Tác giả: Bác sĩ Nguyễn Thành Luân – ICU bệnh viện Hoàn Mỹ Cửu Long.
GIỚI THIỆU
Sự quá liều không mong muốn hay cố ý chất (thuốc) đối kháng kênh calci (CCAs) có thể đe dọa tính mạng. CCAs luôn đứng đầu danh sách các loại thuốc tim mạch có tỷ lệ tử vong cao nhất trên mỗi lần tiếp xúc. Những bệnh nhân bị ngộ độc nặng có sự suy sụp về tim mạch, nhưng cũng có những xáo trộn về chuyển hóa xảy ra tương tự như nhiễm toan do đái tháo đường. Tính không ổn định về tim mạch thường trơ với các liệu pháp hỗ trợ tim mạch và thuốc ở liều thông thường. Không có thuốc giải độc cho CCAs, và không có các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng để hướng dẫn điều trị. Do đó, khuyến cáo điều trị dựa trên báo cáo case, báo cáo hàng loạt cases, nghiên cứu trên động vật và ý kiến chuyên gia. Việc sử dụng đồng thời nhiều liệu pháp thường được yêu cầu và cần được điều chỉnh tùy theo đáp ứng tim mạch và chuyển hóa của bệnh nhân. Mục tiêu chung của điều trị là cung cấp chăm sóc hỗ trợ, tối ưu hóa chức năng tim mạch và chuyển hóa, và giảm hấp thu thuốc. Nếu các dấu hiệu sinh tồn có thể được hỗ trợ cho đến khi thuốc được chuyển hóa hoặc được loại bỏ, thì phần lớn bệnh nhân sẽ sống sót mà không để lại di chứng.
SINH LÝ VÀ SINH LÝ BỆNH HỌC
Các CCAs hiện có đối kháng với dòng calci đi vào thông qua các kênh nhạy cảm với điện thế loại L (L-type voltage-sensitive channels), một loại kênh calci đặc biệt được tìm thấy ở tim, cơ trơn mạch máu và tế bào đảo β tuyến tụy. Nhiều chức năng sinh lý phụ thuộc vào dòng calci đi vào thông qua các kênh này.
Trong hệ tim mạch, dòng calci vào thông qua các kênh L chịu trách nhiệm cho hoạt động tạo nhịp tim tự phát của nút xoang nhĩ (SA) và sự khử cực của nút nhĩ thất (AV). Các tế bào cơ tim khác nhờ cậy vào việc calci đi vào qua các kênh L trong giai đoạn bình nguyên của hoạt động điện thế. Calci đi vào trong giai đoạn bình nguyên phát tín hiệu phóng thích calci thêm từ các kho dự trữ calci nội bào cho phép sự co cơ xảy ra. Cường độ và thời gian co cơ tim tỷ lệ thuận với cường độ và thời gian calci đi vào qua các kênh L. Trương lực cơ trơn mạch máu cũng được duy trì bằng một cơ chế tương tự. Vì thế, hiệu quả điều trị lâm sàng của CCAs là do sự ngăn chặn các kênh loại L làm giảm nồng độ calci trong dịch bào tương. Tùy thuộc vào loại CCAs được sử dụng (xem phần “Dược lý”), kết quả lâm sàng là làm dịu tính tự động nút SA, giảm dẫn truyền nút AV, giảm sức co cơ tim và dãn mạch. Hậu quả sinh bệnh học của quá liều CCA về cơ bản là một tác dụng dược lý quá mức, mà nó dẫn đến sốc tim mạch.
Ngoài tác dụng lên tim mạch, ngộ độc CCA cũng gây ra tác dụng giống đái tháo đường là tăng đường huyết và nhiễm toan. Bài tiết insulin phụ thuộc vào dòng calci đi vào các tế bào đảo β tuyến tụy. Mặc dù nhìn chung đây không phải là một lo ngại ở liều điều trị, nhưng thuốc chẹn kênh canxi (CCBs) làm giảm tiết insulin [1]. Trong các mô hình chó bị gây sốc do verapamil, tăng đường huyết xảy ra nhưng mức insulin toàn thân không tăng [2–4]. Độc tính của verapamil cũng tạo ra sự kháng insulin toàn thân [4] và cơ tim [3].Nguyên nhân của sự đề kháng này có thể là do nhiều yếu tố liên quan đến việc giảm phân phối cơ chất do tưới máu kém, sự cản trở tính đáp ứng với insulin của tế bào phụ thuộc calci và sự hấp thu glucose, ức chế calcium-stimulated mitochondrial dehydrogenases (tức là pyruvate dehydrogenase) và sự dị hóa glucose [4]. Bằng chứng gần đây cho thấy CCAs ngăn cản tín hiệu tế bào, đặc biệt là huy động các protein vận chuyển glucose (GLUTs) từ khoang nội bào đến màng tế bào [5,6]. Các GLUTs này chịu trách nhiệm cho sự hấp thu glucose bình thường của tế bào.
