Thuốc chẹn kênh calci

0
242
Các thuốc chẹn kênh calci
Hình ảnh: Các thuốc chẹn kênh calci

Hiện nay thuốc chẹn kênh calci đang được ứng dụng rất nhiều trên lâm sàng để điều trị cho các bệnh nhân bị tăng huyết áp. Tại sao nhóm thuốc này được ứng dụng nhiều như vậy? Hãy cùng Healcentral.org phân tích tác dụng của nhóm thuốc chẹn kênh calci.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Năm 1883, từ một loạt các thí nghiệm trên mô hình tim bị cô lập, Ringer đã báo cáo rằng calci cần thiết để duy trì hoạt động của tế bào. Năm 1901, Stiles đã mở rộng quan sát này trên sự co cơ trơn. Sáu mươi năm sau, Kamada ở Nhật Bản (Kamada và Kinosita, 1943) và Heilbrunn ở Hoa Kỳ (Heilbrunn và Wiercinski, 1947) đã phát hiện ra vai trò của calci nội bào đối với sự co cơ. Ngày nay người ta biết rằng calci đóng vai trò là chất truyền tin thứ hai ở rất nhiều tế bào trong cơ thể.

Sự phát hiện ra các thuốc chẹn kênh calci (Calcium Channel Blockers – CCBs) phát sinh từ nghiên cứu dược lý của các thuốc giãn mạch vành được sàng lọc. Vào những năm 1960, thử nghiệm trên các phân tử được sàng lọc cho giãn mạch vành cho phép phát hiện ra cơ chế phong tỏa kênh calci bằng các thuốc mà sau này được đặt tên là thuốc chẹn kênh calci. Đây là một trong những thuốc được sử dụng phổ biến nhất để điều trị các bệnh tim mạch (Abernethy và Schwartz, 1999).

Một chương trình nghiên cứu đã được bắt đầu bởi các công ty dược phẩm khác nhau nhằm mục tiêu khám phá các thuốc giãn mạch vành điều trị đau thắt ngực. Điều này được khởi xướng bởi Janssen Pharmaceutica với các dẫn chất diphenylmethylpiperazine bao gồm lidoflazine, cinnarizin, flunarizine (Schaper và các cộng sự, 1966), dẫn chất phenylalkylamine bao gồm verapamil, D600 (Melville và các cộng sự, 1964) bởi Knoll AG. Bayer AG theo sau với các dẫn chất dihydropyridine: nifedipine, nimodipine, nisoldipine (Vater và các cộng sự, 1972), Tanabe với dẫn chất benzothiazepine là diltiazem (Sato và các cộng sự, 1971). Sau này các dẫn chất dihydropyridine theo sau khác là isradipine (PN200-110) (Hof và các cộng sự, 1984) của Sandoz, amlodipine (Burges và các cộng sự,1987) của Pfizer…

Cấu trúc hóa học của đại diện các họ chính của thuốc chẹn kênh calci
Ảnh: Cấu trúc hóa học của đại diện các họ chính của thuốc chẹn kênh calci.

 Dược lực học

Tác dụng

Thuốc có tác dụng giãn thành động mạch, giảm sự co bóp và dẫn truyền điện thế cơ tim, tác động lên thuyến thượng thận làm giảm tiết aldosterone, giảm giữ muối và nước, từ đó giúp hạ huyết áp, giảm nhu cầu oxy cơ tim, giảm đau thắt ngực… Tuy nhiên tùy từng loại thuốc mà sẽ ưu tiên trên kênh calci cơ trơn động mạch hơn hay cơ trơn mạch máu hơn.

Bài viết này chúng ta sẽ tìm hiểu 3 nhóm thuốc chẹn kênh calci chính sử dụng trên lâm sàng:

  •     Dẫn chất dihydropyridine: ưu tiên trên cơ trơn mạch máu hơn cơ tim.
  •     Dẫn chất phenylalkylamine: ưu tiên trên cơ tim hơn cơ trơn mạch máu.
  •     Dẫn chất benzothiazepine: tác dụng trên cơ tim và cơ trơn mạch máu là tương đương.

Hai dẫn chất sau thường được gọi chung với tên gọi “dẫn chất non-dihydropyridine”.

