Chống đông máu trong COVID-19: các khái niệm và tranh cãi hiện tại

Bài viết Chống đông máu trong COVID-19: các khái niệm và tranh cãi hiện tại được biên dịch bởi Bs. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1.

1. Tóm tắt

Tỷ lệ tăng huyết khối tắc mạch thứ phát sau COVID-19 đã trở thành mối quan tâm toàn cầu, với một số cuộc khảo sát báo cáo tỷ lệ tử vong gia tăng. Khả năng gây huyết khối của virus SARS-CoV-2 đã được giả thuyết là bắt nguồn từ khả năng tạo ra phản ứng viêm quá mức dẫn đến rối loạn chức năng nội mô. Thuốc chống đông máu vẫn là phương thức chính trong điều trị huyết khối tắc mạch trong nhiều thập kỷ. Tuy nhiên, không có sự nhất trí chung về thời gian, liều lượng và thời gian kháng đông trong COVID-19 cũng như nhu cầu điều trị dự phòng sau xuất viện. Bài báo này tìm cách xem xét các hướng dẫn và khuyến nghị hiện tại cũng như các thử nghiệm đang diễn ra về việc sử dụng thuốc chống đông máu trong COVID-19, xác định sự khác biệt giữa tất cả các thuốc này và đưa ra một chiến lược toàn diện về việc sử dụng các thuốc này trong đại dịch hiện nay.

2. Giới thiệu

Virus beta-coronavirus mới, được Ủy ban phân loại virus quốc tế đặt tên thích hợp là SARS-CoV-2, thuộc họ virus RNA sợi đơn, các thành viên của chúng đã được công nhận là tác nhân gây bệnh SARS-CoV và Hội chứng hô hấp do coronavirus Trung Đông bùng phát lần lượt vào năm 2002 và 2012.1,2 Hiện tại, COVID-19 gây ra một cuộc khủng hoảng sức khỏe toàn cầu lớn, đã được WHO tuyên bố là đại dịch vào ngày 11 tháng 3 năm 2020.

Trong vài tháng qua, một số lượng lớn tài liệu cho thấy nguy cơ gia tăng các biểu hiện huyết khối tắc mạch liên quan đến COVID-19.2 Một số giả thuyết đã được đưa ra để hiểu về sinh lý bệnh cơ bản đằng sau sự phát triển của trạng thái huyết khối trong COVID-19, chẳng hạn như phản ứng viêm quá mức dẫn đến kích hoạt dòng chảy đông máu và tổn thương nội mô.3,4 Việc sử dụng thuốc chống đông máu trong COVID-19 vẫn còn là một lĩnh vực phỏng đoán mà không có hướng dẫn xác định nào được công bố cho đến nay nêu rõ thời gian, liều lượng và thời gian dùng thuốc chống đông máu cũng như loại thuốc được lựa chọn. Hầu hết các hướng dẫn được công bố quốc tế, dựa trên các tuyên bố đồng thuận và ý kiến chuyên gia, khuyến cáo liều điều trị của heparin chỉ ở những bệnh nhân được chẩn đoán hoặc nghi ngờ cao về bệnh thuyên tắc huyết khối lớn như thuyên tắc phổi (PE, pulmonary embolism) hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT, deep vein thrombosis). Tuy nhiên, những hướng dẫn này bao gồm cả những hướng dẫn của CHEST, hiếm khi đề cập đến yêu cầu điều trị dự phòng huyết khối sau xuất viện.

3. Các loại và sử dụng thuốc chống đông máu

Thuốc chống đông máu là phương pháp chính trong việc phòng ngừa và điều trị huyết khối trong nhiều thập kỷ.6 Dựa trên cơ chế hoạt động, chúng được phân thành nhiều loại.
Heparin là thuốc chống đông thực sự đầu tiên. Heparin tinh khiết, bao gồm heparin không phân đoạn (UFH, unfractionated heparin) và heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH, low-molecular weight heparin), hoạt động bằng cách thúc đẩy sự hình thành phức hợp protease-heparin-antithrombin trung gian, tạo điều kiện ức chế thrombin và yếu tố hoạt hóa X. Nó được sử dụng để phòng ngừa và điều trị của thuyên tắc huyết khối như DVT và PE, ở những bệnh nhân đang lọc máu, tuần hoàn ngoài cơ thể và phẫu thuật tim mạch và chỉnh hình và ở những ứng cử viên cho các thủ thuật xâm lấn như can thiệp mạch vành qua da. Chảy máu là một nhược điểm lớn của heparin cũng như giảm tiểu cầu (lên đến 30% bệnh nhân), rụng tóc, phản ứng tại chỗ tiêm và tăng kali máu.