Ngộ độc verapamil cũng tạo ra tình trạng toan tăng lactate máu do sự kết hợp của giảm tưới máu mô và có thể là một sự khiếm khuyết trong quá trình chuyển hóa carbohydrate [4]. Ở những trạng thái căng thẳng như ngộ độc CCA, tim chuyển từ ưu tiên sử dụng các acid béo tự do sang carbohydrate (glucose và lactate) để tạo năng lượng [2,3,7]. Mặc dù có vô số carbohydrate trong tuần hoàn (ví dụ: glucose và lactate), về cơ bản chúng không có sẵn để sử dụng do giảm insulin sẵn có và sự đề kháng insulin toàn thân.
Về nguyên tắc, CCAs làm giảm nồng độ calci trong bào tương gây ra tác dụng tim mạch mong muốn ở liều điều trị, và ở liều ngộ độc những tác dụng này trở nên quá mức. Ngoài ra, độc tính tạo ra một vòng lẩn quẩn: cơ tim ưu tiên chuyển hóa carbohydrate, nhưng việc sử dụng carbohydrate bị cản trở bởi suy giảm phóng thích insulin và sự đề kháng insulin toàn thân.
DƯỢC LÝ
CCAs hiện có thuộc một trong ba loại: phenylalkylamine (verapamil), benzothiazepine (diltiazem) và dihydropyridines (nifedipine và tất cả các thuốc khác). Ở liều điều trị, mỗi loại có ái lực khác nhau với mô cơ tim và cơ trơn mạch máu. Verapamil và diltiazem là các chất ức chế mạnh mẽ tự động tính của nút SA, dẫn truyền nút AV, sức co cơ tim và gây dãn mạch nhẹ [8]. Verapamil ảnh hưởng đến nút SA, sức co cơ và giãn mạch hơn diltiazem [8]. Đây có lẽ là lý do tại sao ngộ độc verapamil thường gây tử vong nhiều hơn các CCAs khác. Dihydropyridine chọn lọc nhiều hơn đối với cơ trơn mạch máu, và ở liều điều trị có tác dụng rất ít trên các tế bào tạo nhịp tim hoặc sức co cơ [8]. Trong ngộ độc đáng kể, tính chọn lọc này bị mất đi.
Các đặc tính dược lý của CCAs làm cho việc loại bỏ ngoài cơ thể bị nhiều hạn chế hoặc không có giá trị. Tuy nhiên, tách bỏ huyết tương được cho là có lợi trong một số trường hợp [9-11] và gần đây là thẩm tách albumin với hệ thống Molecular Adsorbent Recirculating System được sử dụng thành công trong ba trường hợp ngộ độc CCA nặng [12]. Bán hủy ở liều điều trị của CCBs rất biến đổi, trong trường hợp quá liều nó có thể kéo dài [13]. Thời gian ngộ độc đối với hầu hết các trường hợp ít hơn 24 giờ, nhưng ngộ độc verapamil phóng thích kéo dài (SR) đã được báo cáo đến 48 giờ [14] và hơn 5 ngày với amlodipine [15].
Verapamil, diltiazem, nifedipine và một số dihydropyridine mới hơn hiện có cả hai dạng phóng thích tức thì (IR) và SR. Thông tin này trở nên quan trọng khi xem xét theo dõi trong bao lâu đến khi bệnh nhân không còn triệu chứng sau khi dùng quá liều. Các chế phẩm IR gây ra các dấu hiệu hoặc triệu chứng ngộ độc trong vòng 6 giờ sau khi uống, trong khi ngộ độc chế phẩm SR có thể bị trì hoãn từ 6 đến 12 giờ [16] hoặc đôi khi lâu hơn [17]. Amlodopine, một dihydropyridine, có dược động học kỳ lạ bởi vì nó không phải là một chế phẩm SR, nhưng nó khởi đầu tác dụng đỉnh muộn và thời gian bán hủy dài kéo theo ngộ độc muộn và kéo dài.
Không có định nghĩa chính xác về liều ngộ độc. Các bệnh nhân đã cho thấy hiệu quả khác nhau đáng kể ở các liều tương đương. Quá liều không chủ ý thì phổ biến, nhưng thường không gây ra hậu quả đáng kể. Tuy nhiên, một số bệnh nhân người lớn đã bị ngộ độc tiến triển và tử vong ở liều thấp hơn liều khuyến cáo tối đa hàng ngày [18]. Các yếu tố có thể góp phần vào tình trạng này là cao tuổi, các vấn đề y tế nền, các thuốc sử dụng đồng thời, và việc nhai và nuốt các chế phẩm SR – về nguyên lý đã thay đổi dược động học thành dạng IR [18]. Nói chung, phần lớn trường hợp ngộ độc đáng kể là do cố ý uống lượng lớn, nhưng những bệnh nhân có nhiều bệnh lý nền tảng hoặc tuổi quá cao dễ bị ảnh hưởng ở liều thấp hơn.