Cơ chế tác dụng

Hình mô tả tóm tắt cơ chế gây co cơ của ion Ca2+
Ảnh: Hình mô tả tóm tắt cơ chế gây co cơ của ion Ca2+.

Cơ chế tác dụng chung của chúng đều là tác động trên kênh calci điện áp type L nằm trên cơ trơn mạch máu, tế bào cơ tim, nút xoang và nút nhĩ thất. Các kênh này chịu trách nhiệm cho điều khiển dòng ion Ca2+ đi vào tế bào, khi Ca2+ đi vào tế bào, nó kích thích sự co cơ thông qua sự hoạt hóa myosin thành myosin phosphate (hình trên). Khi thuốc liên kết với các kênh này, nó ngăn không cho ion Ca2+ đi vào nội bào, ức chế sự co cơ do lượng myosin phosphate tạo ra quá ít.

Tác dụng của nifedipine lên cơ trơn mạch máu
Ảnh: Tác dụng của nifedipine lên cơ trơn mạch máu.

Dẫn chất dihydropyridine: Các thuốc này chọn lọc trên cơ trơn động mạch, nên chúng gây giãn mạch, được ứng dụng trong điều trị tăng huyết áp, xuất huyết sau nội sọ do co thắt mạch và đau nửa đầu.

Dẫn chất phenylalkylamine: Các thuốc này chọn lọc trên cơ tim hơn, ít gây giãn mạch toàn thân và ứng dụng trong điều trị đau thắt ngực (do giảm nhu cầu oxy cơ tim) và rối loạn nhịp tim.

Dẫn chất benzothiazepine: Các thuốc này mang tính trung gian giữa dihydropyridine và phenylalkylamine, vì chúng vừa ức chế cơ bóp cơ tim vừa gây giãn mạch, thuốc làm giảm huyết áp động mạch mà không gây kích thích tim như dihydropyridine.

Ngoài ra thuốc ngăn cả dòng ion Ca2+ đi vào tế bào vỏ thượng thận, do đó ức chế tiết aldosterone, giảm giữ muối và nước trong cơ thể, cũng góp phần vào hạ huyết áp.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu về tác dụng của các thuốc chẹn kênh calci trong tăng huyết áp phẫu thuật (đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp) của các tác giả Yu Lin và Lina Ma:

Tăng huyết áp phẫu thuật cấp tính có liên quan đến kết quả phẫu thuật kém, và vai trò của thuốc chẹn kênh calci trong kiểm soát huyết áp phẫu thuật vẫn còn gây tranh cãi. Do đó phân tích tổng hợp này được thiết kế để đánh giá độ hiệu quả và an toàn của các thuốc này trong điều trị tăng huyết áp phẫu thuật so với các thuốc điều trị tăng huyết áp khác.

Các cơ sở dữ liệu của PubMed, Medline, Cochrane, và EMABSE đã được tìm kiếm một cách có hệ thống từ đến tháng 1 năm 2018 cho các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên hoặc các nghiên cứu đối chứng khác nghiên cứu hiệu quả của thuốc chẹn kênh calci với các thuốc hạ huyết áp khác trong điều trị tăng huyết áp phẫu thuật. Hiệu quả và độ ăn toàn của thuốc được đánh giá thông qua chênh lệch trung bình (MD) gộp với khoảng tin cậy (CI) 95% và hoặc tỉ lệ rủi ro (RR) 95% CI.

Tổng cộng có 14 nghiên cứu đã được đưa vào phân tích tổng hợp. Không có sự khác biệt đáng kể liên quan đến điều trị thành công (RR = 2.64, 95% CI: 0.95, 7.29; I2 =  97%, P  < 0.05), huyết áp tâm thu (MD = -7.05, 95% CI: −16.27, 2.17; I2 = 78%, P  < 0.05), các phản ứng phụ bất lợi tổng thể (RR = 0.88, 95% CI: 0.66, 1.16; I2 = 54%, P = 0.02), rung nhĩ (RR = 0.80, 95% CI: 0.60, 1.07; I2 = 32%, P = 0.20) và nhịp tim (MD = -1.05, 95% CI: -7.81, 5.71; I2 = 84%, P < 0.05) giữa bệnh nhân điều trị bằng thuốc chẹn kênh calci và các thuốc khác. Trong phân tích phân nhóm, có thể thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê liên quan đến điều trị thành công (RR = 3.46, 95% CI: 1.67, 7.18; I2 = 84%, P < 0.05) và huyết áp tâm thu hậu phẫu (MD = -9.98, 95% CI: -20.03, 0.08; I2 = 97%, P < 0.05) trong phân nhóm thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên.