Thuốc chống đông máu Heparin
Thuốc chống đông máu Heparin

Trong lịch sử, các chất đối kháng vitamin K như warfarin (dicoumarol) và các dẫn xuất coumarin khác là một trong những thuốc chống đông máu sớm nhất được chấp thuận sử dụng trên lâm sàng. Warfarin là chất ức chế cạnh tranh VKORC1, dẫn đến giảm tổng hợp ở gan các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K như cũng như Protein C và Protein
S. Liệu pháp warfarin đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ do cửa sổ điều trị hẹp, tương tác thuốc và phạm vi dùng thuốc rộng cần thiết để duy trì tỷ lệ bình thường hóa điều trị quốc tế (INR, international normalised ratio).

Chất đối kháng vitamin K: Warfarin
Chất đối kháng vitamin K: Warfarin

Việc phát triển các thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp (DOAC) đảm bảo tính an toàn cao hơn với hiệu quả cao hơn đòi hỏi theo dõi liều lượng ít hơn.12 Tác dụng ngoại ý không gây chảy máu của những thuốc này rất hiếm, nhưng bao gồm tổn thương gan nặng và rối loạn tiêu hóa.13 Một nhược điểm lớn của thuốc chống đông máu đường uống mới nằm ở chỗ hiện nay trên toàn cầu không có sẵn các tác nhân đảo ngược cụ thể. Trong khi idarucizumab và andexanet alfa là hai loại thuốc như vậy được chấp thuận sử dụng ở Hoa Kỳ cũng như EU, các tác nhân đảo ngược khác đang được phát triển.

Fondaparinux đã được chấp thuận sử dụng ở Hoa Kỳ vào năm 2001 như một chất ức chế gián tiếp yếu tố Xa, chất này có tác dụng chống đông máu bằng cách liên kết và hoạt hóa antithrombin.15 Độc tính của fondaparinux rất phức tạp do thời gian bán hủy dài của nó.
Việc lựa chọn thuốc chống đông máu lý tưởng cho bất kỳ bệnh nào cũng cần tính đến các yếu tố cụ thể khác nhau của từng bệnh nhân như tình trạng huyết khối cơ bản, ví dụ đột quỵ do thiếu máu cục bộ hoặc rung nhĩ, cũng như nguy cơ chảy máu chấp nhận được và sự hiện diện của các bệnh đồng mắc như bệnh gan hoặc thận.

4. Vai trò của thuốc chống đông máu trong PE

PE cấp tính có tỷ lệ tử vong cao tới 30% trong tháng đầu tiên, với tới 30% người sống sót bị tái phát hoặc tàn tật mãn tính.17,18 Với tỷ lệ mắc hàng năm dao động từ 0,2 đến 0,8/1000, PE đã được giả thuyết là có đa yếu tố căn nguyên.

PE cấp tính đảm bảo phân tầng rủi ro bắt buộc để xác định can thiệp điều trị thích hợp. Các mô hình như Chỉ số mức độ nghiêm trọng của thuyên tắc phổi (PESI, Pulmonary Embolism Severity Index) và điểm dự đoán rủi ro PESI đơn giản (sPESI, simplified-PESI) cung cấp một công cụ để xác định bệnh nhân có nguy cơ thấp và nguy cơ cao. Theo hướng dẫn của ESC, điều trị PE cấp tính nguy cơ cao bao gồm thở oxy sớm dưới hình thức thông khí nếu cần, đảm bảo ổn định huyết động và xử trí suy tim phải, bao gồm cả việc cần dùng thuốc vận mạch và hỗ trợ sự sống nâng cao trong các trường hợp nặng.

Các hướng dẫn của CHEST đưa ra các khuyến nghị cụ thể liên quan đến việc lựa chọn thuốc chống đông máu liên quan đến giai đoạn điều trị VTE.24 Trong giai đoạn cấp tính, việc sử dụng thuốc chống đông máu đường tiêm tác dụng nhanh như UFH, LMWH hoặc fondaparinux được khuyến khích. LMWH và fondaparinux được ưa thích hơn UFH do nguy cơ chảy máu thấp hơn. DOAC như apixaban cũng được chấp thuận để điều trị cấp tính DVT và PE.

Thuốc đối kháng vitamin K (VKA, Vitamin K antagonists) với INR điều trị được khuyến nghị từ 2 đến 3 (INR mục tiêu 2,5) hoặc DOAC như dabigatran hoặc rivaroxaban được ưu tiên sử dụng trong thời gian dài (ngoài 10 ngày) và kéo dài thời gian điều trị PE kéo dài hơn 3 tháng.23,24 Một số thử nghiệm lâm sàng quan trọng đánh giá VKA để điều trị dự phòng thứ phát kết luận như sau.