BIỂU HIỆN LÂM SÀNG
Ảnh hưởng tim mạch là biểu hiện chính của ngộ độc CCA. Thay đổi tri giác mà không có tụt huyết áp đáng kể thì không nên quy cho việc uống CCA. Những bệnh nhân ngộ độc tối thiểu, hoặc những bệnh nhân đến ngay sau khi uống, có thể không có dấu hiệu ngộ độc. Tất cả CCAs có thể gây hạ huyết áp trong bối cảnh quá liều. Tuy nhiên, nguyên nhân gây hạ huyết áp thường nằm trong tác dụng điều trị của thuốc (tức là, dihydropyridine gây giãn mạch đáng kể với phản xạ nhịp tim nhanh trong khi verapamil và diltiazem làm chậm nút SA và dẫn truyền nút AV, giảm sức co cơ tim và gây giãn mạch). Vì vậy, đối với quá liều, nhịp xoang bình thường hoặc nhịp tim nhanh do phản xạ thường gặp sớm trong ngộ độc nifedipine, trong khi nhịp chậm xoang, block nút AV, và nhịp bộ nối thì thường gặp trong ngộ độc verapamil và diltiazem [16]. Tính chọn lọc này có thể bị mất trong quá liều lớn như ngộ độc dihydropyridine làm nhịp tim chậm và/hoặc giảm dẫn truyền tim [15,16,19–21]. Mặc dù kinh nghiệm hạn chế với quá liều các dihydropyridine khác nifedipine [15,20–22], nhưng chúng được cho là có tác dụng tương tự như nifedipin. Có thể là ngoại trừ amlodipine với tác dụng độc hại có thể bị trì hoãn [21].
Ngộ độc nặng được đặc trưng bởi tụt huyết áp và nhịp tim chậm [16,23–25], tăng đường huyết [19–21,23,26–32], và toan chuyển hóa [2,15,19,21,27,32,33]. Tăng đường huyết là do những thay đổi đã nói ở trên về insulin và cân bằng nội môi carbohydrate (xem phần “Sinh lý và Sinh lý bệnh”). Thực tế, trong một tổng quan gần đây với 40 trường hợp quá liều CCA, mức độ tăng đường huyết là yếu tố tiên đoán tốt nhất cho các kết cục tử vong, sự cần thiết máy tạo nhịp tim, hoặc nhu cầu thuốc vận mạch [34]. Rối loạn chức năng chuyển hóa carbohydrate và giảm tưới máu mô có thể dẫn đến nhiễm toan tăng lactate máu. Ngoài ra, giảm tưới máu mô có thể dẫn đến tai biến mạch máu não, co giật, suy thận, nhồi máu cơ tim, và phù phổi không do tim [35].
CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT
Ngộ độc CCA nên được xem xét cho bất kỳ bệnh nhân nào có tụt huyết áp và nhịp tim chậm. Nghi ngờ bệnh nhân bị nhiễm độc với CCA nên được chú trọng hơn nữa nếu có tăng đường huyết và nhiễm toan. Tuy nhiên, chẩn đoán phân biệt của bệnh nhân tụt huyết áp và nhịp tim chậm bao gồm các nguyên nhân ngộ độc khác như β-blockers, digoxin và các glycosides tim khác, thuốc chống loạn nhịp và clonidine. Tuy nhiên, các nguyên nhân không phải ngộ độc như bệnh cơ tim, tăng kali máu, nhiễm trùng huyết và suy giáp cũng nên được xem xét.
QUẢN LÝ
Các biện pháp chung
Quản lý bệnh nhân bị ngộ độc CCA bắt đầu bằng việc quản lý đường thở và duy trì dấu hiệu sinh tồn. Cần lấy được đường truyền mạch máu, huyết áp và tim được bắt đầu theo dõi liên tục. Nên đặt nội khí quản sớm cho những bệnh nhân uống nhiều hoặc dấu hiệu ngộ độc đáng kể vì khả năng suy sụp nhanh chóng. Trong số các bệnh nhân nhịp tim chậm, dùng atropine trước khi đặt nội khí quản có thể ngăn ngừa phản xạ vagal do đèn soi thanh quản. Nên đo được điện tâm đồ (ECG). Sự hiện diện của rối loạn nhịp tim hoặc rối loạn dẫn truyền, mà nó có thể khó nhận ra như kéo dài PR ở một số bệnh nhân, cần được lưu ý. Xét nghiệm chức năng thận, điện giải, công thức máu toàn bộ, xét nghiệm chức năng gan, khí máu động mạch, và acetaminophen, salicylate, nồng độ digoxin cần được hướng dẫn bởi bối cảnh lâm sàng và tiền sử bệnh.
