Bài viết Sự kết hợp điều trị Covid-19 và mối liên quan tới tỉ lệ tử vong trong một thống chăm sóc sức khỏe đa điểm lớn được biên dịch bởi Bs. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1.
1. Tóm tắt
1.1 Giới thiệu
Trong những tháng đầu của đại dịch COVID-19, tỷ lệ tử vong liên quan đến căn bệnh này đã giảm ở Hoa Kỳ. Tiêu chuẩn chăm sóc cho các can thiệp dược lý đã phát triển trong thời kỳ này khi các phương pháp điều trị mới và thay thế được sử dụng một mình và kết hợp. Mặc dù các loại thuốc này đã được nghiên cứu riêng lẻ, nhưng dữ liệu còn hạn chế về tác động tương đối của các kết hợp thuốc khác nhau. Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong liên quan đến COVID-19 và sự kết hợp thuốc được quan sát và xác định xem liệu những thay đổi trong mô hình thực hành liên quan đến thuốc và các đặc điểm của bệnh nhân được đo lường, chỉ giải thích sự giảm tỷ lệ tử vong được thấy sớm trong đại dịch COVID- 19.
1.2 Phương pháp
Một nghiên cứu thuần tập hồi cứu được thực hiện tại một hệ thống chăm sóc sức khỏe đa bệnh viện khám phá mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong và sự kết hợp của remdesivir, corticosteroid, thuốc chống đông máu, tocilizumab và hydroxychloroquine. Hồi quy logistic đa biến được sử dụng để xác định các yếu tố dự báo tử vong cho cả dân số tổng thể và dân số được phân tầng theo chăm sóc đặc biệt và nhập viện không chăm sóc đặc biệt. Một mô hình riêng biệt được tạo ra để kiểm soát sự thay đổi của các biến không được đo lường theo thời gian.
1.3 Kết quả
Đối với tất cả bệnh nhân, bốn kết hợp điều trị có liên quan đến tỷ lệ tử vong thấp hơn: Chỉ chống đông (OR 0,24, p <0,0001), chống đông và Remdesivir (OR 0,25, p = 0,0031), chống đông và corticosteroid (OR 0,53, p = 0,0263), và chống đông, corticosteroid và Remdesivir (OR 0,42, p = 0,026). Đối với bệnh nhân không thuộc đơn vị chăm sóc đặc biệt, các phối hợp tương tự có liên quan đáng kể đến tỷ lệ tử vong thấp hơn. Đối với những bệnh nhân được đưa vào phòng chăm sóc đặc biệt, chỉ chống đông là loại điều trị duy nhất có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong. Khi được điều chỉnh theo nhân khẩu học, đặc điểm lâm sàng và tất cả các kết hợp điều trị, tỷ lệ tử vong đã giảm tuyệt đối 2,5% giữa giai đoạn đầu và giai đoạn cuối của nghiên cứu. Tuy nhiên, khi bao gồm một kiểm soát bổ sung đối với những thay đổi của các biến không đo lường được ngoài giờ, tỷ lệ tử vong tuyệt đối giảm 5,4%.
1.4 Kết luận
Nghiên cứu này cho thấy rằng kháng đông là phương pháp điều trị quan trọng nhất để giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến COVID. Chỉ chống đông máu là loại điều trị duy nhất có liên quan đến việc giảm đáng kể tỷ lệ tử vong cho cả bệnh nhân chăm sóc đặc biệt và không chăm sóc đặc biệt. Kết hợp điều trị bao gồm thêm corticosteroid và/hoặc Remdesivir cũng có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong, mặc dù chỉ trong phân tầng chăm sóc không đặc biệt. Hơn nữa, chúng tôi nhận thấy rằng các yếu tố khác ngoài những thay đổi được đo lường về nhân khẩu học, đặc điểm lâm sàng hoặc can thiệp dược lý đã làm giảm thêm tỷ lệ tử vong liên quan đến COVID- 19 theo thời gian.
