Bài viết TÌM HIỂU VỀ RETINOID TRONG ĐIỀU TRI MỤN TRỨNG CÁ được biên dịch bởi Bs. Trương Tấn Minh Vũ từ sách “RETINOID TRONG ĐIỀU TRI MỤN TRỨNG CÁ” của tác giả Ruta Ganceviciene and Christos c. Zouboulis .
1. GIỚI THIỆU
Mụn trứng cá là một tình trạng rối loạn viêm mãn tính của nang lông- tuyến bã. Là một trong nhũng bệnh da phả biến nhất trên thế giới, mụn trứng cá vẫn còn là một bệnh da thách thức về mặt khoa học, mở rộng thêm các co chế bệnh sinh và các lựa chọn điều trị. Đối với nhũng bệnh nhân bị mụn trứng cá, đây là bệnh gây chú ý cho nhũng nguờì xung quanh. Các đợt biểu hiện kéo dài của mụn trứng cá có thể dẫn đến tình trạng viêm nghiêm trọng, tạo sẹo nhanh chóng và mất sắc tố da vĩnh viễn nếu không đuợc điều trị. Mụn trứng cá gây hậu quả xấu về mặt cảm xúc và làm tăng thêm ảnh huởng tiêu cực đến chức năng tâm lý xã hội liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ trầm cảm, lo lắng, ý định tự tử và cố gắng tự tử (1,2).
Tỉ lệ bị mụn trứng cá đạt đỉnh điếm ở tuổi thanh thiếu niên, số bệnh nhân bị mụn trứng cá ở ngoài độ tuối hay gặp (> 25 tuổi) ngày càng tăng, đặc biệt là ở phụ nữ truởng thành (mụn trứng nguời lớn, mụn trứng cá ở phụ nữ) (3-6).
Mụn trứng cá không phải là một vấn đề tạm thời mà nó tồn tại dai dẳng qua nhiều năm và đã đuợc phân loại lại theo tiêu chí của Tố chức Y tế Thế giới nhu một bệnh viêm mãn tính, vi tuong tự nhu viêm da dị ứng (7). Ngoài ra, mụn trứng cá có thể là một phần của một số bệnh hay hội chứng toàn thân (8).
Đặc điếm sinh bệnh của mụn trúng cá gồm rối loạn hoạt động của tuyến bã nhờn (sebaceous gland, SG) với sụ tăng tiết bã nhờn và thay đối chất luợng của lipid bã nhờn, rối loạn điều hòa vi môi truờng hormone và tăng sừng hóa nang lông. Điều này đi kèm với thay đổi hệ vi sinh vật, sự gia tăng của vi khuẩn Propionibacterium acnes (P. acnes) trong nang lông, và sự khởi phát viêm chủ yếu thông qua việc kích hoạt hệ thống miễn dịch đáp ứng. Các lipid tiền viêm và các con đuờng gây viêm khác, cơ chế điều hòa nội tiết thần kinh, chế độ ăn uống, và các yếu tố ngoại sinh đều có thể góp phần vào quá trình đa yếu tố này (9-11) (Hình 19.1).
Mụn trứng cá đuợc đặc trung bởi biếu hiện lâm sàng đa dạng (Hình 19.2).
mức độ nghiêm trọng khác nhau, dạng cấp tính cũng nhu mãn tính và nhiều dạng phụ. Các liệu pháp tại chỗ là phuơng pháp điều trị chính cho mụn trứng cá nhẹ đến trung bình. Tất cả các dạng mụn trứng cá nặng và gây sẹo mụn đều cần điều trị toàn thân (12,13).