Kết luận: Các thuốc chẹn kênh calci có hiệu quả cao và dung nạp tốt trong điều trị tăng huyết áp phẫu thuật.

Đánh giá chênh lệch của các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên
Ảnh: Đánh giá chênh lệch của các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên. Nguy cơ chênh lệch thấp có thể phát hiện trong tất cả nghiên cứu.
Sơ đồ quy trình lựa chọn.
Ảnh: Sơ đồ quy trình lựa chọn.
Đặc điểm của 14 nghiên cứu
Ảnh: Đặc điểm của 14 nghiên cứu.

 

Biểu đồ rừng về hiệu quả của các thuốc chẹn kênh calci so với các thuốc khác. 4 nghiên cứu với tổng cộng 449 người tham gia đã báo cáo số bệnh nhân điều trị thành công. Tính không đồng nhất đáng kể đã được quan sát giữa các nghiên cứu đã đăng kí (I2 = 97%, P < 0.05). Không có sự khác biệt đáng kể giữa thuốc chẹn kênh calci và nhóm đối chứng (RR = 2.64, 95% CI: 0.95, 7.29). 

Biểu đồ rừng về các phản ứng bất lợi của các thuốc chẹn kênh calci so với các thuốc khác. Bạn đọc xem số liệu trong 3 bảng
Ảnh: Biểu đồ rừng về các phản ứng bất lợi của các thuốc chẹn kênh calci so với các thuốc khác. Bạn đọc xem số liệu trong 3 bảng.
Phân tích phân nhóm của điều trị thành công, huyết áp tâm thu sau phẫu thuật và nhịp tim
Ảnh: Phân tích phân nhóm của điều trị thành công, huyết áp tâm thu sau phẫu thuật và nhịp tim.

Dược động học

Hấp thu: Thuốc chẹn kênh calci được hấp thu tốt qua đường uống. Tuy nhiên, nhiều loại thuốc lại có sinh khả dụng (F) rất thấp. Lí do là bởi các thuốc này bị chuyển hóa bước 1 tại gan, tại hệ cytochrom p450 (CYP450), chủ yếu là do CYP3A4. Riêng amlodipine có hấp thu chậm nhưng sinh khả dụng tuyệt đối cao. 

Phân bố: Thuốc chẹn kênh calci thường có tỉ lệ gắn protein huyết tương cao, và nhiều thuốc cũng có thể tích phân bố (Vd) cao.

Chuyển hóa: Nhiều thuốc được chuyển hóa tại gan qua hệ thống enzym CYP450.

Thải trừ: Đa phần có thời gian bán hủy ngắn hoặc trung bình (ngoại lệ: amlodipine 30-50 giờ). Sau khi chuyển hóa, thuốc thường được thải trừ chủ yếu qua thận.

Chỉ định và liều dùng

Mỗi thuốc sẽ có những chỉ định không giống nhau phụ thuộc vào loại dẫn chất: Tăng huyết áp, co thắt mạch vành, đau thắt ngực, rối loạn nhịp thất, bệnh cơ tim phì đại và tăng huyết áp động mạch phổi. Ngoài ra thuốc còn có thể được kê đơn cho hội chứng Raynaud, xuất huyết dưới nhện hoặc đau nửa đầu.

Liều dùng phụ thuộc vào bản chất thuốc và dạng bào chế.

Tác dụng phụ

Phù ngoại biên có thể xảy ra trong 2-3 tuần sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc chẹn kênh calci.

Hạ huyết áp, nhịp tim chậm. Hạ huyết áp quá mức có thể đe dọa tính mạng.

Dẫn chất dihydropyridine: Có thể gây mê sảng, đau đầu, đỏ mặt và phù ngoại biên. Phù ngoại biên có thể do sự phân bố lại chất lỏng từ không gian trong lòng mạch đến khoảng kẽ. Thuốc còn gây nhịp tim nhanh phản xạ.

Dẫn chất non-dihydropyridine: Có thể gây táo bón, giảm cung lượng tim, nhịp tim chậm.

