Thuốc Lisinopril: Cơ chế tác dụng, tác dụng, kết quả thử nghiệm lâm sàng

Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc gerneric có hoạt chất là Lisinopril tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Lisinopril là gì? Lisinopril có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Lisinopril là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Lisinopril là thuốc điều trị tăng huyết áp và suy tim thuốc nhóm ức chế men chuyển angiotensin (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors – ACEIs). Thuốc ức chế hoạt động của hệ RAA từ đó tạo ra các đáp ứng sinh lý.
Lisinopril là một dẫn xuất peptide tổng hợp của captopril. Các nhà khoa học tại Merck đã tạo ra lisinopril bằng cách thay đổi hệ thống từng đơn vị cấu trúc của enalaprilat, thay thế các acid amin khác nhau. Tạo ra một đầu của thuốc có cấu trúc giống lysine giúp thuốc có hoạt tính mạnh và có thể uống được. Sau này nó được đặt tên là lisinopril, bắt nguồn từ acid amin “lysine”. Merck đã tiến hành các thử nghiệm lâm sàng và loại thuốc này đã được chấp thuận cho tăng huyết áp năm 1987 và suy tim sung huyết năm 1993.

Phát hiện này đã đặt ra một vấn đề, vì doanh số enalapril của Merck rất cao và công ty không muốn giảm doanh số đó. Merck cuối cùng đã kí một thỏa thuận với Zeneca, theo đó Zeneca có quyền đồng tiếp thị lisinopril, và đổi lại Merck đã được độc quyền với một thuốc ức chế aldose reductase giai đoạn trước, một phương pháp tiềm năng điều trị bệnh đái tháo đường. Biệt dược của Zeneca là “Zestril” được tiếp thị còn mạnh hơn cả enalapril của Merck. Loại thuốc này trở thành bom tấn của Astrazeneca (năm 1998), với doanh thu năm 1999 là 1.2 tỷ USD.

Các bằng sáng chế Hoa Kỳ đã hết hạn năm 2002. Kể từ đó, lisinopril có sẵn dưới nhiều tên thương mại trên toàn thế giới, một số công thức thuốc có chứa lợi tiểu hydrochlorothiazide.

Dược lực học

Không giống các một số ACEIs khác như enalapril, quinapril… là các dạng tiền thuốc (sau khi vào cơ thể bị thủy phân chức ester và tạo ra thuốc thực sự), lisinopril là thuốc ACEIs thực sự. Nó không được ester hóa trong cấu trúc vì điều này không cần thiết. Thuốc có cấu trúc tương tự lysine và do đó nó được hấp thu tại ruột theo cơ chế vận chuyển tích cực như các acid amin (các thuốc khác khuếch tán thụ động).
Lisinopril cũng như các thuốc khác trong nhóm ACEIs ức chế men ACE tại phổi, ngăn cản nó chuyển angiotensin I thành angiotensin II, từ đó làm mất các tác dụng của angiotensin II. Các đáp ứng chính của thuốc bao gồm:
Giãn mạch do đó hạ huyết áp.
Tăng nồng độ bradykinin, gây giãn mạch qua trung gian NO, cũng góp phần hạ huyết áp. Tuy nhiên tích lũy bradykinin cũng gây ho, phù mạch…
Ức chế tiết aldosterone từ vỏ thượng thận và ADH từ tuyến yên, giảm giữ natri và nước, góp phần làm giảm huyết áp do giảm thể tích máu.
Ức chế sự phì đại thất trái, làm chậm tiến triển của suy tim.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu đa trung tâm trên bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình trong thực hành nói chung. Điều trị tăng huyết áp bằng lisinopril.
Các tác giả: Landmark K, Tellnes G, Fagerthun HE và Larsen S tới từ Phòng khám y tế, Bệnh viện Ullevål, Oslo.
367 bệnh nhân bị tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình được đưa vào một nghiên cứu đa trung tâm với mục đích kiểm tra tác dụng hạ huyết áp trong 6 tuần điều trị bằng lisinopril 10 và 20 mg 1 lần/ngày.
Cả lisinopril liều thấp và liều cao đều làm giảm đáng kể các giá trị huyết áp khi ngồi và khi đứng. Huyết áp khi ngồi chỉ giảm một chút nhưng lớn hơn đáng kể ở nhóm dùng liều cao so với nhóm dùng liều thấp (giảm 3 mmHg huyết áp tâm thu và 1 mmHg huyết áp tâm trương). Không có sự khác biệt ở huyết áp khi đứng. Nhịp tim không thay đổi trong khi điều trị lisinopril. Các đợt hạ huyết áp liều đầu tiên được báo cáo ở 6 bệnh nhân. Khoảng 90% bệnh nhân ở cả hai nhóm được phân loại đã đáp ứng theo các tiêu chí đã xác định. Tần suất tác dụng phụ thấp và như nhau ở cả 2 nhóm điều trị.
Một đánh giá về khả năng giảm huyết áp, tỉ lệ đáp ứng và tác dụng phụ cho thấy rằng liều khởi đầu lisinopril 10 mg/ngày là đủ để kiểm soát huyết áp ở phần lớn bệnh nhân.