  • Điều trị VKA nên được tiếp tục trong thời gian ít nhất 3 tháng.
  • Nguy cơ tái phát VTE sau thời gian điều trị dự phòng ngắn hơn (3–6 tháng) cao hơn so với thời gian dài hơn 12–24 tháng.

Fernandes và cộng sự ước tính rằng kháng đông kéo dài có thể làm giảm nguy cơ tái phát VTE lên đến 95%.26 Tuy nhiên, lợi ích đó được bù đắp bằng việc tăng nguy cơ chảy máu.

5. Phổ bệnh của COVID-19

Các biểu hiện lâm sàng của COVID-19 có liên quan đến nhiều bệnh lý hô hấp lâm sàng, từ nhiễm trùng đường hô hấp trên ở mức độ nhẹ đến dạng bệnh nặng như viêm phổi nặng đe dọa tính mạng, hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), Nhiễm trùng huyết, rối loạn đông máu và tử vong ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân.27 Ngoài bệnh lý đường hô hấp đặc trưng, bệnh này còn được thấy có liên quan đến các biểu hiện ngoài phổi.28 Hầu hết các biểu hiện nghiêm trọng của COVID-19 đều liên quan đến phản ứng viêm quá mức.

Mục tiêu ưu tiên của SARS-CoV-2 là biểu mô đường hô hấp, nơi nó chủ yếu xâm nhập qua thụ thể men chuyển 2 (ACE2) vào tế bào chủ.29 Tế bào phổi loại 2 chiếm khoảng 83% tế bào biểu hiện ACE2 của phổi. Nó cũng được biểu hiện ở tim, mạch, não, ruột và thận, có thể chịu trách nhiệm về cơ chế bệnh sinh của các biểu hiện ngoài phổi. Nhiễm SARS-CoV-2 gây ra giảm điều hòa ACE2, do đó làm tăng tính dễ bị tổn thương đối với các tác động gây hại của angiotensin 2 (chủ yếu do stress oxy hóa và viêm). Đáp ứng miễn dịch phóng đại và rối loạn điều hòa, rối loạn chức năng của các con đường trung gian ACE2, tổn thương nội mô do viêm huyết khối và tổn thương mô trực tiếp bởi các phần tử virus là những cơ chế có thể có của các biểu hiện ngoài phổi qua trung gian SARS-CoV-2.28 Các biểu hiện ngoài phổi thường được báo cáo của COVID-19 được mô tả trong bảng 1.

6. Bất thường đông máu trong COVID-19

Mặc dù các biểu hiện hô hấp là dấu hiệu của bệnh, trong nhiều tháng qua, một số lượng lớn các tài liệu cho thấy COVID-19, do SARS-CoV-2, có liên quan đến một số bất thường về đông máu có thể gây ra các biểu hiện huyết khối liên quan đến bệnh này như thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE, venous thromboembolism) và PE.

Bảng 1: Các biểu hiện ngoài phổi thường được báo cáo của COVID-19
Bảng 1: Các biểu hiện ngoài phổi thường được báo cáo của COVID-19

Tang và cộng sự trong một nghiên cứu trên 183 bệnh nhân viêm phổi COVID-19 đã trình bày dữ liệu sơ cấp làm nổi bật những thay đổi trong các thông số đông máu ở những người sống sót và không sống sót.30 Sau khi phân tích thứ cấp dữ liệu này, chúng tôi đã ghi nhận sự gia tăng mạnh mẽ thời gian prothrombin (PT) thời gian thromboplastin một phần (aPTT), fibrinogen, d-dimer và các sản phẩm phân giải fibrin (FDP) và giảm mạnh nồng độ antithrombin ở những người không sống sót so với những người sống sót. Các thay đổi đã được lập thành bảng 2.

Bảng 2: Những thay đổi trong các thông số đông máu khác nhau trong Covid-19 trong nghiên cứu của Yu và cộng sự
Bảng 2: Những thay đổi trong các thông số đông máu khác nhau trong Covid-19 trong nghiên cứu của Yu và cộng sự

Một nghiên cứu trên 1561 bệnh nhân có COVID-19 đã được phòng thí nghiệm xác nhận bởi Yu và các đồng nghiệp cũng cho thấy sự gia tăng đáng kể của các thông số đông máu.31 Nghiên cứu báo cáo sự gia tăng 260,00% d-dimer ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng, với mức dao động từ 0,9 đến 4,6 µg/mL với giá trị trung bình là 1,8mL. Những thay đổi trong các thông số đông máu khác nhau sau COVID-19 trong nghiên cứu này được mô tả trong bảng 2. Guan và cộng sự ghi nhận mức D-dimer tăng bất thường ở 260 (46,4%) trong số 560 trường hợp với tỷ lệ 43% và 60% ở những bệnh nhân người không ở đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) nặng và bệnh nặng tương ứng.

