Bài viết COVID-19 nghiêm trọng: Nhiễm trùng huyết do nhiễm virus? và liệu pháp điều hòa miễn dịch được dịch bởi Bác sĩ Đặng Thanh Tuấn từ bài viết gốc: The severe COVID-19: A sepsis induced by viral infection? And its immunomodulatory therapy
Tóm tắt
COVID-19 được biết đến với khả năng lây nhiễm mạnh, lây truyền nhanh và số người chết cao dựa trên số lượng lớn người nhiễm bệnh. Từ góc độ biểu hiện lâm sàng, khám nghiệm tử thi và sinh lý bệnh, bản chất của COVID-19 nên được xem như là nhiễm trùng huyết do nhiễm virus, và có các đặc điểm cơ bản như nhiễm trùng huyết do các mầm bệnh khác gây ra. Vì vậy, ngoài điều trị căn nguyên và hỗ trợ, liệu pháp điều hòa miễn dịch cũng thích hợp với COVID-19 nặng. Mặc dù cho đến nay vẫn còn thiếu sự nhất trí về liệu pháp miễn dịch đối với nhiễm trùng huyết, nhưng những kinh nghiệm tương đối phong phú đã được tích lũy trong những thập kỷ qua sẽ giúp ích cho chúng ta trong việc điều trị COVID-19 nặng. Bài viết này sẽ trình bày chi tiết về liệu pháp miễn dịch đối với nhiễm trùng huyết, mặc dù nó có thể không nhất quán.
Cuối năm 2019, COVID-19 đã tàn phá Vũ Hán, Trung Quốc, sau đó lan nhanh ra toàn thế giới. Sự bùng phát này đã khiến hàng trăm nghìn người thiệt mạng cho đến nay, thiệt hại lớn về kinh tế và gây hoang mang cho dư luận. Bản chất sinh lý bệnh COVID-19 của COVID-19 là gì? Làm thế nào để điều trị nó hiệu quả hơn? Đây là một thách thức lớn đối với hệ thống y tế và chăm sóc sức khỏe cộng đồng toàn cầu. COVID-19 được biết đến với khả năng lây nhiễm và tốc độ truyền bệnh mạnh, nhưng bản chất của nó rất đáng được khám phá để hướng dẫn điều trị hiệu quả hơn. Bài báo này sẽ giải thích một số khía cạnh.
Biểu hiện lâm sàng và khám nghiệm tử thi
Các triệu chứng lâm sàng chính của COVID-19 là sốt, mệt mỏi, ho và khó thở. 1,2 Một số bệnh nhân nguy kịch cần thở máy hoặc oxy hóa qua màng ngoài cơ thể. Nếu mức độ nghiêm trọng sẽ xảy ra sốc và suy đa cơ quan, cần điều trị hỗ trợ tương ứng. Các xét nghiệm huyết học cho thấy giảm oxy máu, tăng cytokine và protein phản ứng C (CRP), men gan và men cơ tim bất thường, giảm tế bào lympho, giảm tiểu cầu và tăng D-dimer. Hình ảnh cho thấy có một sự thâm nhiễm viêm đáng kể và đông đặc một phần của phổi. Các tác nhân gây bệnh được thử nghiệm dương tính với coronavirus hội chứng hô hấp cấp tính nặng 2 (SARS-CoV-2), và kèm theo hoặc không kèm theo bằng chứng nhiễm vi khuẩn. Bệnh nhân cao tuổi có nguy cơ nguy kịch và tử vong cao. Hiện tại, số liệu khám nghiệm tử thi chủ yếu lấy từ một số ít bệnh nhân lớn tuổi qua đời. Do thiếu các tài liệu chính thống được công bố, thông tin hạn chế chủ yếu thu được từ một số hội nghị và báo cáo thông tin trên internet. Phổi chịu tổn thương nặng nề nhất, tức là thâm nhiễm tế bào viêm nghiêm trọng, nhiều dịch tiết, màng hyalin hóa, xơ hóa một phần, thậm chí xuất huyết và hoại tử. Tim, gan, thận và các cơ quan khác cũng có mức độ phản ứng viêm và tổn thương khác nhau. Lách và mô bạch huyết bị teo nghiêm trọng. Có thể có rối loạn đông máu nội mạch lan tỏa (DIC),… Các triệu chứng trên tương tự như nhiễm trùng huyết do nhiễm khuẩn. Có thể suy đoán rằng bản chất của COVID-19 nặng là nhiễm trùng huyết do nhiễm virus, có tất cả các dấu hiệu của nhiễm trùng huyết bao gồm cả tác nhân gây bệnh cụ thể (SARS-CoV-2), phản ứng viêm toàn thân nghiêm trọng (được gọi là cơn bão viêm), ức chế miễn dịch sâu (suy giảm tế bào lympho và teo mô bạch huyết) và suy đa cơ quan, thậm chí viêm dai dẳng, ức chế miễn dịch và hội chứng dị hóa (PICS) ở một số bệnh nhân.
Nhiễm trùng huyết là gì?
