Trung khu điều hòa hô hấp trong hội chứng nguy kịch hô hấp cấp

Bài viết Trung khu điều hòa hô hấp trong hội chứng nguy kịch hô hấp cấp: sinh lý bệnh, theo dõi và can thiệp điều trị được dịch bởi Bác sĩ Đặng Thanh Tuấn từ bài viết gốc: Respiratory drive in the acute respiratory distress syndrome: pathophysiology, monitoring, and therapeutic interventions

Tóm tắt

Trung khu điều hòa hô hấp thần kinh, tức là hoạt động của các trung tâm hô hấp kiểm soát hơi thở, là một biến số sinh lý bị bỏ qua, ảnh hưởng đến sinh lý bệnh và kết quả lâm sàng của hội chứng nguy kịch hô hấp cấp tính (ARDS). Thở tự nhiên có thể mang lại nhiều lợi ích sinh lý ở những bệnh nhân này, bao gồm giảm nhu cầu an thần, hoạt động cơ hoành được bảo tồn và cải thiện chức năng tim mạch. Tuy nhiên, nỗ lực quá mức để thở do tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp có thể dẫn đến tổn thương phổi tự gây ra cho bệnh nhân (P-SILI), ngay cả khi không thở máy. Trong tổng quan hiện tại, chúng tôi tập trung vào ý nghĩa sinh lý và lâm sàng của việc kiểm soát trung khu điều hòa hô hấp ở bệnh nhân ARDS. Chúng tôi tóm tắt các yếu tố quyết định chính của trung khu điều hòa hô hấp thần kinh và các cơ chế liên quan đến sự tăng hoạt của nó, lúc khỏe mạnh và ARDS. Chúng tôi cũng mô tả tiềm năng và cạm bẫy của các phương pháp tại giường có sẵn để đánh giá trung khu điều hòa hô hấp và khám phá các can thiệp cổ điển và “tương lai” hơn để kiểm soát trung khu điều hòa hô hấp ở bệnh nhân ARDS.

Các yếu tố quyết định của trung khu điều hòa hô hấp

Đối tượng khỏe mạnh

Hơi thở được tạo ra bởi sự phóng thích nhịp nhàng của các nhóm tế bào thần kinh nằm trong thân não tạo ra tín hiệu thần kinh hướng đến cơ hô hấp để tạo ra nỗ lực hít vào và chu kỳ thở [1, 2]. Ở người, hoạt động của các trung tâm hô hấp đòi hỏi đầu vào (input) kích thích trương lực có nguồn gốc từ hai nguồn: đầu vào hóa cảm ứng (chemosensory) hoặc tự động (“automatic”) và đầu vào giảm dần (descending) hoặc hành vi (“behavioural”).

Đầu vào hóa cảm ứng là một phản xạ phản hồi chỉnh (feedback refex) qua trung gian bởi các tác nhân từ các hóa chất trung tâm và ngoại biên nhằm giảm thiểu sự dao động của PaCO2 và pH và điều chỉnh giảm oxy máu. Các chất hóa học trung tâm, nằm ở bề mặt lưng của hành não (medulla oblongata), điều chỉnh phản ứng thông khí để ổn định CO2: khi tăng PaCO2, bằng cách giảm độ pH của dịch não tủy, dẫn đến tăng thông khí phút cho đến khi đạt được trạng thái ổn định sau vài phút [3]. Các thụ thể hóa học ngoại vi, nằm trong thể động mạch cảnh, kích thích hô hấp bằng cách điều chỉnh độ nhạy và ngưỡng của các thụ thể hóa học trung tâm, đặc biệt cung cấp các phản ứng nhanh hơn và dữ dội hơn để điều chỉnh PaCO2 và pH và giảm oxy máu [3-5].

Đầu vào giảm dần là một con đường chuyển tiếp từ trung tâm não vỏ não và chịu trách nhiệm cho những thay đổi thích nghi của kiểu thở trong các hoạt động phức tạp, chẳng hạn như tập thể dục và các hoạt động tinh thần [6,7]. Cả hóa cảm ứng và đầu vào trung tâm đều hoạt động trong các đối tượng khỏe mạnh tỉnh táo [8,9]. Thật vậy, giảm CO2 máu nhân tạo (ví dụ, thông qua thở máy) không xóa bỏ trung khu đie u hò a hô ha p [9]. Ngoài ra, tần số thở được điều biến bởi các tín hiệu từ hệ viền (limbic), làm thay đổi kiểu thở để đáp ứng với các yếu tố nhận thức và cảm xúc, bao gồm đau đớn và lo lắng [10].

Trong các nghiên cứu sinh lý, phản ứng của đối tượng tăng mức PaCO2 được đánh giá bằng cách đo sự gia tăng thông khí phút. Trong bối cảnh này, có hai đường cong tồn tại: đường cong não (“brain curve”), mô tả sự thông khí phút được yêu cầu bởi trung khu điều hòa hô hấp thần kinh cho một PaCO2 nhất định; và đường cong thông khí (“ventilation curve”), mô tả thông khí phút thực tế của đối tượng cho một PaCO2 nhất định. Khi khỏe mạnh, đường cong não trùng với đường cong thông khí. Các mức độ PaCO2 và thông khí phút tương ứng cho thấy mối tương quan tuyến tính, độ dốc (slope) đại diện cho trung khu điều hòa hô hấp của não bộ [11]. Điểm cân bằng thực tế sẽ nằm ở giao điểm giữa trung khu thần kinh này và “đường hyperbol chuyển hóa”, có nghĩa là mối quan hệ giữa thông khí và PaCO2 kết quả cho một mức sản xuất CO2 chuyển hóa nhất định và khoảng chết [11, 12] (Hình 1a).

Hội chứng nguy kịch hô hấp cấp tính

Đường cong não, đường cong thông khí và đường hyperbol chuyển hóa đều có khả năng bị biến đổi trong ARDS: tăng khoảng chết và sản xuất CO2 chuyển hóa làm dịch chuyển đường hyperbol chuyển hóa lên trên, có nghĩa là PaCO2 cao hơn bình thường trong một thông khí phút nhất định [11]; độ dốc và vị trí của đường cong não và đường cong thông khí được thay đổi theo hướng ngược lại (Hình 1b).