Dược động học

Hấp thu: Sinh khả dụng (F) là 25%. Thời gian khởi phát tác dụng là 1 giờ (liều đầu), đáp ứng cực đại đạt được sau 6 giờ. Thời gian tác dụng là 24 giờ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 6-8 giờ. Khoảng nồng độ điều trị là 1-5 ng/mL.
Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương là 25%. Thể tích phân bố (Vd) là 124 L.
Chuyển hóa: Lisinopril không trải qua quá trình chuyển hóa.
Thải trừ: Thời gian bán thải (t1/2) là 12 giờ. Thanh thải thận (Cl­R) là 106 mL/phút. Thanh thải toàn cơ thể (ClT) là 250 mL/phút. Bài xuất dưới dạng không đổi qua nước tiểu và bị loại trừ bằng thẩm tách máu.

Chỉ định và liều dùng

Nhồi máu cơ tim cấp tính:
5 mg PO trong vòng 24 giờ kể từ khi xuất hiện triệu chứng nhồi máu cơ tim cấp tính, sau đó 5 mg sau 24 giờ, 10 mg sau 48 giờ và 10 mg/ngày trong 6 tuần.
Nếu bệnh nhân có huyết áp tâm thu thấp (≤ 120 mmHg) khi bắt đầu điều trị hoặc trong 3 ngày đầu, dùng liều thấp hơn 2.5 mg/ngày.
Nếu xảy ra hạ huyết áp (huyết áp tâm thu ≤ 100 mmHg), có thể dùng liều duy trì là 5 mg/ngày, với mức giảm tạm thời xuống 2.5 mg/ngày nếu cần.
Ngừng sử dụng với hạ huyết áp kéo dài (huyết áp tâm thu < 90 mmHg trong hơn 1 giờ).
Tăng huyết áp:
Tăng huyết áp nguyên phát không biến chứng.
Không dùng thuốc lợi tiểu: 10 mg/ngày PO khởi đầu, phạm vi thông thường 20-40 mg/ngày.
Dùng thuốc lợi tiểu: Ngừng thuốc lợi tiểu 2-3 ngày trước khi bắt đầu dùng lisinopril để giảm nguy cơ hạ huyết áp. Có thể tiếp tục dùng lợi tiểu nếu huyết áp không được kiểm soát tốt. Nếu không thể ngừng thuốc lợi tiểu, nên sử dụng liều khởi đầu lisinopril 5 mg giám sát trong ít nhất 2 giờ và cho đến khi huyết áp ổn định trong ít nhất 1 giờ.
Suy tim:
Phối hợp với thuốc lợi tiểu và digitalis.
5 mg/ngày PO khởi đầu. Tăng không quá 10 mg không thường xuyên hơn 2 tuần đến 20-40 mg/ngày PO.
Bệnh nhân hạ natri máu (< 130 mEq/L natri huyết thanh): 2.5 mg/ngày PO khởi đầu. Tăng không quá 10 mg không thường xuyên hơn 2 tuần đến 20-40 mg/ngày PO.
Liều dùng hiệu quả thông thường: 5-40 mg/ngày PO (Zestril), 5-20 mg/ngày PO (Prinivil).

Bệnh thận đái tháo đường (Chỉ định ngoài nhãn):
Khởi đầu: 5 mg/ngày PO (cùng lợi tiểu).
Có thể tăng dần liều theo đáp ứng huyết áp. Phạm vi liều: 20-40 mg/ngày.
Điều trị lâu dài bằng ACEIs, thường kết hợp với thuốc lợi tiểu, có tác dụng hạ huyết áp, giảm albumin niệu và bảo vệ chức năng thận ở bệnh nhân tăng huyết áp, đái tháo đường và có bệnh thận mạn tính.
Chú thích:   PO: đường uống.
Chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận:

• Nhồi máu cơ tim cấp: Sử dụng thận trọng trong rối loạn chức năng thận (creatinine huyết thanh > 2 mg/dL).
• Tăng huyết áp và CrCl > 30 mL/phút: 10 mg/ngày PO khởi đầu, không quá 40 mg/ngày.
• Tăng huyết áp và CrCl 10-30 mL/phút: 5 mg/ngày PO khởi đầu, không quá 40 mg/ngày.
• Tăng huyết áp và CrCl < 10 mL/phút hoặc chạy thận nhân tạo: 2.5 mg/ngày PO khởi đầu; không quá 40 mg/ngày.
• Suy tim và CrCl < 30 mL/phút: 2.5 mg/ngày PO khởi đầu, không quá 40 mg/ngày.