2. VAI TRÒ CỦA RETINOID TRONG KIỀM SOÁT MỤN TRỨNG CÁ
Retinoids đóng một vai trò quan trọng trong việc điều tri mụn trúng cá. Cơ chế bệnh sinh nhiều yếu tố của mụn trứng cá cho thấy rằng phác đồ kết hợp có khả năng tăng hiệu quả hơn so với phác đồ điều trị đơn lẻ, ngoại trừ isotretinoin toàn thân (14,15). Retinoids tác động để bình thường hóa quá trình bong tróc da bằng cách giảm sự tăng sinh tế bào sùng và thúc đấy sự biệt hóa thông qua tác dụng điều hòa miễn dịch của chúng. Chúng cũng có thể ngăn chặn một số con đường gây viêm quan trọng làm kích hoạt mụn trứng cá: toll-like receptors, sự di chuyền của bạch cầu và con đường AP-1 (16).
Retinoids tại chỗ đã được chứng minh là vừa làm giảm các tổn thương có thế nhìn thấy vừa ức chế sự phát triến của các microcomedones và các tổn thương mới. Nhũng loại được sử dụng ở dạng bôi ngoài da để điều trị mụn trứng cá bao gồm tretinoin (axit all- trans-retinoic, ATRA), isotretinoin (13-cis retinoic acid, 13-cis RA), adapalene và tazarotene, trong khi retinaldehyde, retinol và retinyl este được sử dụng trong sản xuất mỹ phẩm.
Tazarotene không được chấp thuận đế điều trị mụn trúng cá ở Châu Âu và isotretinoin bôi tại chỗ không được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận (17). Tretinoin, isotretinoin, adapalene và tazarotene là nhũng chất làm phân giải nhân mụn hiệu quả, trong khi adapalene có vẻ ít gây kích ứng hơn tretinoin (18). Các hướng dẫn (13) đối với các chỉ định retinoid tại chỗ là khuyến cáo nên sử dụng sớm đế đạt được kết quả tốt nhất ở hầu hết các bệnh nhân bị mụn trúng cá. Nếu đơn trị liệu, retinoids tại chỗ chủ yếu được sử dụng trong các trường hợp mụn trứng cá không viêm. Trong mụn trúng cá viêm, việc sử dụng đồng thời retinoid tại chỗ với các kháng sinh tại chỗ hoặc toàn thân khác có thể nâng cao tác dụng có lợi (19,20). Chúng cũng là một phần thiết yếu của phương pháp duy trì (13). Ngoài các lợi ích của retinoid tại chỗ, isotretinoin toàn thân làm giảm sản xuất bã nhờn và ức chế sự phát triên của p. acnes thông qua những thay đối trong môi trường nang lông.
Isotretinoin đã tạo ra một cuộc cách mạng trong việc điều trị mụn trứng cá nặng và / hoặc kháng trị (Hình 19.3) là loại thuốc duy nhất có tác động đến tất cả các yếu tố gây bệnh chính. Kể từ khi được FDA chấp thuận váo năm 1982, nó vẫn là loại thuốc duy nhất hiện có đã được chứng minh là có thế làm giảm nhẹ bệnh khó trị này trong thời gian dài (21,22).
3. ISOTRETINOIN TOÀN THÂN TRONG KIẾM SOÁT MỤN TRỨNG CÁ
Isotretinoin (13-cis RA), là retinoid tự nhiên đơn vòng thế hệ thứ nhất, được tạo ra bằng cách biến đối hóa học nhóm cuối và chuỗi bên polyene của vitamin A (Hình 19.4) (23).
Công thức phân tử của nó là C2OH28O2. Isotretinoin có liên quan đến cả ATRA và retinol.
4. DƯỢC LỰC HỌC VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC
Gan sản xuất tự nhiên một lượng nhỏ 13-cis RA từ vitamin A, một thành phần bình thường trong huyết thanh người (24). 13-cis RA có thể được phát hiện trong máu sau 30 phút, nồng độ tối đa đạt được từ 2-4 giờ sau khi uống và đạt được nồng độ ở trạng thái ổn định trong 1 tuần. 13-cis RA là đồng phân có thể chuyển đổi của ATRA với thời gian bán thải từ 10 đến 20 giờ và sinh khả dụng là 25%.