Nồng độ CCA máu không thường xuyên có sẵn và không giúp cho việc quản lý bệnh nhân, nhưng có thể cần thiết để xác định chẩn đoán. Đối với những bệnh nhân bị tụt huyết áp nặng hoặc trơ, đặt ống thông tiểu và ống thông tĩnh mạch trung tâm được khuyến cáo để hướng dẫn điều trị dịch và vận mạch. Cuối cùng, nên hội chẩn sớm với chuyên gia độc chất y tế liên quan đến điều trị thuốc, và chuyên gia tim mạch liên quan đến máy tạo nhịp tim hoặc đặt IABP.
Làm sạch đường tiêu hóa
Dữ liệu khẳng định lợi ích của việc làm sạch đường tiêu hóa đối với quá liều CCA còn thiếu, và tất cả các hình thức làm sạch đều mang đến những nguy cơ tiềm ẩn. Tuy nhiên, quá liều CCA có thể dẫn đến bệnh suất và tử suất nghiêm trọng, do đó lợi ích tiềm năng của việc làm sạch có thể lớn hơn những rủi ro. Những nguy cơ và lợi ích cần được xem xét trên cơ sở từng trường hợp, và các can thiệp cần thiết để duy trì dấu hiệu sinh tồn được ưu tiên hơn làm sạch. Hít sặc là một trong những rủi ro chính liên quan đến làm sạch tiêu hóa. Do đó, việc đảm bảo kiểm soát đường thở trước khi rửa đường tiêu hóa là cần thiết.
Than hoạt tính nên được dùng cho tất cả các trường hợp quá liều. Lợi ích lớn nhất của sử dụng than hoạt xảy ra trong vòng 2 giờ đầu sau khi uống [36]. Tuy nhiên, nó có thể vẫn còn có lợi, đặc biệt đối với các chế phẩm SR, lên đến 4 giờ sau khi uống [36]. Việc rửa dạ dày không nên được sử dụng thường quy, nhưng được xem xét cho những bệnh nhân ngộ độc đe dọa tính mạng mới đây mà không nôn mửa được [37]. Giống như đèn soi thanh quản, rửa dạ dày về mặt lý thuyết có thể làm tăng phản xạ vagal và làm trầm trọng thêm các rối loạn nhịp tim chậm. Dùng atropine trước khi đặt ống thông để rửa có thể làm giảm nguy cơ này.
Việc uống lượng lớn các chế phẩm SR có thể tạo ra một kho chứa thuốc ở dạ dày ruột dẫn đến ảnh hưởng tim mạch tái phát hoặc làm tăng nồng độ thuốc trong máu lên đến 18 giờ sau khi làm sạch lần đầu [17,24,27,30,38,39]. Sự gia tăng nồng độ amlodipine máu đã được chứng minh lên đến 24,5 giờ sau khi uống – khoảng 22 giờ sau khi làm sạch [40]. Do đó, lặp lại liều than hoặc rửa toàn bộ ruột (WBI) với polyethylene glycol nên được xem xét ở những bệnh nhân uống nhiều chế phẩm SR có đường tiêu hóa hoạt động [35]. Lặp lại liều than hoạt cũng đã được khuyến cáo cho quá liều lớn chế phẩm IR [13].
Một hoặc hai liều than hoạt thêm vào (0,5 g/kg không có thuốc xổ) cách nhau 2 đến 4 giờ có thể là đủ. Do cần khối lượng lớn, nên rửa toàn bộ ruột bằng polyethylene glycol cần qua ống thông mũi dạ dày (0,5 L/ giờ cho trẻ nhỏ và 1 đến 2 L/giờ cho người lớn). Tuy nhiên, có thể phải thận trọng khi cố gắng rửa toàn bộ ruột ở bệnh nhân bị ảnh hưởng huyết động [41].
Hỗ trợ tim mạch
Tụt huyết áp nên được xử trí đầu tiên bằng truyền dịch tinh thể với sự theo dõi chặt chẽ tình trạng quá tải dịch. Mặc dù thường không hiệu quả đối với ngộ độc nặng [16,17,23,30], atropine cũng nên được dùng khi nhịp tim chậm có triệu chứng. Điều trị ngoài chăm sóc hỗ trợ chung, truyền dịch, và atropine sẽ phụ thuộc vào tình huống lâm sàng. Bệnh nhân bị ngộ độc nghiêm trọng có thể cần sử dụng nhanh đồng thời nhiều liệu pháp. Máy tạo nhịp xuyên tĩnh mạch có thể được sử dụng, nhưng trong ngộ độc nặng nó có thể không bắt được nhịp, và huyết áp có thể không cải thiện mặc dù tăng tần số tim [16,17].
Thuốc vận mạch
Các liệu pháp dược lý chính xác tiếp theo chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, những bác sĩ lâm sàng thường thông thạo về liều dùng và cách dùng các thuốc vận mạch. Do đó, các thuốc này thường có thể được khởi đầu nhanh chóng và có thể cải thiện tình trạng tim mạch không ổn định. Lý tưởng nhất là một thuốc có cả hai tác dụng đồng vận α-1 và β nên được chỉ định. Sự cải thiện đã được ghi nhận với dopamine, dobutamine, norepinephrine, isoproterenol và epinephrine. Tuy nhiên, không có một thuốc cụ thể nào cho thấy hiệu quả hơn, vì vậy hợp lý là để các bác sĩ lâm sàng bắt đầu với thuốc mà họ quen thuộc nhất.