Tác dụng phụ

Rất thường gặp (> 10%):

• Chóng mặt (5-12%).

Thường gặp (1-10%):

• Ho (4-9%).
• Đau đầu (4-6%), mệt mỏi (3%).
• Tăng kali máu (2-5%).
• Tiêu chảy (3-4%), buồn nôn hoặc nôn (2%).
• Hạ huyết áp (1-4%).
• Đau ngực (3%).
• Bệnh thận ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp (2%).
• Phát ban (1-2%).

Tác dụng phụ < 1%:

• Phản ứng quá mẫn miễn dịch, vẩy nến.
• Phù mạch mặt, môi, họng, phù mạch ruột.
• Vô niệu, suy thận cấp.
• Nhịp nhanh nhĩ, rung nhĩ.
• Đau khớp.
• Rụng tóc.
• Ức chế tủy xương, giảm bạch cầu.
• Hội chứng giả lymphoma của da.
• Ngủ nhiều, thay đổi tâm trạng.
• Viêm tụy.
• Nhiễm trùng da.

Lưu ý và thận trọng

Cảnh báo hộp đen:
Không dùng cho phụ nữ có thai do có thể gây dị tật hoặc tử vong thai nhi.

Thận trọng:
Phản ứng phản vệ đã được báo cáo ở một số bệnh nhân được thẩm tách máu với màng lọc high-flux.
Tác dụng phụ huyết học bao gồm mất bạch cầu hạt và giảm bạch cầu trung tính đã được báo cáo, đặc biệt ở những bệnh nhân suy thận và có bệnh mạch máu collagen. Theo dõi công thức máu định kỳ.
Lisinopril ít hiệu quả hơn ở người Mỹ gốc Phi.
Tăng nguy cơ tăng kali máu, đặc biệt ở bệnh nhân đái tháp đường, suy thận hoặc dùng thuốc gây tăng kali máu.
Bệnh nhân da đen có tỉ lệ phù mạch cao hơn.
Ho khan có thể xảy ra trong vòng vài tháng sau khi bắt đầu điều trị bằng ACEIs. Loại trừ các nguyên nhân khác gây ho trước khi quyết định ngừng điều trị bằng ACEIs.
Vàng da ứ mật có liên quan đến ACEIs. Ngừng sử dụng nếu transaminase gan tăng cao hoặc xảy ra vàng da.
Thận trọng với bệnh nhân suy thận. Suy thận được báo cáo ở những bệnh nhân có lưu lượng máu thận thấp.
Thận trọng với bệnh nhân hẹp động mạch chủ nặng, bệnh tim mạch, bệnh mạch máu collagen, bệnh cơ tim phì đại.
Trẻ sơ sinh có tiền sử phơi nhiễm thuốc khi còn trong tử cung người mẹ: Nếu xảy ra thiểu niệu hoặc hạ huyết áp, hỗ trợ huyết áp và tưới máu thận, truyền máu trao đổi hoặc lọc máu nếu cần thiết.
Phù mạch ở mặt, tứ chi, môi, lưỡi, thanh môn và / hoặc thanh quản, gồm một số phản ứng gây tử vong có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị. Bệnh nhân bị phù mạch ở lưỡi, thanh môn hoặc thanh quản có khả năng bị tắc nghẽn đường thở, đặc biệt khi có tiền sử phẫu thuật đường thở. Ngừng thuốc ngay lập tức, điều trị và theo dõi thích hợp cho đến khi giải quyết được hoàn toàn.
Phù mạch ruột đã được báo cáo. Bệnh nhân bị đau bụng (có hoặc không có buồn nôn hoặc nôn). Trong một số trường hợp không có tiền sử phù mạch mặt trước đó và nồng độ C-1  esterase bình thường. Các triệu chứng cần được giải quyết sau khi ngừng ACEIs.
Hạ huyết áp có thể xảy ra biến chứng do thiểu niệu, tăng nito máu tiến triển, suy thận cấp hoặc tử vong. Bệnh nhân có nguy cơ hạ huyết áp quá mức bao gồm suy tim với huyết áp tâm thu dưới 100 mmHg, bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh mạch máu não, hạ natri máu, điều trị lợi tiểu liều cao, lọc máu thận, giảm thể tích máu nghiêm trọng và / hoặc giảm muối. Ở những bệnh nhân này, cần bắt đầu điều trị dưới sự giám sát y tế và theo dõi trong 2 tuần đầu điều trị và bất cứ khi nào tăng liều lisinopril và / hoặc lợi tiểu. Tránh sử dụng ở những bệnh nhân huyết động không ổn định sau nhồi máu cơ tim cấp tính. Hạ huyết áp triệu chứng cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân hẹp động mạch chủ nặng hoặc bệnh cơ tim phì đại.
Ở bệnh nhân phải trải qua phẫu thuật lớn hoặc gây mê với các tác nhân gây hạ huyết áp, lisinopril có thể ngăn chặn sự hình thành angiotensin II thứ phát. Nếu hạ huyết áp xảy ra và được cho là do cơ chế này, có thể được điều chỉnh bằng cách tăng thể tích tuần hoàn.
Theo dõi chức năng thận định kì. Giảm chức năng thận (bao gồm suy thận cấp) có thể do thuốc ức chế hệ RAA. Bệnh nhân có chức năng thận phụ thuộc một phần vào hoạt động của hệ RAA (như hẹp động mạch thận, bệnh thận mãn tính, suy tim sung huyết nặng, hậu nhồi máu cơ tim hoặc giảm thể tích máu) có thể có nguy cơ đặc biệt phát triển suy thận cấp tính. Xem xét tiếp tục hoặc ngừng điều trị ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận trên lâm sàng.
Phụ nữ mang thai: Ngừng thuốc ngay lập tức khi phát hiện có thai. Trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba của thai kỳ, các loại thuốc tác động trực tiếp lên hệ RAA có liên quan đến tổn thương thai nhi, bao gồm hạ huyết áp, giảm sản sọ, vô niệu, suy thận có hồi phục hoặc không hồi phục và tử vong. Phân loại thai kì: D.
Phụ nữ đang cho con bú: Không khuyến khích sử dụng do không biết thuốc có vào sữa mẹ hay không.

