Giới thiệu chung về kháng sinh nhóm Lincosamide
Lịch sử ra đời
Lincosamide là một nhóm kháng sinh nhỏ, với vỏn vẹn chỉ 3 kháng sinh: Lincomycin, Clindamycin và Pirlimycin. Trong đó, Lincomycin là kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên từ loài xạ khuẩn Streptomyces lincolnensis (phân lập năm 1962 trong một mẫu đất ở Lincoln, Nebraska), còn lại Clindamycin và Pirlimycin có nguồn gốc bán tổng hợp (Clindamycin được bán tổng hợp từ Lincomycin). Các kháng sinh nhóm này bắt đầu được sử dụng từ những năm 1960.
Hiện tại, chỉ có Lincomycin và Clindamycin là được sử dụng cho người (ngoài ra cũng được sử dụng trên động vật), còn Pirlimycin chỉ được sử dụng trên động vật. Tại Việt Nam, Cục Quản lý Dược, Bộ Y tế vẫn cho phép lưu hành cả hai thuốc Lincomycin và Clindamycin trên thị trường, nhưng Clindamycin mới là thuốc được sử dụng chủ yếu, còn Lincomycin thì bị hạn chế hơn, do hiệu lực của Clindamycin tốt hơn Lincomycin.
Cấu trúc hóa học
Mỗi phân tử kháng sinh nhóm Lincosamide gồm ba phần: Một amino acid (ở Lincomycin và Clindamycin là L-proline) được alkyl hóa tại vị trí 4’, đường linosamine và liên kết amide nối hai phần cấu trúc này với nhau.
Dược lực học của nhóm kháng sinh Lincosamide
Cơ chế tác dụng
Lincosamide có cơ chế tác dụng hoàn toàn tương tự như các kháng sinh nhóm Macrolide, đó là ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn thông qua ức chế tiểu đơn vị ribosome 50S của vi khuẩn. Vị trí gắn của các kháng sinh nhóm Lincosamide với tiểu đơn vị 50S cũng tương tự như nhóm Macrolide. Do vậy, thường có sự đề kháng chéo giữa các kháng sinh hai nhóm này, đặc biệt khi cơ chế đề kháng của vi khuẩn là thông qua thay đổi đích tác dụng.
Bạn đọc có thể tìm hiểu về cơ chế tác dụng của các kháng sinh nhóm Macrolide trong bài viết về nhóm kháng sinh này.
Phổ tác dụng
Các kháng sinh nhóm Lincosamide có phổ tác dụng ưu thế về phía các vi khuẩn gram dương và vi khuẩn kỵ khí, trong đó phổ tác dụng của Clindamycin rộng hơn so với Lincomycin. Các kháng sinh nhóm này có phổ tác dụng trên tụ cầu (bao gồm cả một số chủng MRSA [Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: Tụ cầu vàng kháng Methicillin] trong cộng đồng), liên cầu (Streptococcus) nhóm A và B, phế cầu (Streptococcus pneumoniae) và hầu hết vi khuẩn kị khí (trừ Clostridium difficile) nhưng không có tác dụng trên các vi khuẩn gram âm hiếu khí. Clindamycin cũng có phổ trên Chlamydia trachomatis.
Cơ chế đề kháng
Các cơ chế đề kháng với các kháng sinh nhóm Lincosamide đã được biết đến là:
– Thay đổi đích tác dụng của kháng sinh: Có thể bằng cách thay đổi vị trí gắn của phân tử kháng sinh với tiểu đơn vị ribosome 50S của vi khuẩn, hoặc methyl hóa ribosome nhờ các enzyme methylase. Kiểu đột biến này làm cho vi khuẩn không chỉ đề kháng với các kháng sinh nhóm Lincosamide mà còn đề kháng với tất cả các nhóm kháng sinh Macrolide và Streptogramin.