Nhiễm trùng huyết được định nghĩa là nhiễm trùng gây ra phản ứng sai lệch của cơ thể và suy cơ quan gây chết người, đây là một hội chứng thường gặp ở những bệnh nhân nguy kịch và là mối đe dọa nghiêm trọng nhất đối với tiên lượng của bệnh nhân đó.3 Tác nhân gây bệnh có thể là vi khuẩn, nấm, vi rút hoặc các vi khuẩn khác. Ngay từ thế kỷ 19, Osler, cha đẻ của y học hiện đại đã chỉ ra rằng bệnh tật là một phản ứng không mong muốn của cơ thể đối với các tác nhân gây bệnh. Dù hơn một trăm năm trôi qua, nhưng đây vẫn là một trợ giúp đắc lực cho chúng ta trong việc hiểu biết về nhiều căn bệnh, đặc biệt là cơ chế bệnh sinh của nhiễm trùng huyết.
Hệ thống miễn dịch của con người có khả năng bảo vệ cơ thể khỏi sự xâm nhập của các chất lạ. Khi cơ thể phát hiện sự xâm nhập của các kháng nguyên lạ, nó sẽ huy động hệ thống miễn dịch và các tế bào khác như tế bào nội mô, tế bào biểu mô, nguyên bào sợi, tế bào mast, v.v. thông qua mô hình phân tử liên quan đến mầm bệnh / con đường mô hình phân tử liên quan đến tổn thương để giải phóng và kích hoạt nhiều loại của các chất gây viêm, bao gồm các cytokine gây viêm, protease gây độc tế bào, các gốc oxy, kháng thể, bổ thể hoạt hóa và các yếu tố đông máu, v.v. tạo ra cái gọi là “cơn bão cytokine”. 4,5 Sự xuất hiện của cơn bão viêm trong COVID-19 nghiêm trọng đã là một tranh luận rộng rãi trong các bác sĩ lâm sàng.6,7 Trên thực tế, cơn bão viêm không chỉ xảy ra với COVID-19, mà còn trong các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp khác, chẳng hạn như cúm, SARS, cúm gia cầm, cúm lợn và MERS,8-11 COVID-19 chỉ là một thành viên mới theo sau họ.
Mặc dù phản ứng viêm chắc chắn có thể giúp tiêu diệt và loại bỏ mầm bệnh, nhưng nó cũng có thể làm hỏng mô và tế bào bình thường. Các phản ứng viêm quá mức sẽ dẫn đến một loạt các thay đổi bệnh lý đáng kể, chẳng hạn như kích hoạt đông máu và DIC, tổn thương ty thể, apoptosis tế bào, ức chế miễn dịch, tăng tính co mạch và tăng chuyển hóa, v.v. Để giảm bớt phản ứng viêm quá mức, hệ thống miễn dịch làm suy yếu khả năng của kháng nguyên. tế bào hiện tại, làm tăng tế bào Treg, tăng tốc quá trình apoptosis của tế bào lympho, tạo ra các điểm kiểm soát miễn dịch và giải phóng một lượng lớn các tế bào ức chế có nguồn gốc từ dòng tủy, và như vậy,12-14 do đó ức chế miễn dịch được hình thành. Ý nghĩa sinh học của ức chế miễn dịch là tăng cường khả năng chống lại chứng viêm nhiễm và các mầm bệnh của cơ thể.
Phản ứng viêm và ức chế miễn dịch xảy ra gần như đồng thời, nhưng hành động của chúng trái ngược nhau như hai mặt của đồng xu. Cả phản ứng viêm vừa phải và ức chế miễn dịch đều là cơ chế bảo vệ thích ứng của cơ thể, đều có lợi. Cùng với việc loại bỏ các mầm bệnh, cuối cùng cơ thể sẽ khôi phục lại trạng thái bình thường. Tuy nhiên, nếu phản ứng viêm hoặc/và ức chế miễn dịch quá mức và không được kiểm soát, sự bù đắp bảo vệ này sẽ chuyển thành trạng thái mất bù và hủy hoại, nhiễm trùng huyết sau đó phát triển. Với nhiễm trùng huyết, một số bệnh nhân tử vong do các phản ứng quá viêm sớm, nhiều bệnh nhân chuyển sang giai đoạn mãn tính với tình trạng viêm dai dẳng cường độ thấp, ức chế miễn dịch sâu và suy chuyển hóa, được gọi là PICS hoặc bệnh hiểm nghèo mãn tính.15-17 Trong đó, bệnh nhân bị tấn công liên tục bởi nhiều loại nhiễm trùng bất ngờ, dẫn đến tỷ lệ tử vong rất cao sau thời gian quan sát kéo dài, tương tự như trạng thái “luộc ếch trong nước ấm”.
Tỷ lệ tử vong do COVID-19 nặng và các bệnh hiểm nghèo khác ở nhóm người cao tuổi cao hơn so với các nhóm tuổi khác.18-20 Tại sao? Ngoài việc mắc thêm các bệnh mãn tính tiềm ẩn, người cao tuổi cũng có nguy cơ cao bị nhiễm trùng huyết. Angus et al.21 suy đoán tỷ lệ nhiễm trùng huyết tổng thể là 3/1000, nhưng 26,2/ 1000 ở người già (> 85) tuổi, và tuổi trung bình của nhiễm trùng huyết nặng là 63,8 tuổi. Martin et al. đã công bố dữ liệu từ 500 bệnh viện ở Hoa Kỳ cho thấy bệnh nhân trên 65 tuổi chiếm khoảng 12% tổng dân số nhập viện, nhưng chiếm 65% trường hợp nhiễm trùng huyết (nguy cơ tương đối = 13,1). Tại sao bệnh nhân lớn tuổi dễ bị nhiễm trùng huyết? Tăng sinh miễn dịch là một yếu tố quan trọng gây ra sự mất cân bằng ổn định bên trong và mức độ viêm cơ bản cao hơn được gọi là “lão hóa do viêm”. 23-25 Kết quả là, bệnh nhân già ít có khả năng chống lại các cuộc tấn công viêm, khó điều trị hơn và có nguy cơ tử vong cao hơn bệnh nhân trẻ tuổi.
Đặc điểm của nhiễm trùng huyết trong COVID-19 nặng
Mặc dù COVID-19 nặng được suy đoán là nhiễm trùng huyết do SARS-CoV-2 gây ra, nhưng nó có một số đặc điểm khác với nhiễm trùng huyết do vi khuẩn mà chúng ta quen thuộc.
Trong nhiễm trùng do vi khuẩn, một phản ứng viêm dữ dội thường được kích hoạt nhanh chóng bởi vi khuẩn. Tuy nhiên, sự xâm nhập sớm của SARS-CoV-2 không gây ra phản ứng viêm rõ ràng vì tính kháng nguyên được che giấu, cho đến khi nó được nhân lên với số lượng lớn trong tế bào và được giải phóng. Nó tạo ra một thời kỳ ủ bệnh khác với các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn thông thường và có một quá trình tương đối mãn tính. Tuy nhiên, nếu vi-rút được giải phóng một cách bùng nổ, nó phải xuất hiện tình trạng viêm dữ dội, điều này có thể giải thích một hiện tượng do một số bác sĩ lâm sàng đặt ra: một số bệnh nhân dường như ổn định có thể đột ngột xấu đi và chết trong một khoảng thời gian ngắn.
Nó cũng đã được quan sát thấy rằng có một mức độ thấp của các cytokine tiền viêm trong một số trường hợp. Có thể loại trừ phản ứng viêm ở họ không? Có lẽ nó là kết quả của việc ức chế sâu các tế bào miễn dịch, vì một số lượng lớn các cytokine gây viêm có nguồn gốc từ các tế bào này. Cần nhấn mạnh rằng phản ứng viêm không bao giờ được thúc đẩy một mình bởi các cytokine gây viêm, mà còn do nhiều sản phẩm gây căng thẳng hoặc gây hại,26-28 như protein sốc nhiệt, protein nhóm di động cao, thrombin hoạt hóa, các chất trong tế bào, ty thể. , vv Chúng được giải phóng bởi các tế bào khác nhau dưới sự tấn công của các tác nhân gây bệnh, sau đó bắt đầu và thúc đẩy các phản ứng viêm. Những chất này vẫn chưa được kiểm tra lâm sàng thường xuyên như là chỉ số phản ứng viêm. Bằng chứng rõ ràng về tình trạng viêm toàn thân trong COVID-19 nghiêm trọng là sự suy giảm bí ẩn của các tế bào bạch huyết và sự teo nghiêm trọng của các cơ quan bạch huyết. Theo hiểu biết hiện tại, phản ứng viêm là một trong những cơ chế quan trọng nhất của quá trình tự chết của tế bào lympho qua màng và con đường ty thể. 29,30 Nói tóm lại, chỉ riêng mức độ thấp của các cytokine tiền viêm không đủ để loại trừ sự tồn tại của phản ứng viêm.
Phổi chịu tổn thương nghiêm trọng nhất trong số tất cả các cơ quan được tìm thấy trong khám nghiệm tử thi, cho dù điều đó có nghĩa là SARS-CoV-2 có đặc hiệu hơn đối với phổi hay không. Điều này không nhất thiết, có thể liên quan nhiều hơn đến các đặc điểm mô học, giải phẫu học và tình trạng tổn thương của phổi. Đại thực bào nằm dày đặc trong phổi, chiếm hơn 95% bạch cầu. Viêm có thể dẫn đến cái chết hàng loạt của đại thực bào bằng phương pháp pyroptosis tế bào, chết hoại tử và hoại tử, không chỉ làm giảm khả năng bảo vệ của phổi mà còn gây ra phản ứng viêm nặng hơn, do đó phổi bị tổn thương nặng hơn những nơi khác.7,31 Hơn nữa, khoang phế nang chỉ được ngăn cách với máu bởi một lớp mỏng của vách ngăn nội mô- biểu mô, trong đó sự phá hủy cho phép một lượng lớn huyết tương và tế bào vào trung mô, thậm chí làm ngập các phế nang. Trên thực tế, sự phát triển của tổn thương phổi cấp tính (ALI) / hội chứng nguy kịch hô hấp (ARDS) luôn là dấu hiệu sớm nhất và phổ biến nhất ở tất cả các loại bệnh nhân nguy kịch, không chỉ ở COVID-19.
Dựa trên sự hiểu biết ở trên, điều quan trọng là phải ngăn chặn phản ứng viêm quá mức và sửa chữa ức chế miễn dịch sâu trong điều trị nhiễm trùng huyết và bệnh nhân COVID-19 nặng, được gọi là “liệu pháp điều hòa miễn dịch” hoặc “liệu pháp miễn dịch”. Và do thiếu các loại thuốc kháng vi-rút hiệu quả hiện nay, nó có thể được coi là “điều trị phụ căn nguyên”.
Liệu pháp điều hòa miễn dịch
Các nghiên cứu về liệu pháp điều hòa miễn dịch trong nhiễm trùng huyết đã diễn ra trong nhiều thập kỷ, và vô số loại thuốc chống viêm và tăng cường miễn dịch đã được thử nghiệm, nhưng đại đa số đều trở thành người qua đường, cho đến nay vẫn chưa có ai nhận được sự ủng hộ vững chắc bởi đủ bằng chứng và được các bác sĩ lâm sàng nhất trí chấp nhận.32,33 Trong hướng dẫn surviving sepsis campaign, liệu pháp miễn dịch thực sự ở trạng thái trống,34 bao gồm cả phiên bản mới nhất của hướng dẫn chống COVID-19.35 Ở Trung Quốc, cũng không có mặt hàng cụ thể nào về điều hòa miễn dịch liệu pháp trong phác đồ chẩn đoán và điều trị COVID-19 (phiên bản thử nghiệm 7) do Ủy ban Y tế Quốc gia (NHC) phát hành. Tuy nhiên, một số loại thuốc có khả năng điều hòa miễn dịch được khuyên dùng, bao gồm Xuebijing (một loại thuốc Trung Quốc), corticosteroid (methylprednison), tocilizumab, chloroquine. Tuy nhiên, nhiều phác đồ điều trị hơn bổ sung thymosin a1 (Ta1) và ulinastatin cho những bệnh nhân nguy kịch được phát hành bởi NHC, một số hiệp hội y học chăm sóc sức khỏe quốc gia và hiệp hội địa phương.
Bất kể loại thuốc nào được áp dụng cho liệu pháp miễn dịch, một nguyên tắc cơ bản cần được nhấn mạnh rằng liệu pháp chống viêm phải làm tổn hại đến chức năng miễn dịch càng ít càng tốt và liệu pháp tăng cường miễn dịch phải tránh gây viêm trở lại càng nhiều càng tốt. Dựa trên nguyên tắc, thực tế chỉ có một số loại thuốc được lựa chọn. Mục tiêu của liệu pháp miễn dịch phải là hạn chế tình trạng viêm quá mức nhưng vẫn giữ được mức độ vừa phải; sửa chữa ức chế miễn dịch sâu nên cho phép duy trì mức độ trung bình. Nó thực sự là phản ứng bù trừ bình thường trong trường hợp không kiểm soát nhiễm trùng hoàn toàn. Bài báo này sẽ tập trung phân tích việc sử dụng corticosteroid, ulinastatin (UTI) và Ta1 để điều trị COVID-19 nghiêm trọng.
Corticosteroid
Corticosteroid là thuốc chống viêm truyền thống và cổ điển nhất, có thể ức chế giải phóng các chất gây viêm, ổn định màng tế bào và cải thiện tính thấm. Tuy nhiên, corticosteroid cũng là tác nhân ức chế miễn dịch mạnh, là loại thuốc quan trọng và phổ biến nhất được sử dụng để điều trị ức chế miễn dịch trong ghép tạng, các bệnh tự miễn dịch và dị ứng. Thuộc tính kép này khiến corticosteroid trở thành con dao hai lưỡi trong điều trị nhiễm trùng huyết.
Cách đây hơn 30 năm, việc điều trị nhiễm trùng huyết với liều lượng lớn corticosteroid đã bị phủ nhận rõ ràng. Một nghiên cứu được báo cáo bởi Bone et al.36 cho thấy rằng không có lợi ích đáng kể nào được tìm thấy trong việc ngăn ngừa sốc, hồi phục sốc và giảm tỷ lệ tử vong khi điều trị bằng methylprednisolone liều cao (30 mg/kg, 4 lần một ngày). Tỷ lệ tử vong lúc 14 ngày ở phân nhóm bệnh nhân suy thận (> 2 mg/dl) tăng lên đáng kể (59% so với 29%, p <0,01), và tất cả các trường hợp tử vong đều có ý nghĩa liên quan đến nhiễm trùng thứ phát. Vào những năm 1990, một phân tích tổng hợp về điều trị nhiễm trùng huyết bằng corticosteroid cho thấy xu hướng tăng tỷ lệ tử vong (nguy cơ tương đối (RR) = 1,13, KTC 95%: 0,99–1,29) và xuất huyết tiêu hóa (RR = 1,17, KTC 95%: 0,79–1,73). 37 Các tác giả kết luận “Bằng chứng hiện tại không hỗ trợ cho việc sử dụng corticosteroid ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm trùng, và cho thấy rằng việc sử dụng chúng có thể có hại”. Nhưng nhiều bác sĩ vẫn miễn cưỡng từ bỏ việc điều trị và cố gắng thách thức kết luận trên với liều lượng thấp của corticosteroid. Kết quả vẫn còn nhiều tranh cãi và không đáng khích lệ. Một số nghiên cứu đã thu được kết quả khả quan rằng corticosteroid liều thấp hữu ích trong việc đảo ngược tình trạng hạ huyết áp và rút ngắn thời gian dùng thuốc vận mạch trong sốc nhiễm trùng, nhưng chủ yếu ở các trường hợp suy thượng thận tương đối.38,39 Điều đó không có nghĩa là sử dụng corticosteroid như một chiến lược chống viêm thông thường để điều trị nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm trùng được khuyến khích. Corticosteroid được khuyến cáo chỉ sử dụng trong những trường hợp không thể điều chỉnh sốc nhiễm trùng bằng cách hồi sức dịch và thuốc vận mạch đầy đủ. Một khi tình trạng hạ huyết áp đã được điều chỉnh, corticosteroid được yêu cầu ngừng sử dụng.33 Một phân tích tổng hợp được công bố vào năm 2018 cũng kết luận rằng mặc dù thời gian sốc, thở máy và thời gian nằm tại phòng chăm sóc đặc biệt (ICU) giảm, nhưng tỷ lệ tử vong ngắn hạn và dài hạn hơn không bị ảnh hưởng và các tác dụng ngoại ý tăng lên liên quan đến sốc nhiễm trùng được điều trị bằng corticosteroid liều thấp.40 Một cuộc khảo sát trên 1,5 triệu người dùng prednisone ngoại viện cho thấy rằng ngay cả trong thời gian ngắn (5-7 ngày) và với liều thấp (17,5–20 mg/ngày) prednisone đường uống, tỷ lệ gãy xương, huyết khối tĩnh mạch và nhiễm trùng huyết vẫn rất cao.41 Nhiễm trùng huyết có tỷ lệ mắc cao nhất là 5,3 (KTC 95%: 3,80–7,41) trong vòng 30 ngày bắt đầu sử dụng thuốc.
Đáng chú ý, corticosteroid đã được sử dụng rộng rãi trong các đợt bùng phát trước đây như là chất chống viêm, nhưng thiếu các thử nghiệm có đối chứng để tiên lượng. Trong điều trị SARS, người ta thấy rằng mặc dù cortico- steroid tạm thời làm giảm phản ứng viêm, nhưng thời gian thanh thải của vi rút lại kéo dài đáng kể. xác định liệu các phương pháp điều trị có mang lại lợi ích cho bệnh nhân trong thời gian bùng phát dịch SARS hay không. Một số thậm chí có thể có hại”.44 Một thực tế phũ phàng là corticosteroid có thể đẩy nhanh quá trình apoptosis của tế bào lympho. Nếu bệnh nhân nguy kịch bị suy giảm tế bào lympho trầm trọng và teo tổ chức bạch huyết, corticosteroid có thể làm trầm trọng thêm chức năng miễn dịch của họ, sau đó làm xấu quá trình và tiên lượng sau này của họ. Trong điều trị COVID-19 hiện tại, corticosteroid cũng bị chỉ trích bởi một số bác sĩ lâm sàng,45 trong khi vẫn được những người khác ủng hộ. 46,47 Thật vậy, chúng ta có thể phải tập trung nó là “liệu pháp cứu người” trong các tình huống khẩn cấp. Nếu corticosteroid được duy trì như một chiến lược chống viêm trong vài ngày, nguy cơ làm trầm trọng thêm tình trạng ức chế miễn dịch sẽ tăng lên đáng kể. Nếu chúng ta có sự lựa chọn khác an toàn hơn, corticosteroid không phải là sự lựa chọn duy nhất. Đây là lý do tại sao UTI được đề xuất ở đây.
UTI
UTI, một chất ức chế trypsin hoạt động trong nước tiểu, được Bauer tìm ra lần đầu tiên từ nước tiểu vào năm 1909, sau đó được Sumi tinh chế thành công và phát triển bởi Công ty Mochida (Nhật Bản). Thuốc được đặt tên là Miraclid (thuốc thần kỳ +) đưa ra thị trường vào năm 1985. Hiện nay, Công ty Techpool (Trung Quốc) là nhà sản xuất lớn nhất thế giới với khả năng sản xuất UTI trên quy mô lớn.
Chất ức chế trypsin thực chất là các chất ức chế serine protease, mà các tiền chất không hoạt động được kích hoạt bởi serine protease, lần lượt, ức chế các enzyme có chứa serine protease, do đó tạo ra một cơ chế điều hòa phản hồi âm tính chống viêm. Chất hoạt hóa mạnh nhất được biết đến là elastase, cũng như các protease gây độc tế bào khác do các tế bào miễn dịch tiết ra, tất cả đều có đặc tính chống viêm. Ngoài việc ức chế serine protease, chất ức chế trypsin cũng có thể ổn định màng tế bào, ức chế dòng canxi và kích hoạt NF-K B, và đối kháng với các gốc oxy tự do. Một số yếu tố đông máu cũng là protease serine, cũng bị ức chế bởi chất ức chế trypsin, và có thể ngăn chặn sự hoạt hóa đông máu và DIC gây ra bởi phản ứng viêm toàn thân và nhiễm trùng huyết.48-50 UTI là nguyên mẫu của chất ức chế trypsin hoạt động trong nước tiểu, và có hoạt tính sinh học tương tự như chất ức chế trypsin như một hàng rào chống viêm và chống đông máu tự nhiên trong cơ thể. Các nghiên cứu trước đây đã quan sát thấy rằng nhiều bệnh viêm nhiễm đi kèm với mức độ cao của UTI,51 là sự phản ánh của việc kích hoạt cơ chế chống viêm trong cơ thể. Tuy nhiên, sự xuất hiện của các bệnh cho thấy việc tự bù trừ không còn cung cấp đủ khả năng bảo vệ cơ thể, và việc tiêm UTI ngoại sinh là phù hợp và cần thiết.
Hiện tại, trên chỉ định của UTI chỉ liệt kê viêm tụy cấp và suy tuần hoàn. Trên thực tế, nó được sử dụng vượt xa trí tưởng tượng của chúng ta. Theo một phân tích được báo cáo vào năm 2013, có hơn 3000 tài liệu nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng về UTI, bao gồm hàng chục loại bệnh và liên quan đến di truyền/chuyển hóa, viêm/miễn dịch, đông máu, khối u, v.v. Tính đến năm 2014, Trong suốt 15 năm kể từ khi UTI có mặt ở Trung Quốc, đã có hơn 2,5 triệu trường hợp sử dụng loại thuốc này, hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh đầy đủ. Một nghiên cứu mù đôi về sự an toàn của nhiễm trùng tiểu được thực hiện trên 51 đối tượng khỏe mạnh.53 Đối tượng được tiêm một lần 3 × 105 u -80 × 105 u trong vòng 2 giờ. Có 10 đối tượng trong 11 trường hợp có tác dụng ngoại ý, đặc trưng bởi chóng mặt nhẹ, đau tại chỗ tiêm và số lượng bạch cầu giảm, nhưng nó không xảy ra ở nhóm dùng liều cao nhất (8 × 105 u). Tất cả các tác dụng phụ có thể tự động biến mất, không bị phát hiện có phản ứng phụ nghiêm trọng. Nghiên cứu này gợi ý rằng UTI có đủ đặc tính an toàn để con người có thể dung nạp tốt. Với việc xem xét rằng UTI liên tục tiêu thụ trong phản ứng viêm, có thể suy ra rằng bệnh nhân nhiễm trùng huyết có thể chịu đựng được UTI nhiều hơn so với người khỏe mạnh. Hiện tại, UTI đã được khuyến cáo cho liệu pháp chống viêm cho nhiều loại bệnh khác nhau theo sự đồng thuận của mười hiệp hội học thuật ở Trung Quốc, điều này phản ánh sự tin tưởng của bác sĩ đối với nó. Cho đến nay, không có phản ứng phụ nghiêm trọng nào, bao gồm cả ức chế miễn dịch, được báo cáo, ngay cả ở liều lượng rất lớn.54
Đối với điều trị nhiễm trùng huyết, đã có một số lượng lớn tài liệu đánh giá tích cực gần như nhất quán. Vào năm 2018, một phân tích trung gian nhân quả cho thấy rằng nó có tỷ lệ tử vong ở 28 ngày ở nhóm UTI thấp hơn đáng kể so với nhóm chứng (31% so với 55%; p <0,001), trong đó 35% trường hợp có liên quan trực tiếp giảm phản ứng viêm, ví dụ CRP và cũng không loại trừ vai trò trong việc bảo vệ glycocalyx, tế bào nội mô và ức chế quá trình chết của tế bào.55 Một phân tích tổng hợp vào năm 2019 cho thấy UTI giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (OR = 0,48, KTC 95%: 0,35– 0,66, p <0,00001), điểm APACHE II, tỷ lệ mắc hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan.56 Một phân tích tổng hợp khác về điều trị UTI cho ALI và ARDS cũng cho thấy57 hiệu quả của nó trong việc cải thiện oxy phổi (độ lệch chuẩn trung bình = 1,85, KTC 95% : 1,42–2,29, p <0,00001) và giảm đáng kể tỷ lệ tử vong trong ICU (RR = 0,48, KTC 95%: 0,38–0,59), là bằng chứng hợp lý được khuyến cáo trong điều trị COVID-19 nặng. Cũng cần lưu ý rằng một số tác giả Đức và Nhật Bản gần đây đã đề xuất rằng camostat hoặc nafamostat tương ứng có tác dụng chống lại các tế bào xâm nhập SARS-CoV-2.58,59 Cơ chế được giải thích rằng các tế bào xâm nhập SARS-CoV-2 yêu cầu protein S liên kết với ACE2 màng, cũng được kích hoạt và phân cắt bởi một protease serine có tên là serine xuyên màng protease (TMPRSS2) trên màng để đạt được sự dung hợp màng, đây là bước quan trọng để xâm nhập. Camostat và nafamostat có thể ngăn không cho protein S hoạt hóa và phân cắt thông qua việc ức chế TMPRSS2, do đó ngăn cản quá trình hợp nhất màng. Với camostatin, hai nghiên cứu lâm sàng về “Camoco-19” (NCT04321096) và “CLOCC” (NCT04338906) để điều trị COVID-19 nghiêm trọng đang được tiến hành. Cả camostat và nafamostat đều là chất ức chế protease serine tổng hợp, nhưng UTI là chất ức chế protease serine bản chất gần như có tác dụng và chỉ định dược lý tương tự như camostat hoặc nafamostat. Do đó, có thể UTI cũng có tác dụng kháng virus xâm nhập tương tự như camostat và nafamostat. Tuy nhiên, một nghiên cứu thử nghiệm do Yamamoto et al. thực hiện đã loại trừ suy đoán này với một mô hình vi rút MERS. Cần phải làm rõ thêm nguyên nhân gây ra UTI không thành công và tìm kiếm giải pháp.
Không chỉ ở Trung Quốc, UTI cũng xuất hiện như một loại thuốc chống viêm trong Sách xanh R & D của WHO61 và trong Tổ chức Đồng thuận chuyên gia Ấn Độ62 trong đợt bùng phát này. Đáng chú ý hơn, Đại học Stanford sẽ tiến hành một nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng về UTI để điều trị COVID-19 vào tháng 6 năm 2020 (NCT04393311), đây là nghiên cứu lâm sàng đầu tiên sử dụng UTI ở Hoa Kỳ.
Ta1
Ta1, từ đoạn 5 của hormone tuyến ức (F5), là một peptide 28 axit amin là trung tâm của chức năng hormone tuyến ức và được Goldstein mô tả lần đầu tiên. Sau thành công của Ta1 tổng hợp vào năm 1970, Công ty SciClone của Ý và nhà máy dược phẩm Patheon đã cho ra đời loại thuốc có tên Zadaxin, thâm nhập vào thị trường Trung Quốc vào năm 1990. Hiện tại, có hai sản phẩm Ta1 khác được sản xuất tại Trung Quốc, có tên lần lượt là Maipuxin và Heri.
Ta1 có thể thúc đẩy sự tăng sinh, biệt hóa và trưởng thành của tế bào T; gây ra sự biến đổi của tế bào gốc (CD34) thành CD4 và CD8 trưởng thành; điều hòa sự biểu hiện của thụ thể tế bào lympho T để kích hoạt tế bào đuôi gai (DC); cải thiện khả năng của DC để nhấn chìm vi khuẩn và giải phóng cytokine; tăng biểu hiện MHC của tế bào trình diện kháng nguyên; tăng cường biểu hiện của thụ thể IL-2 trong tế bào T; và đối kháng với quá trình apoptosis tế bào lympho do corticosteroid gây ra, v.v.,64,65 vì vậy nó là một chất tăng cường miễn dịch mạnh và mạnh ít nhất 100 lần hơn F5.64 Một nghiên cứu về việc Ta1 đối kháng với hiệu ứng pro-apoptotic gây ra bởi corticosteroid cho thấy rằng trong mô hình điều trị trước bằng dexamethasone, hiệu quả chống apoptotic của Ta1 kéo dài trong khoảng 12 giờ.
Phạm vi liều nên được giới hạn, không phải là liều càng lớn thì hiệu quả càng tốt.. 66 Các đặc điểm phụ thuộc vào thời gian và liều lượng của Ta1 có một số tài liệu tham khảo để hướng dẫn sử dụng Ta1 trên lâm sàng.
Vào năm 2013, Wu et al. 67 đã báo cáo một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đa trung tâm sử dụng Ta1 với 1,6 mg, hai lần mỗi ngày trong 7 ngày để điều trị nhiễm trùng huyết, cho thấy xu hướng giảm tỷ lệ tử vong (26% so với 35%, p = 0,062) sau 28 ngày và giảm đáng kể tỷ lệ tử vong khi nhập viện (28,7% so với 39,4%, p = 0,032). Một phân tích tổng hợp vào năm 2017 về điều trị nhiễm trùng huyết với Ta1 cho thấy tỷ lệ tử vong trong 28 ngày giảm khoảng 30% (RR = 0,69, KTC 95%: 0,60–0,80, p <0,0001), và CD3 +, CD4 +, CD4 +/CD8 + đã tăng lên đáng kể, và nồng độ TNFa, IL-1 beta và IL-6 đã giảm đáng kể, cho thấy rằng Ta1 không những không gây ra phản ứng viêm mà còn có thể ức chế sự giải phóng các cytokine tiền viêm.68 Không có lời giải thích rõ ràng cho điều đó, có thể Ta1 đảm bảo các tác nhân gây bệnh được loại bỏ hiệu quả hơn bằng cách cải thiện chức năng miễn dịch, do đó làm suy yếu phản ứng viêm. Hơn nữa, Ta1 có thể liên quan đến tác dụng điều hòa miễn dịch âm tính. Thật vậy, chúng ta đã biết rằng Ta1 có tác dụng điều hòa hai pha thông qua tác động lên DC.69 Trong DC truyền thống (cDC) và plasmacytoid DC (pDC), Ta1 đóng vai trò điều hòa miễn dịch tích cực bằng cách kích hoạt MyD88. Trong pDC, nó có thể thực hiện điều hòa miễn dịch tiêu cực bằng cách kích hoạt indoleamine 2, 3-dioxy- genase (IDO) để khiến Treg nhận ra khả năng dung nạp miễn dịch, tùy thuộc vào tình trạng của cơ thể. 70 Những đặc điểm này khiến Ta1 trở thành chất điều hòa miễn dịch an toàn và hiệu quả nhất cho điều trị nhiều loại rối loạn miễn dịch, bao gồm cả các bệnh tự miễn dịch. Việc sử dụng Ta1 có những lợi thế rõ ràng để điều trị các rối loạn miễn dịch phức tạp, chẳng hạn như nhiễm trùng huyết, cả viêm và ức chế miễn dịch luôn cùng tồn tại.
Kết hợp UTI với Ta1
Dựa trên sự hiểu biết rằng nhiễm trùng huyết là một sự kiện hai giai đoạn của phản ứng viêm và ức chế miễn dịch, điều trị kết hợp với chống viêm và tăng cường miễn dịch có thể hợp lý hơn và bổ sung cho nhau. Ý tưởng này đã được hỗ trợ bởi một nghiên cứu thử nghiệm trong mô hình thắt và thủng manh tràng ở chuột,71 trong đó tỷ lệ tử vong 96 giờ ở nhóm chứng là 66,7%, ở nhóm UTI riêng là 50%; riêng nhóm Ta1 là 44,4%; và ở nhóm kết hợp 30,6%. Năm 2003, thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đa trung tâm (RCT) đầu tiên kết hợp UTI với Ta1 để điều trị nhiễm trùng huyết tại Trung Quốc đã được tiến hành.72 Kết quả cho thấy phác đồ này làm giảm tỷ lệ tử vong tuyệt đối ở 28 ngày và 90 ngày tương ứng là 13,18% (từ 38,32 % xuống 25,14%, p = 0,0088) và 14,96% (từ 52,10% xuống 37,14%, p = 0,0054). Một phân tích gộp về điều trị nhiễm trùng huyết với Ta1 và UTI cho thấy RR = 0,67 của nhóm điều trị so với nhóm chứng (KTC 95%: 0,57–0,80, p <0,00001). 73 Một phân tích gộp khác của các tác giả khác nhau cũng cho thấy kết quả tương tự như trên (RR = 0,68, KTC 95%: 0,57–0,81, p <0,00001). 74
Tóm lược
Là một căn bệnh mới, COVID-19 nghiêm trọng có xu hướng lấn át nỗ lực điều trị của chúng tôi. Mặc dù có nhiều liệu pháp mới được đề xuất, chúng khó có thể được sử dụng nếu không được đánh giá đầy đủ vì tính không chắc chắn và rủi ro cao hơn. Ngược lại, có thể đáng giá hơn khi sử dụng các liệu pháp đó được tích lũy trong thời gian bình thường từ các bệnh tương tự khác, chẳng hạn như nhiễm trùng huyết, ARDS, hệ thống đa cơ quan, v.v., tùy thuộc vào hiểu biết của chúng tôi về COVID-19 nặng. Dựa trên các dữ liệu lâm sàng và khám nghiệm tử thi, cần xem xét rằng bản chất của COVID-19 nặng là nhiễm trùng huyết do nhiễm virus. Vì vậy, hợp lý để áp dụng chiến lược điều trị tương tự như nhiễm trùng huyết, chẳng hạn như điều trị điều hòa miễn dịch, trong đó UTI và Ta1 nên là những loại thuốc an toàn và hiệu quả nhất theo dữ liệu tích lũy. Cho đến nay, không có bằng chứng nào cho thấy UTI như một chất chống viêm có thể dẫn đến ức chế miễn dịch và Ta1 như một chất khả năng miễn dịch có thể gây ra phản ứng viêm, đây là lợi thế lớn so với các phương pháp điều trị khác trong nhiễm trùng huyết và COVID-19 nặng. Vấn đề là cho đến nay, các nghiên cứu liên quan với UTI và Ta1 chủ yếu được thực hiện ở Trung Quốc và có một số khiếm khuyết trong kích thước mẫu và thiết kế quy trình, điều này để lại khoảng cách với mức bằng chứng đầu tiên. Tuy nhiên, những lời tán dương gần như phổ biến không phải ngẫu nhiên mà có. Nó có thể là một lựa chọn tốt hơn so với các phương pháp điều trị gây tranh cãi khác trong điều trị COVID-19 nghiêm trọng. Việc sử dụng cụ thể của UTI và Ta1 vẫn chưa chắc chắn. Xem xét ảnh hưởng của tuổi tác, tình trạng cơ bản, mức độ nghiêm trọng của bệnh, dược động học, phương pháp điều trị bổ sung và các yếu tố khác, có thể hợp lý hơn để hướng dẫn điều trị theo đáp ứng của bệnh nhân và xu hướng động của bệnh, được gọi là tính cá nhân.