Tương tác thuốc

Dùng cùng thuốc ức chế neprilysin (sacubitril) hoặc thuốc ức chế mTOR (temsirolimus, everolimus): Tăng nguy cơ phù mạch. Không dùng ACEIs trong vòng 36 giờ sau khi dùng sacubitril / valsartan.
Phong tỏa kép hệ RAA (dùng cùng ARBs, aliskiren) ở những bệnh nhân mắc xơ vữa động mạch, suy tim hoặc tiểu đường với tổn thương cơ quan đích có liên quan đến tăng tác dụng phụ hạ huyết áp, ngất, tăng kali máu và giảm chức năng thận (bao gồm suy thận cấp) so với đơn trị liệu. Hạn chế phối hợp này và theo dõi chặt chẽ chức năng thận.
Dùng cùng thuốc hạ huyết áp khác (chẹn kênh calci, chẹn β-adrenergic, lợi tiểu…): Tăng tác dụng hạ huyết áp. Cần giảm liều mỗi thuốc. Ưu tiên phối hợp với thuốc lợi tiểu thiazide. Với bệnh nhân suy tim chỉ định sử dụng spironolactone ngay từ đầu (kèm theo thuốc thải kali).
Dùng cùng thuốc gây tăng kali máu (thuốc kháng viêm không steroid [NSAIDs], thuốc chẹn β-adrenergic, spironolactone, triamterene, amiloride…): Tăng nguy cơ tăng kali máu. Giảm sát thận trọng.
Dùng cùng NSAIDs: Tăng động tính trên thận và giảm tác dụng hạ huyết áp của ACEIs.
Dùng cùng thuốc điều trị đái tháo đường (metformin, glibenclamide, insulin…): Tăng tác dụng hạ đường huyết của các thuốc này. Theo dõi nồng độ glucose máu cẩn thận và chỉnh liều khi cần thiết.
Dùng cùng pregabalin: Tăng nguy cơ phù mạch vùng mặt, cổ và tổn thương hô hấp.

Dùng cùng lithium: Tăng tái hấp thu tại ống thận nên tăng độc tính của lithium.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với lisinopril, ACEIs khác hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
Tiền sử phù mạch do ACEIs, di truyền hoặc vô căn.
Dùng đồng thời với các thuốc ức chế neprilysin (sacubitril).
Dùng đồng thời với aliskiren ở bệnh nhân suy thận (GFR < 60 mL/phút/1.73m²) hoặc đái tháo đường.
Tài liệu tham khảo:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9269212
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482230/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5034990/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4753869/