Cũng cần phải nói thêm là sự methyl hóa ribosome là cơ chế đề kháng phổ biến nhất của các vi khuẩn để chống lại Macrolide, Lincosamide và Streptogramin B. Vi khuẩn nào kháng thuốc theo cơ chế này được gọi là có kiểu hình MLSB. Các gen quy định sự mã hóa cho kiểu hình này là gen erm (erythromycin ribosome methylase). Hiện tại đã phát hiện được gần 40 gen erm.
– Biểu hiện các bơm tống kháng sinh (Efflux Pump): Các bơm này có tác dụng tống thuốc ra khỏi bào tương của vi khuẩn trước khi nó kịp gắn với đích tác dụng là tiểu đơn vị ribosome 50S của vi khuẩn.
– Sinh enzyme phá hủy kháng sinh: Một số vi khuẩn như tụ cầu vàng và Enterococcus faecium có khả năng sản xuất enzyme Lincosamide nucleotidyltransferase, các gen mã hóa cho enzyme này là lnu (A) (tên gọi cũ: linA) và lnu (B) (tên gọi cũ: linB). Các enzyme này có tác dụng chuyển nhóm nucleotide vào gắn với phân tử kháng sinh, từ đó làm bất hoạt kháng sinh. Tuy nhiên, enzyme này dường như chỉ có khả năng bất hoạt tốt Lincomycin, còn Clindamycin thì không (nồng độ ức chế tối thiểu [MIC] của Clindamycin chỉ tăng nhẹ).
Dược động học của nhóm kháng sinh Lincosamide
Hấp thu: Sự hấp thu giữa Lincomycin và Clindamycin rất trái ngược nhau. Trong khi Lincomycin có khả dụng sinh học đường uống thấp, chỉ 20-30%, thì Clindamycin lại hoàn toàn ngược lại, nó được hấp thu nhanh và có khả dụng sinh học đường uống cao, lên tới 90%. Vậy nên cũng không có gì khó hiểu khi thời gian để thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) sau khi uống cũng có sự khác biệt: Tmax của Lincomycin là 2-4 giờ, trong khi Tmax của Clindamycin chỉ là không quá 1 giờ.
Phân bố: Nhìn chung, cả Lincomycin và Clindamycin đều phân bố rất tốt đến các mô và dịch trong cơ thể. Cả hai kháng sinh này phân bố tốt đến xương, dịch khớp, dịch màng bụng, dịch màng phổi, mật, nhưng phân bố rất kém vào dịch não tủy do khả năng đi qua hàng rào máu não kém (kể cả khi màng não bị viêm). Chúng qua được hàng rào nhau thai và vào được sữa mẹ.
Chuyển hóa: Lincomycin và Clindamycin đều được chuyển hóa ở gan.
Thải trừ: Ở người trưởng thành khỏe mạnh, thời gian bán hủy (t1/2) của Lincomycin là 4-6.4 giờ, còn Clindamycin là 2-3 giờ. Bài tiết thuốc qua nước tiểu thấp.
Tác dụng – Chỉ định
Các kháng sinh nhóm này có tác dụng kìm khuẩn, tác dụng diệt khuẩn chỉ có ở liều cao.
Các chỉ định của các kháng sinh nhóm này bao gồm các nhiễm trùng do vi khuẩn nhạy cảm gây ra:
- Mụn trứng cá.
- Nhiễm trùng vùng khoang miệng và hầu họng.
- Bệnh viêm vùng chậu.
- Viêm màng ối.
- Dự phòng phẫu thuật.
- Nhiễm trùng âm đạo.
- Chỉ định ngoài nhãn của Clindamycin: Dự phòng viêm nội tâm mạc, nhiễm Toxoplasma thần kinh trung ương, viêm âm đạo do Gardnerella, nhiễm trùng Pneumocystis jiroveci (trước đây là P.carinii).
- Chỉ định mồ côi của Clindamycin: Bệnh Sarcoidosis.
Hầu hết các chỉ định ở trên là của Clindamycin.