Trong ARDS, phù phổi và phế nang phổi dẫn đến tăng shunt trong phổi và khoảng chết, và giảm kích thước phổi chức năng do xẹp phế nang (gọi là phổi em bé) [13]. Viêm hệ thống là phổ biến và rối loạn chức năng cơ quan ngoài phổi thường phát triển (Hình 2).

Suy giảm trao đổi khí dẫn đến sự gia tăng đầu vào hóa cảm ứng. Tăng PaCO2, được thúc đẩy bởi khoảng chết cao, gây ra sự gia tăng tuyến tính trong trung khu điều hòa hô hấp thông qua cả thụ thể hóa học trung tâm và ngoại vi [14, 15]. Mặt khác, đáp ứng thông khí sau tình trạng thiếu oxy nghiêm trọng điển hình của ARDS không phải là tuyến tính mà là hyperbol [11]. Các chất hóa học ngoại biên, tương đối không nhạy cảm với tình trạng thiếu oxy nhẹ, làm tăng điều hòa hô hấp thần kinh để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy nặng hơn, chủ yếu bằng cách tăng cường đáp ứng thông khí với CO2 khi PaO2 giảm xuống dưới 60–70 mmHg. Tác dụng này có thể được tăng cường bởi chứng tăng CO2 máu đồng thời. Nhiễm toan chuyển hóa, thường làm phức tạp ARDS vì sốc hoặc chấn thương thận cấp tính, kích thích cả thụ thể hóa học ngoại biên và trung ương [16].

”Đường hyperbol chuyển hóa là mối quan hệ giữa thông khí và PaCO2 kết quả cho một mức độ sản xuất CO2 chuyển hóa nhất định và khoảng chết. Tăng khoảng chết hoặc sản xuất CO2 sẽ làm tăng đường hyperbol lên. Đường cong thông khí mô tả hiệu quả thực tế của việc thay đổi PaCO2 đối với thông khí phút kết quả. ARDS có thể dịch chuyển đường cong thông khí sang phải (thông khí phút thấp hơn mặc dù PaCO2 cao hơn) do tăng tải hô hấp và yếu cơ. Cuối cùng, đường cong não (còn được gọi là “đường cong kiểm soát”, “đường cong nhạy cảm CO2” hoặc “đường cong thông khí”) mô tả thông khí phút theo lý thuyết được yêu cầu bởi trung khu điều hòa hô hấp thần kinh cho một PaCO2 nhất định. Trong ARDS, đường này được dịch chuyển sang bên trái (thông khí phút cao hơn mặc dù PaCO2 thấp hơn) do nhiều tình trạng bệnh lý đồng thời, bao gồm nhiễm toan, viêm và những nguyên nhân khác. a Khi khỏe mạnh, đường cong não và thông khí chồng chéo và phản ứng thông khí (tức là, sự thay đổi thông khí phút gây ra bởi sự thay đổi PaCO2) phản ánh trung khu điều hòa hô hấp thần kinh. Đường hyperbol chuyển hóa thu được với giả định khoảng chết là 0,3 và sản xuất CO2 chuyển hóa (VCO2) là 200 ml/phút. Đường cong não và thông khí chồng chéo và được tính toán giả sử ở PaCO2 là 39,5 mmHg, thông khí 6,5 l/phút, tăng tuyến tính lên 30 l/phút ở PaCO2 là 49 mmHg. b Trong ARDS, đường hyperbol chuyển hóa được dịch chuyển lên trên do tăng khoảng chết (0,5) và VCO2 (250 ml/phút). Các yếu tố được liệt kê làm cho đường cong não và thông khí bị dịch chuyển theo hướng ngược lại và phân kỳ. Xin lưu ý rằng một bệnh nhân ARDS sẽ được đặc trưng bởi cả hai đường cong cùng một lúc: đường cong não sẽ tương ứng với thông khí lý thuyết/tương quan PaCO2 mong muốn của trung khu điều hòa hô hấp thần kinh, trong khi đường cong thông khí sẽ là tương quan thông khí/PaCO2 thực tế đo bằng phế dung kế và phân tích khí máu. Đường cong não và thông khí được tính toán với giả định thông khí là 6,5 l/phút ở mức 28 mmHg PaCO2 (tăng lên 30 l/phút ở 33 mmHg PaCO2) và thông khí 5 l/phút ở mức 40 mmHg PaCO2 (tăng lên 25 l/phút tại 52 mmHg PaCO2), tương ứng”

”Hình vẽ cho thấy các yếu tố kích hoạt chính của trung khu điều hòa hô hấp và các mục tiêu giải phẫu nơi các yếu tố kích hoạt này phát huy tác dụng của chúng. Ở trung tâm, dòng thác giảm dần từ trung khu điều hòa hô hấp thần kinh đến nỗ lực hô hấp và căng thẳng phổi (lung stress) được thể hiện, cùng với các yếu tố chính có thể gây ra sự phân ly giữa trung khu điều hòa hô hấp và nỗ lực (nghĩa là chức năng cơ bắp) và giữa trung khu điều hòa hô hấp, nỗ lực và căng thẳng phổi (nghĩa là, khớp nối thần kinh và cơ học hô hấp)”

Ngoài ra, ARDS có thể liên quan đến sự thay đổi trung khu điều hòa hô hấp thần kinh gây ra bởi các cơ chế đặc biệt liên quan đến viêm phổi và cơ học thay đổi. Ở những con chuột thở tự nhiên tỉnh táo, ARDS gây ra sự gia tăng tần số thở xảy ra trước khi suy giảm trao đổi khí. Phản ứng thông khí do thiếu oxy cũng được phóng đại do sự nhạy cảm của các thụ thể hóa học ngoại biên [17]. Viêm tại chỗ và toàn thân là dấu hiệu đặc trưng của ARDS [18] và sợi C của phổi (pulmonary C-fibers) nhạy cảm với các chất trung gian gây viêm (bao gồm histamine, bradykinin và prostaglandin) liên tục được kích hoạt trong phù phổi [19] và tổn thương phổi cấp tính thực nghiệm [20]. Kích thích hướng tâm theo dây thần kinh phế vị từ các thụ thể hóa học tại phổi này có thể điều chỉnh kiểu thở thông qua một đường phản xạ trung tâm [21]. Hậu quả của việc kích hoạt thần kinh phế vị là sự gia tăng tần số thở với sự giảm thể tích khí lưu thông, tức là, thở nông nhanh [22, 23], có thể thông qua việc giải phóng các cytokine qua trung gian trong não [24].