2. Giới thiệu
Tính đến tháng 7 năm 2020, tỷ lệ tử vong liên quan đến COVID-19 đã giảm ở Hoa Kỳ [1]. Điều này có thể do thay đổi chiến lược điều trị, thay đổi đặc điểm bệnh nhân hoặc kết hợp cả hai [2–4]. Vào thời điểm đó, các loại thuốc mới hoặc thuốc thay thế, chẳng hạn như remdesivir, corticosteroid, hydroxychloroquine và tocilizumab được sử dụng, một mình hoặc kết hợp, trong một tiêu chuẩn chăm sóc ngày càng phát triển để điều trị COVID-19 [5- 9].
Khi đại dịch tiến triển, remdesivir, tocilizumab, và corticosteroid tiếp tục được chú ý vì lợi ích tiềm năng của chúng đối với tỷ lệ tử vong [5,10,11]. Tuy nhiên, dữ liệu thử nghiệm từ Tổ chức Y tế Thế giới cho thấy ít lợi ích từ việc sử dụng remdesivir trong COVID-19 [12]. Tương tự, có những thử nghiệm lâm sàng không chứng minh được lợi ích tử vong của tocilizumab [13–15]. Hơn nữa, mặc dù các thử nghiệm lâm sàng cho thấy lợi ích tử vong do dexamethasone ở những bệnh nhân bị bệnh nặng [5], các thử nghiệm đối với các corticosteroid khác, bao gồm hydrocortisone và methylprednisolone, không cho thấy lợi ích tương tự [16–18].
Ngoài những loại thuốc này, vai trò chống đông máu trong COVID-19 đã được quan tâm lâm sàng đáng kể. COVID-19 có thể khiến người bệnh mắc bệnh huyết khối do một số cơ chế [19]. Do đó, dù được dùng để dự phòng hay điều trị, kháng đông đều có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân COVID-19 [20,21].
Giống như các tổ chức khác, hệ thống chăm sóc sức khỏe của chúng tôi đã quan sát thấy sự sụt giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến COVID-19 trong những tháng đầu của đại dịch. Do thay đổi mô hình thực hành trong điều trị COVID-19, chúng tôi đã tìm cách khám phá tác động của các cách phối hợp thuốc khác nhau đối với tỷ lệ tử vong. Sử dụng dữ liệu thu được từ hệ thống đa bệnh viện lớn của chúng tôi, chúng tôi đã kiểm tra mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong do COVID-19 và các phương pháp điều trị kết hợp và riêng lẻ khác nhau, bao gồm thuốc chống đông máu, remdesivir, corticosteroid, hydroxychloroquine và tocilizumab.
3. Phương pháp
3.1 Đạo đức
Nghiên cứu này đã được phê duyệt bởi Hội đồng Đánh giá Thể chế của Đại học Jefferson (IRB) (phê duyệt giao thức # 20E.846). Nó đã nhận được sự từ bỏ cho sự đồng ý của IRB Đại học Jefferson.
3.2 Thiết lập và dân số nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện như một nghiên cứu thuần tập quan sát, hồi cứu tại Jefferson Health, một hệ thống chăm sóc sức khỏe bao gồm 11 cơ sở nội trú ở đông nam Pennsylvania và nam New Jersey. Nhóm nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân dương tính với COVID-19 được nhập viện từ ngày 1 tháng 3 năm 2020 đến ngày 31 tháng 7 năm 2020. Tình trạng dương tính với COVID-19 được xác định bằng sự hiện diện của ít nhất một trong những điều sau: (1) xét nghiệm dương tính với COVID-19 kết quả trong hoặc trong vòng hai mươi mốt ngày kể từ ngày nhập viện; (2) Nhiễm COVID-19 được thêm vào danh sách sự cố điện tử của bệnh nhân trong hoặc trong vòng hai mươi mốt ngày kể từ ngày nhập viện; (3) mã ICD-10 U07.1 được liệt kê là một trong những chẩn đoán cuối cùng của bệnh nhân khi nhập viện.
