, trong phân tích của chúng tôi, chúng tôi đã sử dụng “thông khí phút được điều chỉnh” (VEcorr) làm đại diện cho khoảng chết [27] và thấy rằng ngay cả sau khi điều chỉnh cho VEcorr, tăng CO2 máu nặng vẫn liên quan chặt chẽ đến tỷ lệ tử vong. Hơn nữa, Brown et al. [32] cho thấy rằng một phút thông khí > 1