Phổi cũng chứa các thụ thể cơ học: các thụ thể thích nghi chậm (SARs, slowly adapting receptors) là các thụ thể căng được kích hoạt bởi bơm phồng phổi, ức chế các thụ thể hóa học trung tâm ở chuột (ví dụ như trong phản xạ Hering-Breuer), chấm dứt hít vào. Mặc dù phản xạ Hering-Breuer có thể bị ức chế bởi sự kiểm soát hành vi hơi thở ở người tỉnh táo [25], nhưng việc giảm đầu vào ức chế từ các cơ chế này trong phổi xẹp có thể thúc đẩy nỗ lực hít vào trong ARDS tăng thêm. Thật vậy, sự kích hoạt của các thụ thể cơ học dường như giảm khi ARDS phát triển [20], trong khi nó được tăng lên bằng cách tăng PEEP [26], có thể thông qua huy động phổi ổn định. Đây có thể là một trong những cơ chế giúp PEEP cao làm giảm nỗ lực hô hấp tự phát trong ARDS [27]. Sự kích thích của các trung tâm hô hấp thông qua mỗi cơ chế này làm đường cong não tăng độ dốc và dịch chuyển sang bên trái.

”Hình vẽ cho thấy các dạng sóng giống hệt nhau cho áp lực đường thở (Paw) trong các hơi thở được hỗ trợ nhưng với các dạng sóng áp lực thực quản mô phỏng (Pes) khác nhau. P0.1 (tức là áp lực đường thở âm được tạo ra do tắc nghẽn xảy ra trong 0,1 giây đầu tiên của hít vào) phản ánh cường độ của trung khu điều hòa hô hấp thần kinh. Sự thay đổi áp lực thực quản (ΔPes) cho phép định lượng nỗ lực hô hấp. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có độ đàn hồi thành ngực cao, ΔPes đánh giá thấp nỗ lực. Với sự yếu kém của cơ, tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp có thể được liên kết với loại bình thường, hoặc thậm chí là nỗ lực thấp (bảng bên phải)”

Giảm độ giãn nở của phổi và thành ngực làm tăng tải trọng đàn hồi và có thể thay đổi khớp nối cơ- thần kinh giữa nỗ lực và sự di chuyển của cơ hoành. Kết quả là độ dốc của đường cong thông khí giảm và tăng PaCO2, gây ra sự kı́ch thı́ch trung khu đie u hò a hô ha p thần kinh và sự phân ly giữa đường cong não và đường cong thông khí (Hình 3).

Đau, lo lắng và khó chịu là phổ biến ở bệnh nhân ARDS và tất cả đều có thể ảnh hưởng đến trung khu điều hòa hô hấp. Phản ứng cảm xúc có thể ảnh hưởng đến đường cong não độc lập với nhu cầu chuyển hóa của bệnh nhân: lo lắng và sợ hãi tác động thông qua các cấu trúc trước, hệ viền và vỏ não và vùng dưới đồi, xử lý thông tin từ môi trường bên ngoài và kích thích trực tiếp các tế bào thần kinh vận động hô hấp tủy sống [10, 28]. Đau ảnh hưởng đến trung khu điều hòa hô hấp thông qua cả đáp ứng hành vi và phản xạ trực tiếp trên trung tâm hô hấp tủy sống [28]. Mặt khác, việc sử dụng thuốc an thần có thể làm giảm hoạt động trung khu điều hòa hô hấp thần kinh [29].

Tương tác bệnh nhân – máy thở kém là một yếu tố quyết định khác của trung khu điều hòa hô hấp trong các đối tượng mắc ARDS khi thở máy. Rối loạn đồng bộ có thể làm tăng hoạt động trung khu điều hòa hô hấp vì chúng gây khó chịu và tăng tải hô hấp [30]. Sự không phù hợp giữa thời điểm và khoảng thời gian của lạm phát cơ học và thời gian hít vào thần kinh ngăn chặn việc dỡ bỏ hiệu quả tải trọng của các cơ hô hấp trong quá trình thông khí hỗ trợ. Hơn nữa, bẫy không khí, có thể xảy ra trong quá trình thông khí bảo vệ trong ARDS do tần số thở cao, có thể gây ra tăng thêm tải trọng hít vào bổ sung và kích hoạt chậm, cả hai đều có thể làm tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp.

Đáng chú ý, tổn thương phổi càng nghiêm trọng, nỗ lực hít vào càng cao phản ánh sự kích hoạt tăng cường của trung khu điều hòa hô hấp thần kinh [31].

Làm thế nào để đánh giá trung khu điều hòa hô hấp ở tại giường

Một sự khác biệt cơ bản giữa bệnh nhân ARDS và đối tượng khỏe mạnh là phản ứng thông khí có thể không (và thường không) phản ánh trung khu điều hòa hô hấp [11]. Sự thay đổi chức năng thần kinh cơ (yếu cơ) và cơ học hô hấp (xẹp phổi và tăng độ đàn hồi của phổi và thành ngực) tạo ra sự khác biệt giữa hoạt động của trung tâm hô hấp và đầu ra của thần kinh vận động. Khi cường độ tín hiệu từ não đến cơ và phổi bị giảm do những thay đổi này, lực co thắt của cơ hô hấp và sự thay đổi áp lực trong lồng ngực, lưu lượng và thể tích đánh giá dưới mức trung khu hô hấp thần kinh. Do đó, các đại diện lâm sàng của trung khu điều hòa hô hấp có thể được phân loại thuận tiện theo “khoảng cách” của nó từ các trung tâm hô hấp (Bảng 1). Đầu tiên, đầu ra thần kinh (tức là, hoạt động điện của cơ hoành); thứ hai, nỗ lực hô hấp, được đánh giá bằng những thay đổi về áp lực gây ra bởi các cơ hô hấp (tức là, dao động trong áp lực màng phổi hoặc P0.1); và, thứ ba, phản ứng thông khí, được phản ánh bởi thể tích khí lưu thông và tần số thở (kiểu thở).