Hiếm có thông tin về lợi ích của vasopressin trong ngộ độc CCA, nhưng dựa trên dữ liệu hiện có, nó không nên được sử dụng như đơn trị liệu trong ngộ độc CCA. Trên mô hình động vật cho thấy vasopressin hoặc không cải thiện huyết áp động mạch trung bình [42] hoặc giảm sự sống còn [43] so với nhóm chứng bằng saline. Tuy nhiên, đã có sự cải thiện về sức cản mạch máu hệ thống và huyết áp sau khi dùng vasopressin cho hai bệnh nhân không đáp ứng với nhiều liệu pháp khác [44].
Có thể cần sử dụng nhiều thuốc vận mạch đồng thời tùy thuộc vào đáp ứng huyết động, và liều cần thiết có thể cao hơn nhiều so với liều của ACLS (advanced cardiac life support) [45]. Bởi vì các thuốc vận mạch có thể gây ra rối loạn nhịp tim nhanh, tăng tiêu thụ oxy cơ tim và các biến cố do co thắt mạch máu, nên các thuốc này cần được ngưng trước tiên khi bệnh nhân đã ổn định.
Điều trị insulin liều cao và duy trì đường huyết ổn định
Điều trị insulin liều cao và duy trì đường huyết ổn định (HIE) đề cập đến việc sử dụng insulin liều cao liên tục trong khi duy trì mức đường huyết bình thường. HIE được cho là có thể vượt qua việc giảm sử dụng carbohydrate của tim mạch do CCA, từ đó cải thiện sự bất ổn huyết động. Các cơ chế nền tảng chính xác của những tác dụng này vẫn còn gây tranh cãi [46], nhưng có thể được mô tả rõ nhất trong các nghiên cứu trên động vật sau đây.
Bốn nghiên cứu trên động vật (chó lai) của HIE trong ngộ độc verapamil [2,3,7,47] đã được xếp loại chất lượng từ rất tốt đến tuyệt vời bởi nhiều chuyên gia [45]. Khi các trường hợp sống do ngộ độc được phân tích, 100% số động vật được điều trị bằng insulin sống sót [47]. Tuy nhiên, sự sống sót với epinephrine [2,47], glucagon [2,47] và calci [2] lần lượt là 33%, 0% và 17%. Insulin cũng làm tăng liều gây tử vong trung bình của verapamil và thời gian đến tử vong so với epinephrine và glucagon [7]. Trong những nghiên cứu này, HIE đã cải thiện và duy trì sức co bóp của tim, chức năng tâm thu và tâm trương, lưu lượng máu tim và hệ thống so với calci, glucagon và epinephrine [2,3,7,47]. Insulin cải thiện sự chuyển hóa và chức năng của cơ tim mà không làm tăng tiêu thụ oxy cơ tim [3,7]. Epinephrine, glucagon, và calci cũng góp phần gây lãng phí oxy [2].
Báo cáo đầu tiên về liệu pháp HIE, được công bố năm 1999, bao gồm năm bệnh nhân bị ngộ độc CCA không đáp ứng với các liệu pháp khác [22]. Lợi ích của HIE rất đáng chú ý. Liều insulin bolus từ 10 đến 20 IU cùng với bolus 25 g glucose sau đó truyền insulin 0,1 – 1,0 IU/kg/h (trung bình 0,5 IU/kg/h) và dextrose 10 g – 75 g/h (trung bình 28,4 g/h). Một bệnh nhân đã không cải thiện với hỗ trợ hô hấp, dịch tinh thể, atropine, calci và glucagon. Sau khi bắt đầu HIE, huyết áp được cải thiện, block tim hoàn toàn được giải quyết, và cải thiện phân suất tống máu từ 10% lên 30%. Nhiều trường hợp khác đã được công bố và dữ liệu lâm sàng hỗ trợ HIE đã được xem xét [46,48]. Dữ liệu cho thấy nhiều bệnh nhân ngộ độc CCA cải thiện với liệu pháp HIE sau khi điều trị thất bại với atropine, tạo nhịp tim, thuốc vận mạch, calci, glucagon, và chất ức chế phosphodiesterase (PDI).
Cải thiện lâm sàng do HIE xảy ra từ từ và có thể cần 30 phút hoặc hơn. Tuy nhiên, một bệnh nhân không đáp ứng với dopamine, norepinephrine, calci, và glucagon cho thấy một phản ứng mạnh mẽ trong vòng 15 phút sau khi nhận được một liều gấp 10 lần insulin (1000 IU) [49]. Bệnh nhân đáp ứng với liệu pháp insulin cho thấy được cải thiện huyết áp, sức co cơ tim, và toan chuyển hóa, trong khi tác dụng lên nhịp tim chậm và dẫn truyền tim thì thay đổi [46].