3.3 Kết quả
Tỷ lệ tử vong trong quá trình nhập viện được đánh giá là kết quả chính. Chúng tôi khám phá điều này trong hai bối cảnh. Đầu tiên, chúng tôi đã kiểm tra mối liên quan tổng thể của tỷ lệ tử vong trong bối cảnh phơi nhiễm chính của chúng tôi — các mô hình điều trị bằng thuốc. Để thực hiện điều này, chúng tôi đã tạo ra một mô hình kiểm soát tất cả các biến số bệnh nhân có sẵn, bao gồm nhân khẩu học, thuốc men, đặc điểm nhập viện, mức độ chăm sóc, hỗ trợ hô hấp và bệnh đi kèm.
Thứ hai, chúng tôi khám phá sự thay đổi tỷ lệ tử vong theo thời gian. Đối với điều này, chúng tôi đã sử dụng mô hình, như được mô tả ở trên, để tính toán tỷ lệ tử vong dự đoán cho các giai đoạn “sớm” và “muộn” của đại dịch. Đưa vào nghiên cứu giai đoạn đầu được định nghĩa là tất cả các kỳ nhập viện diễn ra từ ngày 1 tháng 3 năm 2020 đến ngày 30 tháng 4 năm 2020, trong khi đưa vao nghiên cứu giai đoạn sau được định nghĩa là tất cả các kỳ nhập viện diễn ra từ ngày 1 tháng 5 năm 2020 đến ngày 31 tháng 7 năm 2020. Việc phân chia các giai đoạn này dựa trên Ngày 1 tháng 5 năm 2020 cấp phép sử dụng khẩn cấp của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ cho remdesivir [22].
3.4 Định nghĩa thuốc sử dụng
Đối với định nghĩa sử dụng thuốc chính, một số loại thuốc đã được đánh giá về mối liên quan của chúng với tỷ lệ tử vong. Những loại thuốc này bao gồm remdesivir, corticosteroid, tocilizumab, thuốc chống đông máu và hydroxychloroquine. Sử dụng thuốc chống đông máu và corticosteroid được định nghĩa là việc sử dụng một loại thuốc trong nhóm thuốc tương ứng trong thời gian nhập viện bất kể chỉ định. Trong trường hợp dùng thuốc chống đông máu, điều này bao gồm bất kỳ việc sử dụng thuốc chống đông máu nào, bất kể thuốc được sử dụng để dự phòng hay điều trị toàn thân.
Để mô tả phác đồ điều trị được áp dụng cho một bệnh nhân nhất định trong thời gian nhập viện, một biến số “kết hợp điều trị” được tạo ra dựa trên cách sử dụng của năm loại thuốc – thuốc chống đông máu, corticosteroid, hydroxychloroquine, remdesivir và tocilizumab. Để tránh đa cộng tuyến, mỗi bệnh nhân chỉ được chỉ định vào một loại phối hợp điều trị. Tất cả các danh mục kết hợp điều trị có số trường hợp nhỏ hơn năm mươi được nhóm vào một danh mục duy nhất, được gắn nhãn “tất cả các kết hợp khác”.
Các biến số quan tâm khác bao gồm nhân khẩu học của bệnh nhân, cụ thể là tuổi, giới tính và chủng tộc; đặc điểm nhập viện, bao gồm thời gian lưu trú và mức độ chăm sóc; hỗ trợ hô hấp/oxy hóa, bao gồm thở máy, sử dụng áp lực đường thở dương liên tục – áp lực đường thở dương 2 mức áp lực, sử dụng ống thông mũi lưu lượng cao (HFNC), và oxy hóa màng ngoài cơ thể; và, các bệnh đi kèm, bao gồm bệnh mạch vành/nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, bệnh mạch máu ngoại vi, bệnh mạch máu não, sa sút trí tuệ, bệnh phổi mãn tính, bệnh gan nhẹ, bệnh gan vừa hoặc nặng, bệnh tiểu đường có biến chứng, bệnh tiểu đường không có biến chứng, bệnh thận, ung thư, ung thư biểu mô di căn và nhiễm vi rút suy giảm miễn dịch ở người.