Cách dùng – Liều dùng
Khi sử dụng thuốc theo đường uống, nên dùng thuốc cùng thức ăn.
– Lincomycin IM (tiêm bắp): 600 mg mỗi 12-24 giờ.
– Lincomycin IV (tĩnh mạch): 600-1000 mg mỗi 8-12 giờ. Liều tối đa: 8 g/ngày.
– Clindamycin:
+ Nhiễm trùng kỵ khí nặng: 150-450 mg PO (đường uống) mỗi 6-8 giờ, liều tối đa: 1.8 g/ngày. Nếu dùng thuốc theo đường IM hoặc IV, liều sử dụng là 1.2-2.7 g/ngày, chia ra mỗi 6-12 giờ, liều tối đa 4.8 g/ngày.
+ Viêm màng ối: 450-900 mg IV mỗi 8 giờ.
+ Nhiễm trùng âm đạo: 300 mg PO mỗi 12 giờ. Thời gian điều trị: 7 ngày.
+ Dự phòng phẫu thuật: 900 mg PO/IV 1 giờ trước phẫu thuật.
+ Nhiễm trùng vùng khoang miệng và hầu họng: 150-450 mg PO mỗi 6 giờ, thời gian điều trị tối thiểu 7 ngày, liều tối đa 1.8 g/ngày. Nếu dùng thuốc theo đường IV, liều sử dụng là 600-900 mg mỗi 8 giờ.
+ Bệnh viêm vùng chậu: 900 mg mỗi 8 giờ kết hợp với Gentamicin 2 mg/kg (sau đó 1.5 mg/kg) mỗi 8 giờ. Sau khi xuất viện, tiếp tục sử dụng Doxycycline 100 mg mỗi 12 giờ. Bệnh có thời gian điều trị tổng là 14 ngày.
+ Mụn trứng cá: Thường sử dụng đường bôi, chỉ uống khi không đáp ứng với kháng sinh đường bôi. Clindamycin thường được phối hợp với Benzoyl peroxide và Erythromycin.
+ Dự phòng viêm nội tâm mạc: 600 mg PO/IV/IM 30-60 phút trước khi phẫu thuật.
+ Nhiễm Toxoplasma thần kinh trung ương: 600 mg IV/PO mỗi 6 giờ. Thời gian điều trị tối thiểu: 6 tuần. Điều trị thường kết hợp Clindamycin với Pyrimethamine hoặc Leucovorin.
+ Viêm âm đạo do Gardnerella: 300 mg PO mỗi 12 giờ trong 7 ngày.
+ Nhiễm trùng P.jiroveci: Clindamycin 300-450 mg PO (hoặc 600-900 mg IV) mỗi 6-8 giờ kết hợp với Primaquine, thời gian điều trị là 21 ngày.
Tác dụng không mong muốn
Rối loạn tiêu hóa: Đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy… Đặc biệt, các kháng sinh nhóm này có liên quan đến tỷ lệ mắc viêm đại tràng giả mạc do C.difficile cao hơn so với các kháng sinh khác. Đây cũng là lý do làm hạn chế sử dụng trên lâm sàng của các thuốc nhóm này.
Dị ứng: Ngứa, phát ban, mày đay, viêm da tróc vảy, phù mạch, hồng ban đa dạng, phản ứng phản vệ, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc.
Tổn thương gan: Tăng bilirubin, AST và phosphatase kiềm, vàng da.
Rối loạn máu và hệ tạo máu: Giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ái toan, giảm tiểu cầu, thiếu máu bất sản.
Tổn thương thận: Tăng ure máu, có protein niệu, thiểu niệu, suy thận.
Bội nhiễm nấm.
Viêm tắc tĩnh mạch (thường liên quan đến dùng thuốc theo đường tĩnh mạch), áp xe vô trùng (thường liên quan đến dùng thuốc theo đường tiêm bắp).
Ù tai, chóng mặt.