Đầu ra thần kinh

Hoạt động điện của cơ hoành (Eadi, electrical activity of the crural diaphragm) phản ánh hoạt động thần kinh cơ và do đó nó là đầu ra thần kinh của trung tâm hô hấp đến cơ hoành, với điều kiện là truyền thần kinh cơ và kích thích cơ bắp còn nguyên vẹn.

Eadi: hoạt động điện của cơ hoành, P0.1: áp lực tắc đường thở, Peo: áp lực thực quản, Pmus: áp lực do cơ hô hấp tạo ra, RSBI: chỉ số thở nhanh, Vt: thể tích khí lưu thông, Ti: thời gian hít vào.

Các công cụ dựa trên đầu ra thần kinh phản ánh chặt chẽ hơn các trung khu điều hòa hô hấp thần kinh. Tuy nhiên, chúng có thể được phân tách từ nỗ lực hô hấp và phản ứng thông khí do rối loạn chức năng thần kinh cơ hoặc cơ học hô hấp bị tổn thương. Các chỉ số dưới dòng (downstream) (dựa trên nỗ lực hô hấp và phản ứng thông khí) có thể đánh giá thấp trung khu điều hòa hô hấp thần kinh, nhưng phản ánh chặt chẽ hơn các tác động có thể có hại của trung khu điều hòa hô hấp đối với tổn thương phổi.

Eadi có thể được ghi lại bằng cách sử dụng ống thông thực quản có nhiều điện cực và nó đại diện cho sự thay thế gần nhất của bộ phận hô hấp thần kinh có sẵn trong thực hành lâm sàng [32]. Do tính biến thiên giữa các cá nhân cao, rất khó để cung cấp tài liệu tham khảo cho các giá trị tuyệt đối của EAdi [33]. Tuy nhiên, xu hướng trong EAdi cho phép theo dõi các thay đổi về cung lượng thần kinh ở từng bệnh nhân [34]. EAdi cũng tăng lên khi có sức mạnh cơ bắp thấp [35] và tỷ lệ EAdi thực tế so với EAdi tối đa đo được trong một lần thủ thuật tắc (occlusion) có thể cung cấp ước tính chính xác về tình trạng hô hấp thần kinh của bệnh nhân và nỗ lực thở [33]. Tỷ lệ giữa thể tích khí lưu thông (Vt) và EAdi thể hiện hiệu quả thần kinh-thông khí của cơ hoành [36]: tỷ lệ Vt/EAdi thấp, do rối loạn chức năng cơ hoành hoặc do cơ chế hô hấp bị tổn thương, cho thấy sự phân ly giữa điều hòa hô hấp thần kinh và đáp ứng thông khí. Giám sát EAdi chỉ đánh giá hoạt động của cơ hoành. Tuy nhiên, việc huy động các cơ hô hấp phụ của hít vào [37] và thở ra [38, 39] là một chỉ số mạnh của việc tăng hoạt trung khu hô hấp thần kinh do sự không phù hợp giữa tải trọng hô hấp và khả năng của cơ với thời gian thở ra giảm. Do đó, điện cơ bề mặt của cơ hô hấp ngoài cơ hoành có thể tích hợp EAdi để đánh giá đầy đủ về trung khu điều hòa hô hấp thần kinh [40].

Nỗ lực thở

Các chỉ số dựa trên áp lực do cơ hô hấp phát triển, chẳng hạn như dao động áp lực thực quản (ΔPes) và áp lực cơ hô hấp (Pmus), cho phép định lượng đáng tin cậy về nỗ lực hô hấp được xác định bởi trung khu điều hòa hô hấp thần kinh [41]. Mặc dù ΔPes khi tăng mức PEEP không tương quan với sự thay đổi hoạt động điện của cơ hoành ở bệnh nhân ARDS trong một nghiên cứu [27], áp lực đẩy xuyên phổi trong khi hít vào chủ yếu phụ thuộc vào ΔPes khi có nỗ lực hô hấp cao và có thể khá khó khăn để dự đoán khi chỉ theo dõi áp lực đường thở [42]. Áp lực được tạo ra bởi các cơ hô hấp (Pmus) được tính là chênh lệch giữa áp lực đàn hồi tĩnh của thành ngực và ΔPes. Giá trị Pmus cao hơn 10 cmH2O có thể cho thấy nỗ lực cao [43]. Áp lực đường thở âm được tạo ra do tắc nghẽn xảy ra trong 0,1 giây đầu tiên của hít vào, được gọi là P0.1, thường được sử dụng như một chỉ số của trung khu điều hòa hô hấp [44]. Ở những người khỏe mạnh, P0.1 thay đổi trong khoảng 0,5 đến 1,5 cmH2O. Giá trị P0.1 trên 3-4 cmH2O cho thấy tăng hoạt trung khu đie u hò a hô ha p thần kinh và công hô hấp cao [45, 46]. P0.1 phụ thuộc vào tính toàn vẹn của dẫn truyền thần kinh cơ. Tuy nhiên, so với các chỉ số khác dựa trên nỗ lực hô hấp, nó không bị ảnh hưởng bởi việc giảm trương lực cơ hô hấp vừa phải, do đó, đại diện cho một chỉ số đáng tin cậy của trung khu điều hòa hô hấp ngay cả ở những bệnh nhân bị yếu cơ [47].