Các chất chuyển hóa chính của isotretinoin trong máu là 4-OXO- và 4-hydroxy- isotretinoin. Thời gian bán thải của các chất chuyển hóa từ 11 đến 50 giờ (15,25). Isotretinoin đi qua nhau thai (26) và hon 99% liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin. Albumin huyết thanh có chức năng quan trọng như một protein liên kết retinoid trong việc làm giảm nồng độ của retinoid hoạt động và hạn chế các tác động sinh học lên tế bào tuyến bã nhờn (22,27).
Các nghiên cứu dược động học đã chỉ ra rằng sự hấp thu có thể tăng gấp đôi khi dùng isotretinoin cùng hoặc sau bữa ăn so với lúc đói (28). Sinh khả dụng đường uống có thể tàng lên, đặc biệt là do axit béo ngăn cản sự liên kết của retinoid với albumin và do đó cải thiện hiệu quả lâm sàng (29).
Isotretinoin trải qua quá trình chuyến hóa lần đầu ở gan và sau đó tái hấp thu ở ruột. Sự bài tiết của thuốc đều cả trong phân và trong nước tiểu sau khi chuyển hóa thành glucuronid tan trong nước (30). Trong quá trình điều trị dài hạn, nó không bị thay thế đáng kể bởi các chất chuyển hóa của nó. Nồng độ ở biểu bì của nó khá thấp và chưa thấy sự tăng tích tụ nào trong huyết thanh, biếu bì hoặc mô dưới da (31). Lượng dự trữ ở gan hoặc mô mỡ thấp, ngược lại với vitamin A. Sau khi ngùng điều trị, sự tăng nồng độ isotretinoin sẽ biến mất khỏi huyết thanh và da trong vòng 4 tuần (một số trường hợp trong vòng 3 tháng). Nồng độ tự nhiên của 13-cis RA và các chất chuyển hóa chính của nó được phát hiện sau thòi gian đó (21). Có vẻ như liệu pháp isotretinoin can thiệp vào qua trình chuyến hóa nội sinh của vitamin A ở da vì mức vitamin A tăng khoảng 50% và mức dehydrovitamin A giảm khoảng 80% ở một số bệnh nhân (15).
4.1.Cơ chế hoạt động
Trong số các retinoid tự nhiên và tống hợp được sử dụng đế điều trị ở người, chỉ có isotretinoin đường uống được đặc trưng bởi tác dụng ôn định bã nhờn thống nhất. Nó ngăn chặn sản xuất bã nhờn lên đến 90% bằng cách ức chế tổng hợp lipid bã nhờn (16,21,32-34). Isotretinoin đã được chứng minh là có hiệu quả nhất trong việc giảm kích thước tuyến bã bằng cách giảm sự táng sinh của các tế bào tiết bã nền và có thề ngăn chặn sự tiến triển của sự biệt hóa của tế bào tiết bã trong cơ thể sống và trong ống nghiệm (16,22,35). Đây là loại thuốc duy nhất hiện có trực tiếp ngăn chặn sự bong tróc bất thường của biềư mô nang lông-tuyến bã, giảm quá trình tăng sừng hóa, đồng thời làm giảm sự phát triển của p. acnes và tình trạng viêm (33).