Để ước tính tác động của các biến không đo lường được theo thời gian, một biến “khoảng thời gian” nhị phân đã được tạo. Biến số bao gồm hai loại – nhập viện trong thời kỳ đầu và nhập viện và thời kỳ sau, với khoảng thời gian được xác định như trên.
3.5 Phân tích thống kê
Thống kê mô tả (phương tiện và tỷ lệ) được sử dụng để đánh giá các đặc điểm của bệnh nhân trong giai đoạn nghiên cứu. Phân tích lưỡng biến được thực hiện để kiểm tra mối liên hệ giữa tỷ lệ tử vong với các biến quan tâm bằng cách sử dụng kiểm định Chi-square cho các biến phân loại và kiểm định t cho các biến liên tục.
Hồi quy logistic đa biến được sử dụng để xác định các yếu tố dự báo tử vong cho toàn bộ dân số. Để đánh giá tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân theo mức độ nghiêm trọng của bệnh tật, chúng tôi đã chạy mô hình hậu cần cho cả trường hợp nhập viện không chăm sóc đặc biệt (ICU) và nhập viện ICU. Các mô hình được tạo bằng cách sử dụng quy trình lựa chọn ngược cho các hiệp biến. Tất cả các loại kết hợp điều trị đều được đưa vào mô hình, bất kể ý nghĩa thống kê. “Không điều trị” được sử dụng làm giá trị tham chiếu cho biến kết hợp điều trị. Độ mạnh liên kết của tất cả các biến độc lập được biểu thị dưới dạng ước lượng tỷ lệ chênh lệch (OR), khoảng tin cậy (CI) 95% và giá trị p. Để giải quyết các ý nghĩa sai từ nhiều thử nghiệm, chúng tôi đã tính toán các giá trị p đã điều chỉnh bằng cách sử dụng phương pháp Bonferroni giảm dần và phương pháp Benjamini và Hochberg theo từng bước. Ý nghĩa thống kê được đặt ở mức p <0,05. Sự phù hợp được đánh giá bằng cách sử dụng bài kiểm tra Hosmer- Lemeshow. Ngoài tỷ lệ tử vong chưa điều chỉnh, tỷ lệ tử vong đã điều chỉnh được tính toán cho cả giai đoạn đầu và giai đoạn cuối cho hai phiên bản của mô hình đa biến cuối cùng — một phiên bản bao gồm biến khoảng thời gian làm yếu tố dự đoán và một phiên bản không. Tất cả các phân tích thống kê được thực hiện bằng SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).
3.6 Kết quả
Trong thời gian nghiên cứu, 4.351 bệnh nhân nhập viện với COVID-19, trong đó 664 bệnh nhân tử vong và 3.687 bệnh nhân xuất viện còn sống. Tỷ lệ tử vong nội trú trung bình trong cả giai đoạn là 15,3%. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong chung đã giảm đáng kể từ 21,3% vào tháng 3 năm 2020 xuống 8,8% vào tháng 7 năm 2020 (Hình 1). Tỷ lệ giảm cho cả bệnh nhân ICU và không nhận ICU và bệnh nhân dưới sáu mươi lăm tuổi và sáu mươi lăm tuổi trở lên.
Trong suốt thời gian nghiên cứu, tỷ lệ tử vong nói chung trong hệ thống chăm sóc sức khỏe đã giảm. Sự suy giảm cũng được nhìn thấy bất kể phân tầng theo độ tuổi hoặc mức độ chăm sóc.