Kiểu thở

Giải thích kiểu thở như một đại diện cho trung khu điều hòa hô hấp là một thách thức ở bệnh nhân ARDS. Ở những người khỏe mạnh, sự gia tăng nhu cầu thông khí được đáp ứng bằng sự gia tăng ban đầu của Vt với thời gian hít vào (Ti) không đổi, dẫn đến lưu lượng hô hấp trung bình cao (Vt/Ti), phản ánh tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp [48-50]. Tương tự, Vt cao (và Vt/Ti cao) ở bệnh nhân thở tự nhiên với ARDS cho thấy sự gia tăng nguy hiểm ở trung khu đie u hò a hô ha p ngay cả khi thở máy không xâm lấn [51] và thở máy xâm lấn [52]. Tần số thở tăng chỉ xảy ra khi tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp gấp ba đến bốn lần so với bình thường và nó được phát hiện bởi tăng tỷ lệ Ti và tổng thời gian chu kỳ thở (Ti/Ttot) [49, 50]. Tuy nhiên, giảm độ giãn nở hô hấp [53] và yếu cơ có thể hạn chế sự gia tăng Vt trong ARDS [54]. Tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp thần kinh có thể dẫn đến tăng sớm tần số thở trong khi giảm Ti [55] và chỉ số thở nông nhanh (tần số thở chia cho thể tích khí lưu thông) [56] có thể cho thấy tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp thần kinh với nhu cầu thở không thỏa mãn.

Cuối cùng, tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp do tải trọng cơ học hoặc nhu cầu chuyển hóa dẫn đến giảm sự thay đổi sinh lý của hơi thở [57].

Tiêu chuẩn vàng để đánh giá lâm sàng về trung khu điều hòa hô hấp còn thiếu, việc đánh giá đa cấp có thể là cách tiếp cận nhiều thông tin nhất. Trong khi các phép đo gần trung tâm não phản ánh đáng tin cậy hơn trung khu thần kinh, các thông số dưới dòng (cụ thể là biên độ và tốc độ thay đổi thể tích phổi và áp lực là kết quả của sự thông khí) cung cấp thông tin về cường độ của căng thẳng phổi do thông khí tự phát, đó là yếu tố quyết định của P-SILI [58]. Khó thở là kết quả của sự mất cân bằng giữa tải trọng và công suất cơ hoặc từ sự mất cân bằng giữa đầu ra của vận động và sự giãn nở của phổi [59]. Mạng lưới thần kinh phức tạp liên quan đến khó thở nhận thông tin hướng tâm liên quan đến đầu ra vận động hô hấp từ thân não và vỏ não vận động [60], cũng như nhiều phản hồi cảm giác từ các thụ thể hóa học và thụ thể cơ học của phổi và thành ngực [61]. Nhận thức về khó thở phụ thuộc vào sự tích hợp của thông tin vận động cơ và cảm giác này, được điều hòa bởi cảm xúc [62]. Do đó, đánh giá khó thở tại giường có thể cho phép ước tính khoảng cách giữa đường cong não và đường cong thông khí.

Tác động lâm sàng của trung khu điều hòa hô hấp bất thường ở những người mắc ARDS

Ảnh hưởng sinh lý và lâm sàng của tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp

Sử dụng các chế độ thông khí được hỗ trợ một phần ở bệnh nhân ARDS có thể tạo ra lợi thế giảm thuốc an thần, cải thiện huyết động và bảo tồn chức năng cơ hô hấp. Tuy nhiên, các chỉ định để bảo tồn hoặc phục hồi hơi thở tự nhiên ở bệnh nhân mắc ARDS vẫn còn gây tranh cãi bởi vì, nếu trung khu điều hòa hô hấp không được kiểm soát và gây ra những nỗ lực thở tự nhiên mạnh mẽ, điều này làm tổn thương phổi và cơ hoành [31, 63, 64].

Các cơ chế gây tổn thương phổi bổ sung do nỗ lực hô hấp cao thì nhiều và còn thêm nữa. Áp lực xuyên phổi cao trong khi hít vào và thể tích khí lưu thông lớn xác định sự gia tăng stress và strain phổi. Không đồng bộ bệnh nhân – máy thở do nỗ lực hít vào cao như kích hoạt kép cũng có thể dẫn đến thể tích khí lưu thông cao [65]. Ngay cả khi có Vt và áp lực bảo vệ, tổn thương khu vực vẫn có thể xảy ra do stress cục bộ gia tăng ở các vùng phổi phụ thuộc do hành vi giống như vật rắn (solid) của phổi bị bệnh. Ngoài ra, giảm áp lực màng phổi do co thắt cơ hoành lớn hơn ở các vùng phổi phụ thuộc kéo không khí từ các vùng không phụ thuộc trước khi lưu lượng của máy thở đến phế nang (tức là, hiện tượng pendelluft) [66]. Phân phối thể tích khí lưu thông trong phổi thường đồng nhất hơn trong quá trình thở tự nhiên so với thông khí có kiểm soát, nhưng nỗ lực quá cao có thể dẫn đến sự không đồng nhất thông khí với phần lớn hơn thể tích khí lưu thông đến các vùng phụ thuộc. Tăng áp lực màng phổi âm tính trong nỗ lực thở mạnh cũng làm tăng áp lực xuyên thành mạch máu, thúc đẩy phù phổi thêm do tăng tưới máu phổi và áp lực phế nang thấp hơn [67].

Một số nghiên cứu thực nghiệm trên động vật cho thấy nỗ lực hít vào cao do tải lượng hít vào quá mức có thể gây viêm cơ hoành [68, 69] và thúc đẩy chấn thương cơ hoành [70].

Tác động lâm sàng của các cơ chế này vẫn cần được xác định đầy đủ. Từ quan điểm tổn thương phổi, các nghiên cứu về tác dụng của việc sử dụng sớm các chất ức chế thần kinh cơ trong ARDS đang gây tranh cãi [52] và một vài bài báo thí điểm đã báo cáo tác dụng có lợi của việc thở tự nhiên được bảo tồn so với thông khí có kiểm soát trên sục khí phổi (lung aeration) [39]. Liên quan đến chức năng cơ hoành, một nghiên cứu lâm sàng nhỏ ở bệnh nhân bị bệnh nghiêm trọng đã báo cáo rằng nỗ lực hít vào cao có thể dẫn đến tăng độ dày cơ hoành (có thể phản ánh tổn thương cấu trúc) và thở máy kéo dài [71].