Không giống như các retinoid khác phát huy tác dụng của chúng bằng cách điều chỉnh biểu hiện gen sau khi liên kết và/hoặc kích hoạt các thụ thể retinoid nhân (NRRs), 13-cis RA thể hiện ái lực liên kết thấp đối với cả protein tế bào liên kết axit retinoic (CRABPs) I và II cũng như đối với NRR, tức là thụ thế axit retinoic (RAR) và thụ thể retinoid X (RXR) (36). Do đó, isotretinoin được coi là tiền chất và thể hiện hoạt tính của nó thông qua quá trình đồng phân hóa thành tretinoin (37) hoặc chuyến hóa thành 4-oxo-isotretinoin hoặc 4-hydroxy-isotretinoin (16). Hơn nữa, 13-cis RA gây ra quá trình chết tế bào tự nhiên Long tế bào tiết bã theo cơ chế độc lập vói RAR, góp phần vào tác dụng ức chế tiết bã và giải quyết mụn trứng cá (38). 13-cis RA được giả thuyết là hoạt động độc lập với thụ thế bằng cách ảnh hưởng đến các con đường truyền tín hiệu tế bào thông qua các tưong tác trực tiếp VỚI protein như đã được chứng minh VỚI các retinoid khác hoặc bằng cách ức chế enzym (39,40). Tác dụng ổn định bã nhờn vượt trội của isotretinoin cũng được cho là làm chậm sự khởi phát của quá trình bất hoạt retinoid khi ủ tế bào tiết bã với isotretinoin, một thực tế là dẫn đến nồng độ ATRA nội bào cao (16).
Các chất chuyển hóa 4-0X0 của retinoid được chứng minh là hoạt động về mặt chức năng trong tế bào sùng và nguyên bào sợi ở người nhờ khả năng gây ra những thay đối trong biểu hiện gen (41). 13-cis RA cũng gây ra sự biếu hiện nhanh chóng và thoáng qua của yếu tố tăng trưởng (transforming grow factor, TGF) -pl, TGF-p2 và/hoặc TGF-p3, do đó TGFs sẽ ức chế sự tăng sinh tế bào sừng. TGF-p2 và TGF-p3 có thề hoạt động trong tuyến bã như chất trung gian của tác dụng của 13-cis RA (42). Có sự giảm rõ các wax ester, giảm nhẹ squalene và triglyceride, và liên quan tăng mức cholesterol trong lipid bề mặt da sau khi điều trị bằng isotretinoin (16). Sterol tự do và tổng số ceramide được tìm thấy là tăng trong chất béo của nhân mụn (43).
Giống như tất cả các retinoid, 13-cis RA cũng đã được chứng minh là có tác dụng chống viêm thông qua việc ức chế sự di chuyến của các bạch cầu vào da (44). Nó có thề làm tăng cơ chế bảo vệ của vật chủ và điều chỉnh quá trình hóa ứng động của bạch cầu đơn nhân (45). Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng ảnh hưởng của 13-cis RA đối với tín hiệu viêm của tế bào tiết bã có khả năng được gây ra bởi các metalloproteinase chất nền (MMPs) có nguồn gốc từ tế bào sừng và tế bào tiết bã (46).
Isotretinoin đường uống không có tác dụng kháng khuẩn trực tiếp, nhưng bằng cách thay đối vi môi trường bên trong ống dẫn tiết bã nhờn, làm ít thuận lợi hơn cho sự xâm nhập của p. acnes. Kết quả trong việc ức chế sự tăng sinh và giảm p. acnes được thấy lớn hơn đáng kề so với dùng thuốc kháng sinh uống và bôi tại chỗ (47,48). Isotretinoin cũng được chứng minh là có khả năng ức chế cạnh tranh hoạt động 3 a-hydroxysteroid của retinol dehydrogenase, dẫn đến giảm tổng họp androgen trong ống nghiệm (40).
4.2.Thông tin lâm sàng và hiệu quả
Sau gần bốn thập kỷ kinh nghiệm với isotretinoin đường uống, dữ liệu được công bố và ý kiến của nhiều chuyên gia, bao gồm các tác giả của European Acne Guideline, ủng hộ isotretinoin toàn thân là tác nhân được lựa chọn đầu tiên để điều trị mụn mủ trứng cá nặng, mụn bọc vừa và nặng / mụn trứng cá mạch lươn (13,21,32,49-52). Có một số sự khác biệt nhất định gây khó khăn cho các chuyên gia y tế về thực hành, tài chính và lâm sàng, vì ý kiến của các chuyên gia về mụn trứng cá và Hướng dẫn của Châu Âu về sử dụng isotretinoin toàn thân có thể khác nhau (32,53,54) (Bảng 19.1).