Bảng 1 cung cấp sự so sánh giữa những bệnh nhân sống sót và những người đã chết. Một phân tích lưỡng biến về tỷ lệ tử vong được thực hiện dựa trên các biến số nhân khẩu học và lâm sàng chính. Tuổi trung bình của bệnh nhân sống sót là 62,5, trong khi tuổi trung bình của bệnh nhân tử vong là 74,3 tuổi (p-value <0,0001). Đối với những bệnh nhân sống sót, thời gian điều trị nội trú trung bình là 8,2 ngày (độ lệch chuẩn là 9,0 ngày). Đối với những người đã chết, thời gian lưu trú trung bình là 9,8 ngày (độ lệch chuẩn 9,3 ngày). Khả năng sống sót có liên quan đáng kể đến giới tính, độ tuổi trẻ hơn, chủng tộc Da trắng và Da đen/Người Mỹ gốc Phi, và dân tộc Tây Ban Nha/Latino.
Nhìn chung, những bệnh nhân tử vong có tỷ lệ bệnh tim, phổi, gan và mạch máu cao hơn. Về điều trị, việc sử dụng kháng đông và sử dụng remdesivir không có sự khác biệt đáng kể giữa những người đã chết và những người sống sót. Tuy nhiên, việc sử dụng corticosteroid, hydroxychloroquine, và tocilizumab cao hơn đáng kể trong nhóm bệnh nhân tử vong.
Đối với phân tích đa biến, mười ba loại điều trị được tạo dựa trên các mô hình điều trị quan sát được như trong Bảng 2. Theo số lượng trường hợp, ba kết hợp điều trị hàng đầu là “chỉ chống đông máu” với 1.753 trường hợp (40,3%), “chống đông máu và Hydroxychloroquine” với 803 ca (18,5%) và “chống đông và Corticoid” với 434 ca (10,0%). Mười kết hợp điều trị chứa ít hơn năm mươi bệnh nhân và được thu gọn vào một danh mục duy nhất— “Tất cả các kết hợp khác”. Nhóm “Không điều trị” có 258 trường hợp bệnh nhân (5,9%). Mười ba hạng mục điều trị là độc quyền và chứa một khối lượng đủ để phân tích.
Các giả định chính của hồi quy logistic đa biến đã được đáp ứng, dựa trên các biến phụ thuộc nhị phân và thiếu đa cộng tuyến giữa tất cả các biến độc lập. Các yếu tố lạm phát phương sai đều dưới 2. Thống kê C, giống với diện tích bên dưới đường ROC và đo lường khả năng phân biệt của mô hình, ở mức cao là 0,921. Các thử nghiệm của Hosmer và Lemeshow đã chứng minh rằng mô hình tử vong của bệnh nhân nội trú có Chi-bình phương là 11,4 và giá trị p cao là 0,183, cho thấy rằng mô hình đã được hiệu chỉnh tốt và phù hợp với dữ liệu.
Dân số nghiên cứu được đánh giá, cả tổng thể và phân tầng theo mức độ chăm sóc, cho các yếu tố dự báo tử vong (Bảng 3). Đối với dân số tổng thể, bốn loại thuốc có ước tính tương quan nghịch đáng kể về tỷ lệ tử vong: chỉ chống đông (OR 0,24, p<0,0001), chống đông và Remdesivir (OR 0,25, p = 0,0031), chống đông và Corticosteroid (OR 0,53, p= 0,0263) , và chống đông và Corticosteroid và Remdesivir (OR 0,42, p = 0,026). Kết hợp điều trị bao gồm tocilizumab và/hoặc hydroxychloroquine không có ý nghĩa thống kê.