Điều chỉnh trung khu điều hòa hô hấp trong môi trường lâm sàng

Lý tưởng nhất là kiểm soát trung khu điều hòa hô hấp trong ARDS sẽ làm giảm sự phân ly giữa đường cong não và đường cong thông khí [11]. Tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp có thể được coi là “thích hợp” khi mà kích thích kích hoạt có thể được điều chỉnh bằng cách tăng phản ứng thông khí. Đây là trường hợp cho chứng tăng CO2 máu và thiếu oxy máu. Tăng thông khí là phản ứng sinh lý nhằm điều chỉnh những thay đổi này. Ngược lại, một số kích thích làm tăng hoạt động của các trung tâm hô hấp trong ARDS không được sửa đổi bởi phản hồi thông khí. Ví dụ, viêm, đau và lo lắng gây ra một tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp “không thích hợp”. Trong trường hợp tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp thần kinh thích hợp, việc điều trị nên tạo điều kiện thuận lợi cho đáp ứng thông khí (ví dụ bằng cách tăng hỗ trợ thông khí); mặt khác, tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp không phù hợp đòi hỏi một phương pháp điều trị cụ thể (ví dụ thuốc dùng để giảm lo âu). Trong bối cảnh ARDS, các tác động lên phổi phải luôn được theo dõi và kiểm soát tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp, phù hợp hoặc không phù hợp, nếu điều đó dẫn đến việc tạo ra căng thẳng phổi quá mức dẫn đến nguy cơ mắc P-SILI.

Nhiều chiến lược có sẵn để điều chỉnh trung khu điều hòa hô hấp và/hoặc nỗ lực ở bệnh nhân ARDS, theo các nguyên nhân cơ bản và cơ chế của tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp (Bảng 2). Chúng bao gồm các chế độ và cài đặt hỗ trợ hô hấp, thuốc và các can thiệp không dùng thuốc.

Can thiệp để kiểm soát trung khu điều hòa hô hấp

Hỗ trợ hô hấp không xâm lấn

Tăng hoạt trung khu hô hấp là một dấu hiệu của suy hô hấp cấp tính ngay từ đầu, với triệu chứng khó thở cấp tính là triệu chứng biểu hiện chính [58]. Việc quản lý ban đầu được đề xuất hiện nay có thể bao gồm nhiều hình thức hỗ trợ hô hấp không xâm lấn: lưu lượng cao qua mũi (NHF) [72], áp lực đường thở dương liên tục (CPAP) và thông khí áp lực dương không xâm lấn (NIV) [73]. Các tùy chọn này có thể điều chỉnh trực tiếp trung khu điều hòa hô hấp, mặc dù theo các cơ chế khác nhau, tạo ra các hậu quả lâm sàng có liên quan (Bảng 3).

NHF có thể giảm hoạt trung khu hô hấp bằng cách rửa CO2 từ đường hô hấp trên, giảm sản xuất CO2 sau khi giảm nỗ lực hít vào, cải thiện oxygen hóa và cải thiện độ giãn nở phổi động [74].

ARDS: acute respiratory distress syndrome, CO2: carbon dioxide, DO2: oxygen delivery, ECCO2R: extracorporeal CO2 removal, ECMO: extracorporeal membrane oxygenation, FiO2: fraction of inspired oxygen, PEEP: positive end-expiratory pressure, P-SILI: patient self-inflicted lung injury, RRT: renal replacement therapy, VO2: oxygen consumption, V/Q: ventilation/perfusion

CPAP có khả năng điều chỉnh trung khu điều hòa hô hấp bằng cách cải thiện oxygen hóa bằng áp lực đường thở dương, tối ưu hóa việc cung cấp oxy và cải thiện cơ học phổi [75].

NIV có thể làm giảm hoạt trung khu điều hòa hô hấp theo một số cơ chế: dỡ tải các cơ hô hấp khỏi nỗ lực hít vào, điều này cũng làm giảm sản xuất CO2; cũng như cải thiện oxygen hóa và cơ học phổi thông qua việc tăng PEEP [76].

Tuy nhiên, những tác dụng này có thể được giảm thiểu bằng cách cạnh tranh hiệu ứng sinh lý. CPAP có thể dẫn đến việc thở lại CO2 và giảm hiệu quả thanh thải CO2 có thể làm giảm các tác động tích cực lên trung khu điều hòa hô hấp. Trong NIV, không dung nạp bệnh nhân hoặc rò rỉ không khí có thể dẫn đến việc loại bỏ mặt nạ không liên tục và thúc đẩy sự không đồng bộ bệnh nhân – máy thở, do đó, có thể làm tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp do khó chịu và gián đoạn giấc ngủ. Cuối cùng, NIV giải phóng các cơ hô hấp bằng cách áp dụng áp lực đường thở dương trong khi hít vào, điều này có thể dẫn đến áp lực xuyên phổi không thay đổi hoặc thậm chí tăng và tổn thương phổi thêm [77].

PL transpulmonary pressure, FiO2 fraction of inspired oxygen, PEEP positive end-expiratory pressure, HFNC high flow nasal cannula, CO2 carbon dioxide, CPAP continuous positive airway pressure, NIV non invasive ventilation, PSV pressure support ventilation, APRV airway pressure release ventilation, MV mechanical ventilation, Vt tidal volume, DP driving pressure

Thông khí xâm lấn

Khi thở máy xâm lấn được thiết lập, thường có một giai đoạn ban đầu của thuốc an thần sâu, có thể làm giảm hoạt trung khu điều hòa hô hấp và đôi khi, một giai đoạn phong tỏa thần kinh cơ, loại bỏ nỗ lực hô hấp. Khi hơi thở được hỗ trợ được phục hồi, tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp không được kiểm soát cũng có thể quay trở lại [63]. Trong bối cảnh này, việc lựa chọn chế độ thông khí và cài đặt nên nhằm mục đích giảm sự phân ly giữa đường cong não và đường cong thông khí, đồng thời hạn chế nguy cơ tổn thương phổi thêm. Khi đáp ứng thông khí tương ứng với trung khu điều hòa hô hấp thần kinh, việc kiểm soát trung khu điều hòa hô hấp là rất quan trọng để đảm bảo bảo vệ phổi. Mặt khác, với sự hiện diện của một sự phân ly lớn giữa đường cong não và các đường cong thông khí, bảo vệ phổi có thể được duy trì ngay cả khi có sự tăng hoạt của trung khu điều hòa hô hấp; tuy nhiên, điều chỉnh cài đặt để giảm sự phân ly này có thể có thêm lợi ích như cải thiện chứng khó thở và ngăn ngừa các kiểu thở bất thường (ví dụ: thở nông nhanh).