Thất bại của liệu pháp HIE cũng đã được báo cáo. Sự hạn chế trong hiểu biết về liều tối ưu insulin được cho là một lý do để thất bại với HIE [50]. Các nghiên cứu trên chuột về ngộ độc verapamil sử dụng liều insulin lên tới 16 IU/kg/h, nhưng mối quan hệ giữa liều và sự đáp ứng với insulin không được xác định [50]. Thời điểm dùng HIE có thể cũng được xem xét. Trong một vài thất bại thì HIE được bắt đầu nhiều giờ sau ngộ độc khi mà đã có sự suy sụp về huyết động đáng kể. Điều này gợi ý một thời điểm ngưỡng trong ngộ độc CCA, lúc đó can thiệp có thể không có lợi một khi ngưỡng đó bị vượt qua. Do đó, HIE nên được sử dụng sớm ngay sau khi bất thường huyết động xảy ra và tốt hơn là trước khi xảy ra sốc sâu.
Mặc dù phác đồ liều tối ưu vẫn chưa được thiết lập, một điểm bắt đầu hợp lý là bolus insulin ban đầu 1 UI/kg cùng với 25 g dextrose, tiếp theo là truyền insulin ở liều 1 UI/kg/h và dextrose 0,5 g/kg/h [35,46]. Người ta tin rằng liều insulin trên liều sinh lý là cần thiết để vượt qua sự ức chế của CCA đối với sự đáp ứng GLUTs với insulin (xem phần “Sinh lý và sinh lý bệnh”) [5]. Tăng liều insulin có thể có lợi nếu đáp ứng chưa đủ. Liều insulin lên đến 10 IU/kg/h đã được khuyến cáo bởi một số tác giả [51]. Glucose máu nên được theo dõi chặt chẽ và truyền dextrose được điều chỉnh để duy trì glucose máu trong giới hạn bình thường.
Hạ đường huyết và hạ kali máu là những tác dụng phụ lường trước của HIE, có thể dễ dàng phát hiện và điều trị. Sự an toàn của liệu pháp HIE đã được chứng minh trong một nghiên cứu quan sát theo thời gian [52]. Glucose máu và kali máu được theo dõi mỗi 30 phút đến khi ổn định và sau đó là 1 đến 2 giờ về sau. Trong số bảy bệnh nhân, chỉ có một xảy ra hạ đường huyết (43,5 mg/dL) (xảy ra ở thời điểm 33,5 giờ sau khi uống, khi mà tác dụng tối đa của sự đề kháng insulin do CCA đã bị suy yếu). Hạ kali máu (2,5 – 3,5 mmol/L) xảy ra ở hai bệnh nhân nhưng không có ý nghĩa lâm sàng. Hạ kali máu nhẹ có thể thực sự mang lại tác dụng có lợi trong ngộ độc CCA [22,32].
Tác dụng của insulin có thể kéo dài hàng giờ sau khi ngưng truyền. Do đó, cần phải theo dõi glucose liên tục ngay cả sau khi insulin được ngưng sử dụng. Sự điều chỉnh tích cực hạ kali máu do insulin là không cần thiết trừ khi bệnh nhân có triệu chứng hoặc kali rơi xuống dưới mức gợi ý 2,5 mEq/L một cách thất thường [22].
Calcium
Mục tiêu của liệu pháp calci là tăng nồng độ canxi ngoại bào do đó làm tăng calci vào đi qua bất kỳ kênh calci nào không bị chặn (block). Calci đã chứng minh hiệu quả trong các mô hình động vật [53], và sự cải thiện đã được báo cáo trong các trường hợp trên người [17,54]. Tuy nhiên, các đáp ứng có thể thay đổi và thường thoáng qua, và những bệnh nhân ngộ độc nặng thường không cải thiện với một mình calci [16,23]. Rối loạn dẫn truyền, sức co bóp và huyết áp có thể được cải thiện, nhưng nhìn chung không có sự gia tăng nhịp tim [16,23,30]. Liều tối ưu vẫn chưa được thiết lập và 4,5 đến 95,3 mEq được sử dụng trong một loạt trường hợp mà không có sự đáp ứng liều nào được xác định [16].
Calcium chloride chứa gấp ba lần lượng calci nguyên tố so với calci gluconate (10% calcium chloride: 272 mg calci nguyên tố hoặc 13,6 mEq/ 1g ống thuốc; 10% calcium gluconate: 90 mg calci nguyên tố hoặc 4,5 mEq/ 1g ống thuốc). Hàm lượng calci nguyên tố cao hơn chứa trong calcium chloride cũng gây ra một nguy cơ lớn hơn cho tổn thương mô khi thoát mạch xảy ra. Do đó, việc sử dụng calcium chloride qua đường truyền tĩnh mạch trung tâm thường được ưu tiên hơn.