Cơ chế chính xác của rối loạn chức năng đông máu ở bệnh nhân COVID-19 vẫn chưa được biết. SARS- CoV-2 không có bất kỳ hoạt tính đông máu nội tại nào. Một số giả thuyết đã được đưa ra để tìm hiểu sinh lý bệnh cơ bản đằng sau sự phát triển của trạng thái huyết khối trong COVID-19.33 Một giải thích có thể nghiên cứu tác động của nhiễm SARS-CoV-2 đối với các quá trình riêng lẻ liên quan đến bộ ba Virchow, cụ thể là tổn thương nội mô, ứ trệ dòng máu và trạng thái siêu đông.

Khả năng gây huyết khối của vi rút này chủ yếu là do tác động kết hợp của phản ứng viêm sâu cùng với viêm huyết khối và tổn thương nội mô. Coronavirus mới được báo cáo là gây rối loạn chức năng nội mô bằng con đường trung gian ACE2 với phản ứng viêm quá mức ở một số bệnh nhân, đặc biệt là những người bị bệnh nặng.4 COVID-19 cũng có liên quan đến tăng độ nhớt. Trong một nghiên cứu của Maier và cộng sự, tất cả 15 bệnh nhân được đánh giá đều cho thấy độ nhớt huyết tương lớn hơn 95% mức bình thường.34 Ức chế hệ thống plasminogen, rối loạn chức năng tiểu cầu và hoạt hóa bổ thể trong COVID-19 là một số yếu tố khác gây ra tình trạng tăng đông máu. Sử dụng catheter tĩnh mạch trung tâm và thở máy cùng với bất động kéo dài ở những bệnh nhân nặng đóng vai trò là các yếu tố nguy cơ bổ sung cho thuyên tắc huyết khối (TE, thromboembolism).

Mối liên quan có thể có giữa sự phát triển của các kháng thể kháng phospholipid, đặc biệt là thuốc chống đông máu lupus (LAC), và COVID-19 đã được xác định trong nhiều nghiên cứu, điều này cũng có thể góp phần làm tăng đông máu. Bowles và cộng sự đã tìm thấy sự hiện diện của LAC ở 31 trong số 34 bệnh nhân được chẩn đoán có aPTT cao.36 Harzallah và cộng sự đã báo cáo thêm 25 trường hợp dương tính với LAC trong số 56 bệnh nhân trong một nghiên cứu độc lập tại Mulhouse, Pháp.

Tỷ lệ mắc TE đã được báo cáo ở khoảng 20% –30% bệnh nhân trong một vài nghiên cứu, trong khi một số nghiên cứu khác đã báo cáo tỷ lệ này cao tới 70%.38 Một nghiên cứu từ Trung Quốc dự đoán rằng có tới 40% bệnh nhân có tỷ lệ này cao hơn theo Điểm dự đoán Nguy cơ phát triển DVT của Padua.39 Một nhóm nghiên cứu tiền cứu của Pháp đã báo cáo sự phát triển của PE mặc dù đã dùng kháng đông dự phòng ở 16,7% bệnh nhân.40 Một nghiên cứu của Hà Lan báo cáo tỷ lệ VTE là 27% mặc dù đã được điều trị dự phòng.41 Một nghiên cứu ở Ý cho thấy tỷ lệ VTE là 22,2%.

Bằng chứng về bệnh lý mạch máu và huyết khối cũng đã được thấy trong một số báo cáo về mô phổi mổ tử thi ở những bệnh nhân chết vì bệnh nặng. Ackermann và cộng sự đã kiểm tra bảy mẫu phổi của những bệnh nhân chết vì COVID-19 nghiêm trọng và thấy rằng, ngoài tổn thương phế nang lan tỏa và thâm nhiễm tế bào T quanh mạch, còn có tổn thương nội mô nghiêm trọng và tăng cường hình thành mạch cùng với huyết khối lan rộng trong mạch máu phổi.