Tỷ lệ tử vong cũng được đánh giá dựa trên mức độ chăm sóc – bệnh nhân không ICU so với bệnh nhân ICU (Bảng 3). Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân ICU cao hơn nhiều so với bệnh nhân không ICU – tương ứng là 40,9% so với 6,3%. Như trong mô hình của tất cả bệnh nhân nội trú, mô hình không ICU cho thấy rằng bốn sự kết hợp điều trị giống nhau có liên quan đến tỷ lệ tử vong thấp hơn: chỉ chống đông (OR 0,2,p <0,0001); chống đông và Remdesivir (OR 0,07, p= 0,002); chống đông và Corticosteroid (OR 0,36, p= 0,0074); và, chống đông và Corticosteroid và Remdesivir (OR 0,07, p = 0,014). Ngoài ra, như với mô hình không được phân cấp, tất cả các phối hợp chứa tocilizumab và/hoặc hydroxychloroquine không có ý nghĩa thống kê. Đối với bệnh nhân ICU, Chỉ chống đông là loại duy nhất có liên quan đến tỷ lệ tử vong thấp hơn (OR 0,2, p = 0,0231).
Bảng 4 đưa ra đánh giá định lượng về tác động của các yếu tố không giải thích được đối với sự giảm tỷ lệ tử vong theo thời gian. Sử dụng các thông số ước tính của mô hình và dữ liệu bệnh nhân trong hai khoảng thời gian, chúng tôi đã tính toán tỷ lệ tử vong dự đoán cho các khoảng thời gian sớm và muộn. Trong hàng một của Bảng 4, tỷ lệ tử vong quan sát được được báo cáo trong khoảng thời gian sớm và muộn mà không cần điều chỉnh rủi ro cho bất kỳ hiệp biến quan tâm nào.
Tỷ lệ tử vong quan sát được giảm từ 19,9% xuống 10,1%. Trong hàng hai, tỷ lệ tử vong được dự đoán trong hai khoảng thời gian dựa trên mô hình đa biến sau khi điều chỉnh cho tất cả các hiệp biến quan tâm, bao gồm nhân khẩu học, đặc điểm lâm sàng và kết hợp điều trị. Tỷ lệ tử vong được điều chỉnh theo rủi ro trong hai giai đoạn lần lượt là 7,4% và 4,9%, thể hiện mức giảm tuyệt đối 2,5% so với tỷ lệ tử vong dự đoán. Khi thêm biến khoảng thời gian vào mô hình đa biến, tỷ lệ tử vong được dự đoán giữa hai khoảng thời gian giảm tuyệt đối là 5,4%.
3.7 Thảo luận
Kể từ khi đại dịch COVID-19 đến Hoa Kỳ, các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe và các nhà nghiên cứu đã tiến hành một phản ứng nhanh chóng [23]. Trong một môi trường lâm sàng luôn thay đổi, việc đo lường kết quả, chẳng hạn như tỷ lệ tử vong, và các yếu tố dự báo của chúng có thể là một thách thức, đặc biệt là trước sự phát triển nhanh chóng của các chiến lược điều trị [24,25]. Thông qua nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra tỷ lệ tử vong bằng cách sử dụng dữ liệu từ một hệ thống chăm sóc sức khỏe lớn được thu thập trong những tháng đầu của đại dịch. Dữ liệu có sẵn không chỉ bao gồm nhân khẩu học và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân mà còn bao gồm các chi tiết liên quan đến các mô hình điều trị bằng thuốc.
Dựa trên quan sát của chúng tôi, thuốc chống đông máu, dù được sử dụng để dự phòng hay điều trị, là những loại thuốc quan trọng nhất để giảm tỷ lệ tử vong ở COVID-19. Điều này phù hợp với cách hiểu hiện tại về COVID-19 là trạng thái tăng đông – một trạng thái có liên quan đến huyết khối, do đó, có thể trực tiếp dẫn đến tử vong [26,27]. Trong nghiên cứu này, chỉ chống đông là loại điều trị duy nhất có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong ở cả bệnh nhân ICU và không nhập viện ICU. Hơn nữa, tr