Có một số lý do chính đáng tại sao isotretinoin toàn thân nên được coi là phương pháp điều trị đầu tiên (first-line) cho mụn trứng cá nặng “sớm hơn là muộn”. Trì hoãn dùng biện pháp hiệu quả này trong một số trường họp đã có sẹo nặng ở trẻ em từ 12 tuối trở xuống có thể đi ngược lại thực hiện điều trị tốt nhất và dựa trên bằng chúng. Tuồi không nhất thiết phải là một chống chỉ định cho việc sử dụng isotretinoin (13,32,50,54,55). Liều isotretinoin lên đến 0,5 mg/kg/ngày đã được sử dụng thành công ở một số trẻ sơ sinh hoặc thanh thiếu niên bị mụn trứng cá không đáp ứng với tất cả các biện pháp bôi hoặc uống
thích họp (56), và nên được xem xét cho bệnh nhân mụn trứng cá ở trẻ em nếu có đầy đủ lâm sàng chỉ dẫn (57).
Việc giảm mụn viêm có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của sẹo về mặt tâm lý và lâm sàng, cải thiện chất lượng cuộc sống và trong một số trường hợp có thể giảm trầm cảm. Mức độ nghiêm trọng về thế chất và tâm lý của mụn trứng cá sẽ đóng một vai trò trong quyết định có kê đơn isotretinoin hay không (58-60).
Theo khuyến cáo hiện nay của các chuyển gia quốc tế, isotretinoin đường uống có thế được kê đơn không chỉ cho những bệnh nhân nặng mà còn cho những bệnh nhân ít nặng hơn, những người không đáp ứng với các thuốc bôi kết hợp với kháng sinh đường uống, ở phụ nữ đang điều trị nội tiết tố kháng androgen, bệnh nhân với mụn trứng cá tái phát nhanh chóng khi ngừng điều trị, hoặc khi mụn trứng cá xuất hiện ở nhũng người từ 25 tuồi trở lên (Bảng 19.2) (55,58,61). Việc xác định các yếu tố tiên lượng xấu cũng nên được tính đến để sử dụng sớm isotretinoin (Bảng 19.3) (54). Mặc dù các thử nghiệm so sánh còn thiếu, kinh nghiệm lâm sàng xác nhận rằng tỷ lệ tái phát sau khi điều trị bằng isotretinoin vẫn thấp nhất trong số tất cả các liệu pháp hiện có (13).
4.2.Liều lượng, Cách dùng và Thời gian điều trị
Bằng chứng về liều lượng tối ưu, bao gồm cả liều tích lũy, là rất hiếm và có phần mâu thuẫn. Liều cá nhân có thể được điều chỉnh theo một số yếu tố: trọng lượng cơ thể của bệnh nhân, tình trạng cụ thể đang được điều trị, mức độ nghiêm trọng của tình trạng da và đáp ứng với điều trị, phương pháp điều trị khác được sử dụng cùng lúc và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ. EMA khuyến cáo nên bắt đầu với liều 0,5 mg/kg mỗi ngày, và cân nhắc lúc đầu là chỉ có liều cao hàng ngày (1 mg/kg/ngày) của isotretinoin mới có thế giúp đạt được hiệu quả tối ưu đã được thay đối thành cách tiếp cận ít hơn (13, 21). Đối với mụn mủ trứng cá nặng / mụn trúng cá dạng bọc, có thể khuyến cáo dùng liều isotretinoin toàn thân 0,3-0,5 mg/kg (13,51). Bắt đầu với liều thấp được cá nhân hóa (0,1- 0,2 mg/kg /ngày) của isotretinoin và tăng dần đến liều cao nhất được dung nạp hoặc thậm chi điều trị ngắt quãng có thể làm giảm nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của bùng phát mụn trứng cá, giảm thiều tác dụng phụ và dễ kiểm soát (13, 51,62-66). Ngược lại, đối với
mụn trứng cá dạng bọc /mạch lươn nặng, đặc biệt là tình trạng nặng ở vùng ngực và lưng, liều cao hơn (> 0,5 mg/kg) isotretinoin toàn thân được chỉ định (51,66,67).