Liều canxi tối ưu không được thiết lập tốt. Liều ban đầu thường được cho là bolus (10-20 mL 10% calcium chloride hoặc 30-60 ml 10% calcium gluconate). Các liều bolus thêm có thể được dùng mỗi 10 đến 20 phút. Một số tác giả đề nghị liều tích cực hơn là 1 g mỗi 2-3 phút cho đến khi thấy có đáp ứng lâm sàng [31]. Các liều bolus nên được thực hiện trong khoảng thời gian hơn 5 phút kết hợp với theo dõi tim vì truyền nhanh có gây tụt huyết áp, phân ly nhĩ thất và rung thất. Các tác dụng của liều bolus có thể thoáng qua, và truyền liên tục là cần thiết [21,31]. Truyền liên tục có thể được bắt đầu ở liều 0,4 mL/kg/h đối với calcium chloride và 1,2 mL/kg/h đối với calcium gluconate và được chuẩn độ để có tác dụng. Các liều bolus thêm có thể cho khi cần thiết. Cần phải theo dõi nồng độ calci. Một tác giả đề nghị duy trì nồng độ calci ion hóa huyết thanh khoảng hai lần bình thường [55]. Tăng calci ion hóa huyết thanh lên 2 – 3 mEq/L cải thiện hiệu suất tim của chó trong ngộ độc verapamil [2,53], và là một mục tiêu hợp lý để đạt được. Có thể là cần thiết để tiếp tục điều trị mặc dù nồng độ calci máu cao nếu bệnh nhân chỉ đáp ứng với liệu pháp canxi. Những bệnh nhân ngộ độc nặng dung nạp được nồng độ calci máu cao mà không có tác dụng không mong muốn [39,54], bao gồm một bệnh nhân được ghi nhận nồng độ calci máu cao nhất là 23,8 mg/dL [17]. Tuy nhiên, một bệnh nhân trong một báo cáo khác đạt mức calci cao nhất là 32,3 mg/dL đã tiến triển suy thận vô niệu và cuối cùng đã chết [56]. Liều calci lặp lại hoặc truyền không nên tiếp tục nếu không thấy được tác dụng có lợi.
Glucagon
Glucagon có cả hai tác dụng co bóp và thay đổi nhịp tim, và trong thực nghiệm làm tăng nhịp tim, lưu lượng tim và đảo ngược tình trạng block nút AV khi ngộ độc CCA [57]. Một số báo cáo trường hợp ghi nhận sự cải thiện với liệu pháp glucagon [26,38], nhưng các thất bại cũng được báo cáo [30,32]. Liều glucagon 5-10 mg (150 μg/kg) được tiêm mạch trong 1-2 phút là liều khởi đầu thông dụng [57]. Ảnh hưởng tim mạch của glucagon chỉ kéo dài 10-15 phút [58], do đó lặp liều khi cần mỗi 5-10 phút, sau đó truyền liên tục từ 2-10 mg/giờ (50-100 μg/kg/ h) [57]. Glucagon là một chất gây nôn mạnh [58], do đó phải đảm bảo kiểm soát đường thở trước khi dùng. Tăng đường máu và hạ kali máu cũng có thể gặp dùng glucagon [58].
Chất ức chế Phosphodiesterase
PDI như inamrinone (amrinone) và milrinone làm tăng calci bào tương và cải thiện sức co cơ tim. PDI được sử dụng kết hợp với các liệu pháp khác để điều trị ngộ độc CCA [28,29], và dường như có hiệu quả trên mô hình động vật [59,60]. Tuy nhiên, hiện chưa có liều phù hợp và lại gây dãn mạch và tụt huyết áp nên thường không được khuyến cáo
CÁC LIỆU PHÁP CẤP CỨU VÀ ĐIỀU TRỊ KINH NGHIỆM
Các liệu pháp không dùng thuốc
Nếu có thì bóng đối xung nội động mạch chủ (IABP), oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO), hoặc tim phổi nhân tạo [30] có thể cung cấp một điều trị cứu vãn ở bệnh nhân không đáp ứng với các liệu pháp khác.
Các liệu pháp dược lý
4-Aminopyridine
4-Aminopyridine là một loại thuốc bị lãng quên được sử dụng để điều trị chấn thương tủy sống và đa xơ cứng. Nó cải thiện sức co cơ tim bằng cách làm tăng gián tiếp nồng độ calci nội bào và đã cho thấy lợi ích trong các nghiên cứu trên động vật về ngộ độc verapamil [61,62] và trong một báo cáo trường hợp ở người [63]. Thật không may, nó gây co giật và có chỉ số điều trị hẹp. Nó có thể được xem xét nếu tất cả các điều trị khác đều thất bại.