Các chế độ thông khí được hỗ trợ phổ biến nhất là kiểm soát/hỗ trợ (assist/control) áp lực/thể tích và hỗ trợ áp lực. Trong quá trình kiểm soát hỗ trợ, lưu lượng hít vào tối đa cao hơn được cung cấp bởi chế độ dựa trên áp lực có thể phù hợp hơn với nhu cầu của các đối tượng ARDS khó thở và giảm hoạt trung khu điều hòa hô hấp, nhưng đồng thời, sự hiện diện của tăng hoạt trung khu đie u hò a hô ha p có thể dẫn đến thể tích khí lưu thông cao, không bảo vệ phổi. Mặt khác, kiểm soát/hỗ trợ thể tích cho phép kiểm soát chính xác thể tích khí lưu thông và kiểm soát áp lực xuyên phổi độc lập với trung khu hô hấp bệnh nhân, nhưng, tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp cao vẫn có thể tạo ra hiện tượng pendelluft và quá căng phổi vùng [65].

Trong PSV, các cài đặt đơn giản như mức hỗ trợ, PEEP và FiO2 [78, 79] có thể ảnh hưởng đến trung khu điều hòa hô hấp. Các cơ chế lợi ích tiềm năng bao gồm giảm tải các cơ hô hấp, cơ học hô hấp được cải thiện và oxygen hóa tốt hơn. Ngược lại, tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp khi hỗ trợ máy thở giảm. Tuy nhiên, không nên chấp nhận mức độ thông khí không an toàn để phụ thuộc theo trung khu điều hòa hô hấp của bệnh nhân trong PSV: chuyển trở lại thông khí có kiểm soát có thể an toàn hơn khi áp lực cao nguyên thì hít vào cao hơn 30 cmH2O, Vt lớn hơn 6-8 ml/kg trọng lượng cơ thể dự đoán và mức FiO2 cao (ví dụ > 80%) là cần thiết [58]. Các chế độ thông khí hỗ trợ thay thế với hỗ trợ không cố định tỷ lệ thuận với hoạt động điện cơ hoành [80] hoặc với một phạm vi công thở mong muốn được thực hiện bởi bệnh nhân [81] đang nổi lên như là sự thay thế an toàn hơn để tăng hỗ trợ mà không gặp rủi ro quá căng cho phổi. Thật vậy, trong các chế độ này, trung khu điều hòa hô hấp giảm khi hỗ trợ của máy thở được tăng lên, nhưng đồng thời, Vt và áp lực hít vào chỉ tăng đến một điểm dưới ngưỡng an toàn, có thể là do phản xạ được bảo tồn làm hạn chế thể tích phổi. Cuối cùng, các kiểu thở thay đổi trong mô hình hô hấp bằng cách noisy pressure support [82] hoặc bằng hơi thở lớn có chu kỳ (nghĩa là sử dụng “thở sâu”) [83] đã được chứng minh là điều chỉnh an toàn việc tăng hoạt trung khu hô hấp, bằng cách cải thiện oxygen hóa hoặc cơ học hô hấp, hoặc thông qua hiệu ứng Hering – Breuer, hoặc tất cả các cách trên.

Thông khí giải phóng áp lực đường thở (APRV) là chế độ cho phép hơi thở tự nhiên không được hỗ trợ ở hai mức áp lực (thấp và cao) [84]. Khi APRV được thiết lập với tốc độ tương đối thấp (10-12 lầ/phút) và tỷ lệ hít vào-thở ra (I:E) là 1:1 – 1:0,8, sự thay đổi áp lực hơi thở cơ học không đồng bộ có thể tạo ra giảm hoạt khu điều hòa hô hấp của bệnh nhân và cũng được sử dụng để ước tính áp lực do hơi thở tự phát tạo ra (ví dụ, áp lực delta tương tự cho Vt tương tự) [85].

Can thiệp dược lý

Các loại thuốc có thể gây ức chế hô hấp thường được sử dụng để giảm đau-an thần ở bệnh nhân ICU. Tuy nhiên, vì hầu hết các loại thuốc này có liên quan đến tác dụng phụ ngắn hạn và dài hạn, việc sử dụng chúng nên được giảm thiểu và tác dụng của chúng được theo dõi chặt chẽ. Sử dụng thuốc an thần hoặc thuốc giảm đau cho mục đích duy nhất là kiểm soát trung khu điều hòa hô hấp có thể bất lợi. Có thể thích hợp hơn là tìm kiếm lý do chính dẫn đến tăng hoạt trung khu hô hấp (ví dụ, chống máy thở hay đau) và chọn loại thuốc đặc biệt nhắm vào nó.

Thuốc giảm đau

Suy hô hấp gây ra bởi opioids đã được công nhận từ lâu. Một nghiên cứu từ năm 1975 về morphin tiêm dưới da cho những người khỏe mạnh [86], đã chứng minh đáp ứng thông khí thay đổi đối với chứng tăng CO2 máu, với giảm độ dốc của đường cong thông khí phút/PaCO2. Liều cao của opioid tiêm tĩnh mạch làm giảm hoạt động điện của cơ hô hấp ở đối tượng dung nạp opioid [87].