Tăng sản lợi cũng được báo cáo.

Trong quá liều, bệnh nhân có thể có các triệu chứng chóng mặt, mệt mỏi, thay đổi nhận thức, ngất, hôn mê và đột tử. Các triệu chứng khác có thể bao gồm buồn nôn, nôn, nhiễm toan chuyển hóa thứ phát do giảm tưới máu và tăng đường huyết do ức chế giải phóng insulin ở tế bào β đảo tụy

Lưu ý và thận trọng

Thận trọng với phụ nữ có thai và cho con bú.

Thận trọng với bệnh nhân suy gan, thận.

Không nên dùng cho bệnh nhân có khiếm khuyết dẫn truyền, suy tim do rối loạn chức năng tâm thu hoặc nhịp tim chậm, đặc biệt là với các dẫn chất non-dihydropyridine.

Không nên sử dụng dẫn chất non-dihydropyridine ở bệnh nhân đang dùng thuốc chẹn β-adrenergic do tăng nguy cơ ức chế tim quá mức

Tương tác thuốc

Dùng cùng thuốc ức chế hệ enzym gan CYP450, đặc biệt là CYP3A4 (thuốc kháng nấm azole như itraconazole, ketoconazole, cimetidine, nước bưởi,kháng sinh macrolide như erythromycin, clarithromycin, thuốc ức chế protease virus HIV như telaprevir, ritonavir, cyclosporin): Làm tăng nồng độ thuốc chẹn kênh calci trong huyết tương, nguy cơ gây hạ huyết áp quá mức.

Dùng cùng thuốc cảm ứng hệ enzym gan CYP450, đặc biệt là CYP3A4 (các barbiturate, phenytoin, rifampicin, navirapin, efavirenz…): Làm giảm nồng độ thuốc chẹn kênh calci trong huyết tương, nguy cơ gây mất kiểm soát huyết áp.

Dùng cùng các thuốc đã biết là làm chậm dẫn truyền cơ tim: Nguy cơ gây block nhĩ thất (block AV), chậm nhịp xoang, sử dụng thận trọng.

Dùng các dẫn chất non-dihydropyridine cùng thuốc chẹn β-adrenergic, digitalis, amiodaron: Tăng tác dụng ức chế cơ tim, rối loạn nhịp tim.

Dùng cùng nitrate hữu cơ, thuốc ức chế α-adrenergic: Nguy cơ hạ huyết áp nặng.

Dùng cùng thuốc IMAO: Giảm tác dụng thuốc chẹn kênh calci.

Diltiazem làm tăng nồng độ huyết tương của ciclosprine, carbamazepine, theophyllin.

Nifedipine làm tăng nồng độ huyết tương của phenytoin, digoxin, ciclosporine.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Dẫn chất non-dihydropyridine: Bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu (EF) giảm, block AV độ hai hoặc ba, hội chứng suy nút xoang (Sick Sinus Syndrome) do khả năng gây nhịp tim chậm và làm giảm cung lượng tim.

Các chống chỉ định khác bao gồm: Hội chứng suy nút xoang (trừ bệnh nhân có máy tạo nhịp nhân tạo), hạ huyết áp nặng, hẹp động mạch chủ nặng, suy thất trái, suy tim sung huyết, nhồi máu cơ tim cấp và tắc nghẽn phổi.

Tài liệu tham khảo:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5447095/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1113150/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3540226

Tham khảo thêm:

Tổng quan về các thuốc điều trị tăng huyết áp

Bài trướcAmlodipine
Bài tiếp theoMetformin
Tên tôi là Kiều Tuấn Bình (biệt danh Bình Mực). Tôi tốt nghiệp Dược sĩ Đại học Dược Hà Nội năm 2017, là khóa 67 của trường, sở thích đá bóng. Tôi là Co - Founder của Pharma360 - Thông tin tuyển dụng nhân sự ngành Dược là kênh tuyển dụng nhân sự ngành dược lớn nhất Việt Nam. Tôi viết thông tin thuốc, bệnh học,... lên website Heal Central với mong muốn được chia sẻ thông tin khoa học về y tế đến người dùng rộng rãi hơn, đẩy xa thông tin giả mạo và phản khoa học về y tế.

BÌNH LUẬN

Vui lòng nhập bình luận của bạn
Vui lòng nhập tên của bạn ở đây