Các nỗ lực xác định liều tích lũy cần thiết để đạt được đáp ứng điều trị tối ưu và tỷ lệ tái phát thấp vẫn chưa mang lại bằng chứng đầy đủ (13). Các nghiên cứu để xác định liều tích lũy cho hiệu quả tối đa và giảm tỷ lệ tái phát đã xác nhận rằng có tác dụng nhất định đối với cả liều lượng và thời gian điều trị, nhưng không có bất kỳ nguyên lý dược động học nào đế hỗ trợ khái niệm tích lũy thuốc hoặc liều tích lũy hiệu quả (150 mg/kg) (68,69).
Theo nguyên tắc, giảm 50% mụn mủ có thế được mong đợi sau 2-4 tuần điều trị. Một đợt điều trị kéo dài 6 tháng là đủ cho đa số bệnh nhân. Trong trường hợp không đáp ứng đủ, thời gian điều trị có thề kéo dài, đặc biệt là tiếp tục với liều 0,2-0,5 mg/kg/ngày, để tối UU hóa kết quả điều trị. Thời gian điều trị nên được điều chỉnh đề giảm ít nhất 90% mụn dựa trên mức độ mụn ban đầu, sau đó là 4-8 tuần củng cố (32). Các yếu tố góp phần vào sự cần thiết điều trị lâu hơn bao gồm (69):
• Chế độ liều thấp (0,1-0,2 mg/kg/ngày)
• Xuất hiện các tổn thương nặng do mụn trứng cá
• Bị ngoài vùng mặt
• Tiền sử bệnh kéo dài
Không có báo cáo về độc tính tích lũy do sử dụng các liệu trình lặp lại. Ngoài ra, sôc phản vệ không được báo cáo (32).
4.3.Chống chỉ định và Tác dụng phụ
Chống chỉ định tuyệt đối:
• Mang thai hoặc phụ nữ dự định có thai
• Không tuân thủ các biện pháp tránh thai
• Cho con bú
• Nhạy cảm với chất bảo quản (paraben ) hoặc các thành phần khác của viên nang
• Viên uống bố sung vitamin A
• Hiến máu trong thời gian điều trị và ít nhất 1 tháng sau khi ngùng điều tri (Cảnh báo của FDA cho các chuyên gia y tế)
Chống chỉ định tương đối:
• Giảm bạch cầu
• Tăng cholesterol trong máu từ trung bình đến nặng
• Tăng triglycerid máu
• Rối loạn chức năng gan hoặc thận đáng kể
• Suy giáp
• Trẻ nhỏ
• Có dấu hiệu trầm cảm và ý định tự tử
• Pseudotumor cerebri
Tác dụng phụ chính của isotretinoin là gây quái thai. Có một nguy cơ cực kỳ cao là sẽ dẫn đến dị tật bẩm sinh nghiêm trọng nếu xảy ra mang thai trong khi dùng isotretinoin với bất kỳ lượng nào, ngay cả trong thời gian ngắn, cần có Chương trình Phòng ngừa Mang thai (PPP) cho mỗi bệnh nhân nữ trong độ tuổi sinh đẻ, theo đề xuất của Cơ quan Thuốc Châu Âu (EMA) và FDA Hoa Kỳ (chương trình iPledge) (51,52,70). Phụ nữ có khả năng sinh con phải sử dụng hai hình thức tránh thai hiệu quả, riêng biệt ít nhất 1 tháng trước, trong và 5 tuần sau khi điều trị để đảm bảo thuốc được đào thải khỏi cơ thể. Điều trị lý tưởng nên bắt đầu vào ngày thứ 3 cùa