Opioids được sử dụng rộng rãi trong ICU để giảm đau – an thần nhưng chỉ có vài nghiên cứu đánh giá tác dụng của chúng đối với trung khu điều hòa hô hấp. Remifentanyl làm giảm tần số thở và tăng thời gian thở ra mà không thay đổi EAdi ở bệnh nhân bị bệnh nặng khi thở máy được hỗ trợ [88]. Lý do cho tác dụng hạn chế này có thể là việc sử dụng liều thấp hơn so với những người sử dụng thuốc giảm đau opioid và/hoặc tăng hoạt trung khu hô hấp của bệnh nhân bị bệnh nặng. Do đó, opioids có thể có giá trị hạn chế trong việc kiểm soát trung khu điều hòa hô hấp và nguy cơ P-SILI ở bệnh nhân ARDS.

Thuốc điều chỉnh kích động và lo lắng

Cả thuốc gây mê tổng quát dạng hít và tiêm tĩnh mạch đều làm giảm hoạt trung khu điều hòa hô hấp và đã được thử nghiệm ở bệnh nhân ICU đặt nội khí quản, với Propofol cho thấy tác dụng ức chế hô hấp rõ rệt hơn so với isoflurane hoặc Sevoflurane [89]. Tuy nhiên, mức độ an thần cần thiết để có được một tác động đáng kể của các thuốc như vậy đến trung khu điều hòa hô hấp có thể quá sâu để có thể chấp nhận được trên lâm sàng.

Dexmedetomidine gần đây đã nổi lên như một loại thuốc thay thế cho thuốc an thần tỉnh táo với khả năng làm giảm tỷ lệ mê sảng. Tuy nhiên, dexmedetomidine không ảnh hưởng đến đáp ứng thông khí tăng CO2 máu ở những người tình nguyện khỏe mạnh [90] và không thay đổi tần số thở và trao đổi khí ở bệnh nhân ICU so với giả dược [91].

Các thuốc benzodiazepin có liên quan đến nhiều tác dụng phụ ở bệnh nhân ICU và có thể kém hơn các thuốc an thần khác, theo đề xuất của nhiều thử nghiệm lâm sàng [92]. Sử dụng các thuốc benzodiazepin để ức chế trung khu điều hòa hô hấp có thể không phải là phương pháp tối ưu ở hầu hết bệnh nhân.

Quan điểm dùng thuốc mới

Cuối cùng, một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng liệt cơ một phần bởi các thuốc ức chế thần kinh cơ liều thấp có thể có được thể tích khí lưu thông và áp lực hít vào bảo vệ ở bệnh nhân suy hô hấp cấp tính và tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp không kiểm soát được trong quá trình thông khí hỗ trợ [52]. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là việc sử dụng các thuốc ức chế thần kinh cơ sẽ gây ra sự bất đồng đột ngột giữa trung điều hòa hô hấp và hiệu quả cơ bắp và tác động của nó lên trung khu điều hòa hô hấp và sự thoải mái của bệnh nhân cần được đánh giá và hiểu rõ hơn.

Can thiệp không dùng thuốc

Sự phát triển trong tương lai của kiểm soát trung khu điều hòa hô hấp ở bệnh nhân thiếu oxy có thể liên quan đến các can thiệp không dùng thuốc như liệu pháp âm nhạc nhắm mục tiêu và loại bỏ CO2 ngoài cơ thể (ECCO2R). Các nghiên cứu trước đây đã mô tả khả năng tương tác chuyển tiếp giữa nhịp điệu âm nhạc và nhịp thở của các đối tượng khỏe mạnh và ICU: điều này tạo ra giả thuyết hấp dẫn rằng âm nhạc có thể hoạt động như một bộ điều biến của trung khu điều hòa hô hấp [93], có khả năng ghi đè các đầu vào chuyển hóa bằng cách giảm căng thẳng và lo lắng và tăng sự thoải mái (tức là giảm trung khu điều hòa hô hấp hành vi) [94].

ECCO2R làm giảm lượng CO2 phải được loại bỏ qua phổi: điều này, thay vì điều chỉnh trung khu thần kinh não, sẽ chỉ đơn giản là di chuyển đường hyperbol xuống dưới, do đó làm giảm PaCO2 thực tế và mức độ thông khí phút. Trong trường hợp các đối tượng ổn định hồi phục từ ARDS, trong đó độ dốc của não bộ ít dốc hơn và đường hyperbol chuyển hóa gần với các đối tượng khỏe mạnh hơn, việc giảm VCO2 qua phổi tự nhiên bởi ECCO2R làm giảm thông khí xuống mức tối thiểu [95]. Ở những bệnh nhân nặng nhất với tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp cực kỳ và với đường hyperbol chuyển hóa tăng lên đáng kể, hiệu quả giảm thông khí bằng ECCO2R nên được hạn chế hơn, như được chỉ ra bởi dữ liệu thí điểm [96]. Hơn nữa, cho đến nay, gánh nặng của các biến chứng liên quan đến ECCO2R là quá cao để coi việc kiểm soát trung khu điều hòa hô hấp là một chỉ định cho việc sử dụng nó, ở những bệnh nhân không đặt nội khí quản với ARDS ít nghiêm trọng hơn. Khi các hệ thống ECCO2R trở nên an toàn hơn với những tiến bộ trong công nghệ và tỷ lệ rủi ro lợi ích được cải thiện, ECCO2R có thể trở thành một phương pháp hấp dẫn hơn để kiểm soát trung khu điều hòa hô hấp và tránh tổn thương phổi hơn ở bệnh nhân mắc ARDS.

Kết luận

Trung khu điều hòa hô hấp có thể đại diện cho một tổng hợp độc đáo của các cơ chế sinh lý bệnh phức tạp bên dưới và ARDS đi kèm. Tăng hoạt trung khu điều hòa hô hấp không chỉ có thể tương quan với mức độ nghiêm trọng của ARDS mà, nếu không được quản lý cẩn thận, có thể góp phần gây tổn thương phổi và cơ hoành. Do đó, việc theo dõi trung khu điều hòa hô hấp và các can thiệp có thể giới hạn tác dụng của nó trong giới hạn sinh lý nên là ưu tiên hàng đầu đối với bác sĩ ICU chăm sóc các đối tượng mắc ARDS.