Mối liên quan yếu cũng có thể có giữa các phương thức điều trị hiện tại đối với COVID-19 và đông máu. Tuy nhiên, bằng chứng trong lĩnh vực này còn thiếu nghiêm trọng. Corticosteroid đã được biết là làm tăng nguy cơ VTE. Tuy nhiên, thử nghiệm RECOVERY đã ủng hộ rất nhiều việc sử dụng corticosteroid liều thấp, cụ thể là dexamethasone, trong việc chống lại chứng viêm và ‘cơn bão cytokine’ thứ phát sau nhiễm trùng SARS-CoV-2.44 Cơ chế có thể được đề xuất là giảm fibrinogen và các yếu tố đông máu với một tăng các yếu tố chống đông máu. Một số nghiên cứu cũng đã cố gắng đánh giá tác dụng gây đông máu của remdesivir. Trong một nghiên cứu của Grein và cộng sự, 3 (5,66%) trong số 53 bệnh nhân được chẩn đoán với COVID- 19 phát triển DVT sau khi sử dụng remdesivir. Tuy nhiên, cần hiểu rõ hơn về vấn đề này.

7. Tử vong thứ phát sau rối loạn đông máu ở COVID-19

Tỷ lệ TE trong COVID-19 rất khác nhau trong các báo cáo được công bố khác nhau. Mức độ liên quan giữa tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân COVID-19 và TE cũng là một vấn đề tranh luận. Các biểu hiện huyết khối tắc mạch có liên quan đến việc tăng tỷ lệ tử vong và bệnh tật ở bệnh nhân COVID-19 trong một số nghiên cứu.

Một nghiên cứu của Zhang và cộng sự cho thấy tỷ lệ tử vong cao hơn ở bệnh nhân COVID-19 với TE. Một nghiên cứu khác được thực hiện bởi Tang và cộng sự cho thấy mức độ d dimer và FDP cao hơn đáng kể tại thời điểm nhập viện trong nhóm không sống sót, do đó cho thấy tiên lượng kém hơn ở những bệnh nhân bị viêm phổi do coronavirus mới kèm theo rối loạn đông máu.47 Một phân tích tổng hợp do Malas và cộng sự thực hiện đã báo cáo tỷ lệ thuyên tắc huyết khối động mạch tổng thể (ATE) là 2%, tỷ lệ VTE là 21%, tỷ lệ DVT là 20% và tỷ lệ PE là 13% trong số những người bị nhiễm SARS-COV-2. Tỷ lệ ATE, VTE, DVT và PE tương ứng là 5%, 31%, 28% và 19% đối với bệnh nhân ICU.38 Họ cũng báo cáo rằng tỷ lệ tử vong tăng đáng kể theo TE (cao tới 74%).

Ngược lại, một nghiên cứu của Hippensteel và cộng sự không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, mặc dù họ nhận thấy tỷ lệ VTE cao hơn ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với COVID-19.

Tuy nhiên, vì tất cả bệnh nhân mắc COVID-19 không được kiểm tra PE thường xuyên, do đó, tỷ lệ mắc và tử vong được báo cáo thứ phát sau đó, có thể khác với các số liệu được báo cáo.

8. Các thử nghiệm và hướng dẫn

Các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên (RCT) đang diễn ra vẫn chưa cung cấp bằng chứng cụ thể về vai trò cuối cùng của việc chống đông máu trong COVID-19, mặc dù kết quả rất hứa hẹn. Các RCT đang diễn ra đã được trình bày chi tiết trong bảng 3.

Một số hướng dẫn quốc tế đã được xây dựng về việc sử dụng chống đông máu trong COVID-19. Một số hướng dẫn nổi bật và các khuyến nghị tương ứng đã được trình bày trong bảng 4.

Bảng 3: Các RCT đang thử nghiệm vai trò về chống đông máu trong COVID-19

Bảng 3: Các RCT đang thử nghiệm vai trò về chống đông máu trong COVID-19

Bảng 3: Các RCT đang thử nghiệm vai trò về chống đông máu trong COVID-19
Bảng 3: Các RCT đang thử nghiệm vai trò về chống đông máu trong COVID-19

Bảng 4: Các hướng dẫn và khuyến nghị hiện tại về sử dụng kháng đông trong Covid-19

Bảng 4: Các hướng dẫn và khuyến nghị hiện tại về sử dụng kháng đông trong Covid-19

Bảng 4: Các hướng dẫn và khuyến nghị hiện tại về sử dụng kháng đông trong Covid-19
Bảng 4: Các hướng dẫn và khuyến nghị hiện tại về sử dụng kháng đông trong Covid-19

9.Thuốc chống đông máu trong COVID — sự đồng thuận hiện tại

Theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, không có RCT đơn lẻ h