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với Lincomycin, Clindamycin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Tương tác thuốc
Phối hợp với các thuốc giãn cơ nhóm cura (Atracurium, Cisatracurium, Pancuronium, Rapacuronium, Rocuronium và Vecuronium): Các Lincosamide làm tăng cường tác dụng giãn cơ của các thuốc này. Nên tránh phối hợp kiểu này.
Phối hợp với một số vaccin: Các Lincosamide làm giảm tác dụng của vaccin BCG sống, vaccin thương hàn sống và vaccin tả. Cần tránh phối hợp như thế này.
Phối hợp với thuốc tránh thai hormon đường uống: Tác dụng của các thuốc tránh thai này có thể giảm, gây ra có thai ngoài ý muốn do kháng sinh tiêu diệt một phần hệ khuẩn chí đường ruột, làm giảm tái hấp thu thuốc theo chu kỳ ruột – gan.
Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc
Viêm đại tràng giả mạc do C.difficile là một tình trạng ít gặp như nguy hiểm, khi gặp phải tình trạng này cần ngừng ngay các kháng sinh hiện đang dùng nhưng không có tác dụng trên C.difficile, thay vào đó sử dụng Metronidazole, Vancomycin (đường uống) hoặc Fidaxomicin. Bù nước và điện giải phù hợp. Ngừng sử dụng thuốc nếu tiêu chảy dai dẳng.
Một số chế phẩm tiêm có chứa alcol benzylic, có thể gây tử vong cho trẻ sơ sinh.
Sử dụng thuốc trên đối tượng đặc biệt
Bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận: Có thể cần giảm liều thuốc.
Phụ nữ có thai và đang cho con bú: Chỉ sử dụng khi thật sự cần thiết. Dữ liệu về sử dụng thuốc trên các đối tượng bệnh nhân này còn chưa đầy đủ.
Một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng
– Thử nghiệm lâm sàng so sánh giữa Clindamycin và Trimethoprim-Sulfamethoxazole trong điều trị nhiễm trùng da không biến chứng cho kết quả: Không có sự khác biệt đáng kể về hiệu lực và tác dụng phụ giữa Clindamycin và Trimethoprim-Sulfamethoxazole trong điều trị nhiễm trùng da không biến chứng.
– Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng so sánh hiệu lực và an toàn của Nadifloxacin và Benzoyl peroxide tại chỗ so với Clindamycin và Benzoyl peroxide tại chỗ trong điều trị mụn trứng cá cho kết quả: Với mụn trứng cá có mức độ từ nhẹ đến trung bình, Nadifloxacin có hiệu quả, an toàn và dung nạp tốt. Hiệu quả lâm sàng của nó tương đương Clindamycin khi kết hợp với Benzoyl peroxide.
Tài liệu tham khảo
Stefan Schwarz, Jianzhong Shen, Kristina Kadlec, Yang Wang, Geovana Brenner Michael, Andrea T. Feßler và Birte Vester, Lincosamides, Streptogramins, Phenicols, and Pleuromutilins: Mode of Action and Mechanisms of Resistance, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5088508/
Loren G. Miller, M.D., M.P.H., Robert S. Daum, M.D., C.M., C. Buddy Creech, M.D., M.P.H., David Young, M.D., Michele D. Downing, R.N., M.S.N., Samantha J. Eells, M.P.H., Stephanie Pettibone, B.S., Rebecca J. Hoagland, M.S., and Henry F. Chambers, M.D. for the DMID 07-0051 Team, Clindamycin versus Trimethoprim-Sulfamethoxazole for Uncomplicated Skin Infections, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1403789
Choudhury, S. Chatterjee, D.K. Sarkar và R.N. Dutta, Efficacy and safety of topical nadifloxacin and benzoyl peroxide versus clindamycin and benzoyl peroxide in acne vulgaris: A randomized controlled trial, Indian Journal of Pharmacology, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3229774/
Tham khảo thêm:
