Fexofenadine

0
160
Thuốc chống dị ứng
Hình ảnh: Thuốc chống dị ứng

Ở bài trước HealCentral.org đã phân tích tác dụng của hoạt chất Loratadine ( Thế hệ 2) thuộc nhóm thuốc kháng histamine H1. Bài viết này Healcentral.org xin được chia sẻ tới các bạn thông tin nghiên cứu tác dụng và cơ chế tác dụng liên quan đến hoạt chất Fexofenadine là một thuốc kháng histamine H1 thế hệ 3.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Fexofenadine là 1 thuốc kháng histamine H1 thế hệ sau, được phân vào nhóm thế hệ ba (một số tài liệu khác là thế hệ hai). Thuốc đặc trưng bởi tác dụng chống dị ứng nhưng tác dụng an thần không đáng kể và thời gian tác dụng dài.

Công thức hóa học fexofenadine
Hình ảnh: Công thức hóa học fexofenadine

Trước khi nói về lịch sử của fexofenadine, ra cần nói về một thuốc có cấu trúc tương tự là terfenadine.

Công thức hóa học terfenadine
Hình ảnh: Công thức hóa học terfenadine

Tại Hoa Kỳ năm 1985, Seldane (terfenadine) được đưa ra thị trường với tư cách là thuốc kháng histamine không an thần đầu tiên trong điều trị viêm mũi dị ứng. Vào tháng 6 năm 1990, bằng chứng về rối loạn nhịp thất nghiêm trọng ở những người dùng Seldane đã khiến FDA đưa ra một báo cáo về các yếu tố nguy cơ liên quan đến việc sử dụng terfenadine đồng thời với kháng sinh nhóm macrolide và ketoconazole. 2 tháng sau, FDA yêu cầu nhà sản xuất gửi thư cho tất cả các bác sĩ để cảnh báo họ về vấn đề này. Tháng 7/1992, các biện pháp phòng ngừa đã được nâng lên thành cảnh báo hộp đen và vấn đề này đã thu hút sự chú ý của truyền thông trong các báo cáo rằng những người mắc bệnh gan hoặc sử dụng ketoconazole, thuốc kháng nấm hoặc kháng sinh erythromycin có thể bị rối loạn nhịp tim nếu họ cũng dùng Seldane. Seldane (và Seldane-D, là terfenadine kết hợp với pseudoephedrine) đã bị nhà sản xuất rút khỏi thị trường Hoa Kỳ cuối năm 1997. Các loại thuốc có chứa terfenadine sau đó đã bị rút khỏi thị trường Canada năm 1999 và không còn có sẵn để kê đơn ở Anh.

Fexofenadine thực chất là một chất chuyển hóa của terfenadine trong cơ thể (dẫn chất carboxyl hóa).

Các con đường chuyển hóa terfenadine trong cơ thể.
Hình ảnh: Các con đường chuyển hóa terfenadine trong cơ thể.

Fexofenadine có hoạt tính sinh học như chất mẹ nhưng có ít phản ứng bất lợi trên bệnh nhân hơn, do đó nó nhanh chóng được sử dụng thay thế terfenadine trên thị trường. Fexofenadine ban đầu được tổng hợp vào năm 1993 bởi công ty công nghệ sinh học Sepracor có trụ sở tại Massachusetts, sau đó họ bán quyền phát triển cho Hoechst Marion Roussel (hiện là một phần của Sanofi-Aventis), và sau đó được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào năm 1996. Albany Molecular Research Inc. (AMRI) giữ bằng sáng chế cho các sản phẩm trung gian và sản xuất fexofenadine HCl cùng với Roussel. Kể từ đó, nó đã trở thành một thuốc bom tấn với doanh thu toàn cầu đạt 1.87 tỷ USD trong năm 2004 (với 1.49 tỷ USD đến từ Hoa Kỳ). AMRI đã được nhận tiền bản quyền từ Aventis cho phép sự phát triển của AMRI. Ngày 25/1/2011, FDA đã phê duyệt cho fexofenadine được bán mà không cần kê đơn (OTC) tại Hoa Kỳ và phiên bản của Sanofi Aventis đã có sẵn ngày 4/3/2011.

Để tìm hiểu thêm thông tin về các thuốc kháng histamin H1, mời bạn đọc tham khảo bài viết Thuốc kháng histamine H1.

Dược lực học

Fexofenadine là thuốc chủ vận ngược receptor H1 của histamine, làm mất tác dụng của histamine. Thuốc chủ yếu làm mất tác dụng của histamine ở ngoại vi.

Histamine là một chất trung gian hóa học gây ra nhiều phản ứng dị ứng, ngứa… Histamine được giải phóng từ các tế bào lưu trữ histamine (tế bào mast hay dưỡng bào). Khi liên kết với thụ thể H1, nó gây ra đáp ứng giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, tăng giải phóng các chất trung gian hóa học khác, thu hút bạch cầu… Do đó, fexofenadine sau khi làm mất tác dụng của histamine sẽ giúp cho các phản ứng dị ứng dừng lại. Thuốc có tác dụng phòng tốt hơn là chữa dị ứng.

Cơ chế dụng thuốc kháng histamine H1.
Hình ảnh: Cơ chế dụng thuốc kháng histamine H1.

Tác dụng của thuốc: Giảm ngứa, giảm dị ứng, giảm co thắt cơ trơn tiêu hóa, hô hấp và ức chế tiết dịch như nước bọt, nước mắt, nước mũi… do đó thuốc làm giảm các triệu chứng khó chịu do dị ứng. Thuốc chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng chứ không có tác dụng điều trị nguyên nhân gây ra bệnh.

Do thuốc liên kết nhiều với protein huyết tương nên khó qua hàng rào máu não hơn các thuốc thế hệ một, do đó thuốc ít gây tác dụng phụ lên thần kinh trung ương.

Thuốc cũng chọn lọc trên thụ thể H1 hơn nên các phản ứng bất lợi do tác dụng ức chế cholinergic, kháng serotonin, kháng α-adrenergic ít hơn các thuốc thế hệ một.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng fexofenadine
Hình ảnh: Thử nghiệm lâm sàng fexofenadine

Phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược đánh giá hệ thống về tác dụng của fexofenadine với viêm mũi dị ứng theo mùa.

Các tác giả: Compalati E, Baena-Cagnani R, Penagos M, Badellino H, Braido F, Gómez RM, Canonica GW và Baena-Cagnani CE.

Fexofenadine đã được sử dụng hiệu quả và an toàn trong điều trị viêm mũi dị ứng (AR) trong nhiều năm mặc dù không có phân tích tổng hợp hỗ trợ việc sử dụng nó tính đến trước nghiên cứu này. Mục đích của nghiên cứu này là lần đầu tiên đánh giá hiệu quả và độ an toàn của fexofenadine trong điều trị AR bằng phương pháp phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (RCTs) hiện có.

Phương pháp: Tất cả các thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược đánh giá hiệu quả của fexofenadine trong AR đã được tìm kiếm trong cơ sở dữ liệu OVID, Medline và Embase cho đến tháng 12/2007. Kết quả được trích ra từ các bài báo gốc. Khi không thông tin, các tác giả của mỗi thử nghiệm được liên lạc. Một số đồ họa đã được số hóa. Chương trình RevMan 5 được sử dụng để thực hiện phân tích. GradePro 3.2.2 được sử dụng để đánh giá chất lượng của bằng chứng cho nhi khoa.

Kết quả: Trong số 2,152 bài báo, 20 bài có khả năng liên quan. 8 nghiên cứu thỏa mãn các tiêu chí thu nhận và được đưa vào phân tích tổng hợp. Những lí do chính để loại trừ là: phơi nhiễm không tự nhiên, giới hạn nghiên cứu mạnh, đo lường kết quả không điển hình, thiết kế cho các kết quả khác và không phải là nghiên cứu mù đơn, đối chứng giả dược. 7 thử nghiệm điều tra một quần thể hỗn hợp gồm người trưởng thành và trẻ em, 1 thử nghiệm chỉ điều tra trẻ em và 1 thử nghiệm chỉ điều tra người trưởng thành. 1833 bệnh nhân dùng fexofenadine (1699 dùng giả dược) đã giảm đáng kể điểm số tổng triệu chứng phản xạ hàng ngày (TSS) (SMD -0.42, 95% CI -0.49 đến -0.35, P < 0.00001). Kết quả tích cực cũng được tìm thấy với TSS tức thời vào buổi sáng và điểm số triệu chứng ở mũi riêng lẻ (hắt hơi, chảy nước mũi, ngứa và nghẹt mũi). Phân tích an toàn cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về các tác dụng phụ được báo cáo giữa các nhóm điều trị tích cực và nhóm sử dụng giả dược (OR = 1.03; 95% CI 0.87-1.22, P = 0.75). Một sự không đồng nhất rất nhỏ giữa các nghiên cứu đã được phát hiện, do đó mô hình tác động cố định đã được sử dụng.

Kết luận: Nghiên cứu này có 5 điểm mạnh chính: Nó thể hiện nỗ lực đầu tiên để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của fexofenadine trong điều trị AR bằng phương pháp phân tích tổng hợp các RCTs, có sự thống nhất giữa các kết quả tích cực về hiệu quả trong TSS và trong các triệu chứng riêng lẻ, các nghiên cứu có mẫu lớn, có tính không đồng nhất trong nhiều nghiên cứu không liên quan và tần số các phản ứng phụ được báo cáo là như nhau ở cả 2 nhóm. Tất cả các điểm mạnh này khuyến khích sử dụng fexofenadine cho AR. Nghiên cứu sâu hơn tập trung vào những lợi ích và bất lợi trong nhi khoa là cần thiết.

Thử nghiệm mù đôi, đối chứng giả dược về fexofenadine HCl trong điều trị mày đay vô căn mạn tính.

 Đối chứng giả dược về fexofenadine HCl
Hình ảnh: Đối chứng giả dược về fexofenadine HCl

Các tác giả: Finn AF Jr, Kaplan AP, Fretwell R, Qu R và Long J.

Các triệu chứng của mày đay vô căn mạn tính (CIU) bao gồm ngứa rất nhiều và đau rát, có thể gây suy nhược cơ thể về cả thể chất và tâm lý. Một nửa số bệnh nhân mày đay bị phù mạch, thường làm biến dạng da.

Mục tiêu: Đánh giá sự an toàn và hiệu quả của fexofenadine HCl trong điều trị các triệu chứng CIU.

Phương pháp: Trong nghiên cứu đối chứng giả dược, đa trung tâm, diễn ra trong 4 tuần này, 439 bệnh nhân bị ngứa và nổi mày đay từ trung bình đến nặng đã nhận được 1 trong 4 liều uống fexofenadine HCl (20, 60, 120 hoặc 240 mg 2 lần/ngày) hoặc giả dược. Bệnh nhân đánh giá (trong hơn 12 giờ trước đó) mức độ nghiêm trọng của ngứa, số lượng nốt phỏng và ảnh hưởng đến giấc ngủ (7 giờ sáng) và các hoạt động bình thường (7 giờ tối) do nổi mày đay. Các phép đo pháp hiệu quả bao gồm thay đổi từ đường cơ sở của điểm số ngứa trung bình hàng ngày (MPS), số điểm trung bình hàng ngày của nốt phỏng (MNW), điểm số tổng triệu chứng trung bình hàng ngày (MTSS) (MTSS = MPS + MNW) và ảnh hưởng trung bình với giấc ngủ và các hoạt động hàng ngày do nổi mày đay.

Kết quả: Tất cả 4 liều fexofenadine đều vượt trội về mặt thống kê so với giả dược (P ≤ 0.0238) với MPS, MNW và MTSS. Bệnh nhân dùng fexofenadine HCl cũng ít bị ảnh hưởng đến giấc ngủ và sinh hoạt hàng ngày hơn so với bệnh nhân dùng giả dược (P ≤ 0.0001). Kết quả về hiệu quả là tương tự nhau ở các nhóm dùng 60, 120, 240 mg và tốt hơn so với các nhóm sử dụng 20 mg. Các tác dụng phụ đều nhẹ và xảy ra với tỉ lệ như nhau ở tất cả các nhóm điều trị.

Kết luận: Fexofenadine HCl được dung nạp tốt và vượt trội về mặt thống kê so với giả dược trong giảm các dấu hiệu và triệu chứng của CIU, cải thiện ảnh hưởng trên giấc ngủ và các hoạt động hàng ngày do nổi mày đay. Liều 60 mg 2 lần/ngày hoặc lớn hơn đem lại hiệu quả nhất.

Dược động học

Hấp thu: Sinh khả dụng (F) của thuốc là 30-41%. Thời gian tác dụng ≥ 12 giờ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 2-3 giờ (viên nén), 2 giờ (ODT) và 1 giờ (hỗn dịch). Nồng độ đỉnh trong huyết tương 131 ng/mL.

Phân bố: Tỉ lệ liên kết protetin huyết tương 60-70%.

Chuyển hóa: Chuyển hóa bởi gan (5%) bởi hệ enzyme gan CYP450, chủ yếu là CYP3A4. Thuốc cũng được chuyển hóa bởi hệ vi khuẩn đường ruột.

Thải trừ: Thời gian bán thải (t1/2) là 14.4 giờ (dài hơn 31-72% khi bị suy thận). Bài xuất qua phân (80%) và nước tiểu (11%).

Chỉ định và liều dùng

Bệnh viêm mũi dị ứng
Hình ảnh: Bệnh viêm mũi dị ứng

Viêm mũi dị ứng theo mùa / Mày đay vô căn mạn tính:

Uống 180 mg/ngày hoặc 60 mg/lần x 2 lần/ngày.

Chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận:

CrCl < 80 mL/phút: Liều khởi đầu uống 60 mg/ngày.

Tác dụng phụ

Rất thường gặp (> 10%):

  • Nôn (6-12%).

Thường gặp (1-10%):

  • Rối loạn thần kinh trung ương: Đau đầu (5-10%), chóng mặt (2%), ngủ gà (1-3%).
  • Rối loạn hô hấp: Ho (4%), viêm mũi (1-2%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (3%).
  • Rối loạn tiêu hóa: Tiêu chảy (3-4%), dạ dày khó chịu (2%).
  • Đau: Đau lưng (2-3%), đau chi (2%), đau bụng kinh (2%).
  • Sốt (2%).

Báo cáo hậu mãi (Postmarketing Reports):

  • Rối loạn giấc ngủ (mất ngủ, hoang tưởng ảo giác).
  • Lo lắng.
  • Phản ứng quá mẫn (sốc phản vệ, nổi mày đay, phù mạch, tức ngực, khó thở, đỏ bừng, ngứa, phát ban).

Lưu ý và thận trọng

Thuốc Fexofenadine 180mg
Hình ảnh: Thuốc Fexofenadine 180mg

Một số chế phẩm chứa phenylalanine (Allegra ODT): Thận trọng với bệnh nhân bị phenylketone niệu.

Thận trọng với bệnh nhân suy thận nặng.

Không nên dùng đồng thời với nước ép trái cây vì có thể làm giảm hiệu quả.

Thận trọng với người phải lái xe và vận hành máy móc.

Phụ nữ mang thai: Sử dụng thận trọng. Chỉ sử dụng khi lợi ích lớn hơn rủi ro.

Phụ nữ đang cho con bú: Sử dụng thận trọng. Không biết thuốc có bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Tương tác thuốc

Các thuốc cảm ứng hoặc ức chế enzyme gan CYP3A4 ảnh hưởng không đáng kể lên nồng độ fexofenadine huyết tương.

Dùng cùng các thuốc cảm ứng P-gp (rifampin, carbamazepine, tipranavir…): Làm giảm sinh khả dụng của fexofenadine.

Tương tác thuốc fexofenadine và rifampicin
Hình ảnh: Tương tác thuốc fexofenadine và rifampicin

Dùng cùng các thuốc ức chế P-gp (erythromycin, clarithromycin, ketoconazole, saquinavir, verapamil…): Làm tăng sinh khả dụng của fexofenadine.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với fexofenadine hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Tài liệu tham khảo:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3121339/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2328547/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK85203/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3481404/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1884387/

Bài trướcMetformin
Bài tiếp theoPrednisolon 5mg
Tên tôi là Kiều Tuấn Bình (biệt danh Bình Mực). Tôi tốt nghiệp Dược sĩ Đại học Dược Hà Nội năm 2017, là khóa 67 của trường, sở thích đá bóng. Tôi là Co - Founder của Pharma360 - Thông tin tuyển dụng nhân sự ngành Dược là kênh tuyển dụng nhân sự ngành dược lớn nhất Việt Nam. Tôi viết thông tin thuốc, bệnh học,... lên website Heal Central với mong muốn được chia sẻ thông tin khoa học về y tế đến người dùng rộng rãi hơn, đẩy xa thông tin giả mạo và phản khoa học về y tế.

BÌNH LUẬN

Vui lòng nhập bình luận của bạn
Vui lòng nhập tên của bạn ở đây