Methylene Blue
Methylene blue ức chế con đường cyclic guanosine monophosphate của nitric oxide và được sử dụng để điều trị sốc dãn mạch như nhiễm trùng huyết và sốc phản vệ. Một trường hợp được báo cáo gần đây đã cho thấy sự cải thiện huyết động sau khi dùng methylene blue ở bệnh nhân sốc dãn mạch giãn do ngộ độc amlodipine đã thất bại với HIE, dopamine và norepinephrine [64]. Liều dùng là 2 mg/kg trong 20 phút, sau đó là 1 mg/kg/h. Đáp ứng với methylene blue có thể đặc hiệu với amlodipine vì nó được báo cáo là có tác dụng trên con đường nitric oxide, nhưng trong một báo cáo ngộ độc amlodipine gần đây, không có đáp ứng đặc biệt nào với việc sử dụng methylene blue [65]. Một mô hình động vật ngộ độc amlodipine gần đây không cho thấy lợi ích sống sót của methylene blue so với saline [64]. Tuy nhiên, huyết áp động mạch trung bình, nhịp tim và thời gian đến tử vong đã tăng lên ở vật thí nghiệm được nhận methylene blue. Do đó, việc sử dụng nó có thể được xem xét trong độc CCA có sốc dãn mạch đã thất bại với các liệu pháp khác với sự hiểu biết rằng các tác dụng phụ như tán huyết, hội chứng serotonin tiềm tàng có thể xảy ra [66].
Truyền tĩnh mạch nhũ tương Lipid
Có lẽ liệu pháp mới nhất cho ngộ độc CCA là truyền tĩnh mạch nhũ tương lipid (ILE). Lipid đường tĩnh mạch thường được sử dụng như một nguồn acid béo tự do trong dinh dưỡng tĩnh mạch. Một quan sát ngẫu nhiên dẫn đến phát hiện rằng ILE có lợi trong việc điều trị ngừng tim do gây tê vùng [67]. Nhiều nghiên cứu trên động vật sau đó cho thấy kết quả ấn tượng với ILE đối với ngộ độc thuốc gây tê vùng. Điều này dẫn đến sự sáp nhập ILE vào hướng dẫn của gây mê để điều trị độc tính trên tim của thuốc tê vùng, nhưng ILE hiện nay đã được sử dụng để điều trị ngộ độc do hơn 30 tác nhân khác nhau bao gồm CCAs [68]. Các nghiên cứu trên động vật đã chứng minh kéo dài sự sống với ILE trong ngộ độc CCA [69–71]. Trong một loạt trường hợp quá liều nặng, ILE được cho là có liên quan đến sống sót ở 55% bệnh nhân mà họ tin rằng sẽ chết nếu không có ILE [72]. Sáu trong số chín bệnh nhân trong loạt này ngộ độc CCAs. Ba trong sáu người đó sống sót.
Các cơ chế được đề xuất của liệu pháp ILE bao gồm việc tạo ra “bồn lipid” chứa đựng các chất độc hòa tan trong lipid, tăng nguồn cung cấp năng lượng tim và tăng calci nội bào trong các tế bào cơ tim [73]. Một tác dụng bất lợi rõ ràng của ILE là tăng lipid máu gây cản trở nhiều kết quả xét nghiệm và có thể gây trở ngại cho ECMO [74] và các quả lọc thay thế thận [75]. Mặc dù nguyên nhân không được xác định nhưng tác dụng phụ đáng kể hơn, chẳng hạn như ARDS và viêm tụy [76,77], và thậm chí ngừng tim [78], được cho là liên quan đến dùng ILE. Bằng chứng lâm sàng hỗ trợ ILE cho ngộ độc CCA hiện còn hạn chế và hình như bị báo cáo thiên vị. Tuy nhiên, nó vẫn nên được xem xét cho những bệnh nhân thất bại với liều đầy đủ của các điều trị thường dùng khác. Liều tối ưu ILE chưa được xác định nhưng một trong những phác đồ được sử dụng phổ biến nhất có thể tìm thấy tại www.lipidrescue.org.
SỰ SẮP XẾP BỆNH NHÂN
Bệnh nhân có dấu hiệu hoặc triệu chứng ngộ độc cần phải nhập ICU. Sự bố trí bệnh nhân không triệu chứng phụ thuộc vào dạng thuốc đã uống (IR, SR). Bệnh nhân ngộ độc nặng hoặc cố ý các chế phẩm SR hoặc amlodipine phải được trải qua làm sạch đường tiêu hóa thích hợp và quan sát 24 giờ ở nơi được theo dõi chặt chẽ. Bệnh nhân uống lượng nhỏ không chủ ý các chế phẩm SR có thể được cho về sau khi làm sạch thích hợp nếu họ không có triệu chứng với các dấu hiệu sinh tồn và ECG bình thường trong 8-12 giờ. Cần chú ý kỹ đến các dấu hiệu ECG khó nhận ra về ngộ độc như PR dài. Bệnh nhân uống chế phẩm không phải SR có thể cho về sau 6-8 giờ quan sát nếu các dấu hiệu sinh tồn và ECG bình thường được duy trì.
, benzothiazepine (diltiazem) và dihydropyridines (nifedipine và tất cả các thuốc khác)){kind=link}