Viêm nội mạc mạch máu phổi, huyết khối và sinh mạch máu ở Covid-19

Bài viết Viêm nội mạc mạch máu phổi, huyết khối và sinh mạch máu ở Covid-19 được dịch bởi Bác sĩ Đặng Thanh Tuấn từ bài viết gốc: Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19

Tóm tắt

Bối cảnh

Suy hô hấp tiến triển là nguyên nhân chính gây tử vong trong đại dịch coronavirus 2019 (Covid- 19). Mặc dù quan tâm rộng rãi đến sinh lý bệnh của bệnh, nhưng người ta biết rất ít về những thay đổi hình thái và phân tử liên quan đến phổi ngoại biên của bệnh nhân tử vong do Covid-19.

Phương pháp

Chúng tôi đã kiểm tra 7 lá phổi thu được khi khám nghiệm tử thi từ những bệnh nhân tử vong vì Covid-19 và so sánh chúng với 7 lá phổi thu được từ khám nghiệm tử thi từ những bệnh nhân tử vong do hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) thứ phát sau nhiễm cúm A (H1N1) và 10 ca phổi kiểm soát không bị nhiễm trùng, phù hợp với tuổi. Phổi được nghiên cứu với việc sử dụng phân tích hóa mô miễn dịch bảy màu, hình ảnh chụp cắt lớp vi tính, kính hiển vi điện tử, đúc ăn mòn (corrosion casting) và đo đa pha trực tiếp biểu hiện gen (direct multiplexed measurement of gene expression).

Các kết quả

Ở những bệnh nhân tử vong do suy hô hấp liên quan đến Covid-19, liên quan đến cúm, kiểu mô học ở phổi ngoại vi là tổn thương phế nang lan tỏa với thâm nhiễm tế bào T quanh mạch máu. Phổi từ bệnh nhân mắc Covid-19 cũng cho thấy các đặc điểm mạch máu đặc biệt, bao gồm tổn thương nội mô nghiêm trọng liên quan đến sự hiện diện của virus nội bào và màng tế bào bị phá vỡ. Phân tích mô học của các mạch máu phổi ở bệnh nhân mắc Covid-19 cho thấy huyết khối lan rộng với bệnh lý vi mạch. Vi huyết khối mao mạch phế nang phổ biến gấp 9 lần ở bệnh nhân mắc Covid-19 so vớ i bệnh nhân bị cúm (P <0,001). Trong phổi của bệnh nhân mắc Covid- 19, lượng tăng sinh mạch máu mới – chủ yếu thông qua cơ chế tạo mạch máu ha p thụ (intussusceptive angiogenesis) – cao gấp 2,7 lần so với phổi của bệnh nhân bị cúm (P <0,001).

Kết luận

Trong loạt bài nhỏ của chúng tôi, sự hình thành mạch máu phân biệt sinh lý bệnh phổi của Covid- 19 với nhiễm virus cúm nghiêm trọng. Tính phổ quát và ý nghĩa lâm sàng của các quan sát của chúng tôi đòi hỏi phải nghiên cứu thêm để xác định.

Nhiễm trùng hội chứng hô hấp cấp tính nặng coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ở người có liên quan đến phổ rộng các hội chứng hô hấp lâm sàng, từ các triệu chứng đường hô hấp trên nhẹ đến viêm phổi do virus đe dọa tính mạng tiến triển.[1,2] Trên lâm sàng, bệnh nhân coronavirus 2019 (Covid-19) nặng khó thở và thiếu oxy tiến triển và thường được hỗ trợ thở máy. Về mặt X quang, các hình ảnh kính mờ ngoại vi trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính (CT) của ngực đáp ứng các tiêu chí của Berlin về hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS). [3,4] Về mặt mô học, dấu hiệu của giai đoạn đầu của ARDS là tổn thương phế nang lan tỏa với phù nề, xuất huyết và lắng đọng fibrin trong phế nang, như được mô tả bởi Katzenstein et al.[5] Tổn thương phế nang lan tỏa là một phát hiện không đặc hiệu, vì nó có thể có nguyên nhân không nhiễm trùng hoặc nhiễm trùng, bao gồm cả hội chứng hô hấp Trung Đông do coronavirus (MERS-CoV),[6] SARS-CoV, [7] SARS-CoV-2,[8-10] và virut cúm.[11]

Trong số các tính năng đặc biệt của Covid-19 là những thay đổi mạch máu liên quan đến căn bệnh này. Liên quan đến tổn thương phế nang lan tỏa trong nhiễm SARS-CoV [7] và SARS-CoV-2, [8,12] sự hình thành của huyết khối fibrin đã được quan sát theo giai thoại nhưng không được nghiên cứu một cách có hệ thống. Trên lâm sàng, nhiều bệnh nhân có mức độ d-dimer tăng cao, cũng như sự thay đổi ở da ở tứ chi gợi ý bệnh lý vi mạch huyết khối.[13] Đông máu nội mạch lan tỏa và huyết khối mạch máu lớn có liên quan đến suy đa cơ quan hệ thống.[14-16] Thay đổi mạch máu ngoại biên phổi ít đặc trưng; tuy nhiên, bệnh lý mạch máu trong các mạng trao đổi khí, tùy thuộc vào tác động của nó đến sự phù hợp của thông khí và tưới máu mà có thể có khả năng góp phần gây thiếu oxy và ảnh hưởng của tư thế (ví dụ, tư thế nằm sấp) đối với oxy hóa.[17]

Mặc dù có kinh nghiệm trước đây với SARS- CoV [18] và kinh nghiệm ban đầu với SARS-CoV-2, những thay đổi về hình thái và phân tử liên quan đến các bệnh nhiễm trùng này ở phổi ngoại vi không được chứng minh rõ ràng. Ở đây, chúng tôi kiểm tra các đặc điểm hình thái và phân tử của phổi thu được khi khám nghiệm tử thi từ những bệnh nhân chết vì Covid-19, so với phổi của những bệnh nhân chết vì cúm và phổi chứng không bị nhiễm trùng, bắt chéo phù hợp tuổi.

Phương pháp

Lựa chọn bệnh nhân và phương pháp làm việc

Chúng tôi đã phân tích các mẫu khám nghiệm tử thi phổi từ bảy bệnh nhân tử vong do suy hô hấp do nhiễm SARS-CoV-2 và so sánh chúng với phổi của bảy bệnh nhân tử vong do viêm phổi do vi- rút cúm A (A-H1N1]) – một chủng liên quan với đại dịch cúm năm 1918 và 2009. Phổi của bệnh nhân bị cúm được lưu trữ mô từ đại dịch năm 2009 và được chọn để phù hợp nhất có thể với độ tuổi, giới tính và mức độ nghiêm trọng của bệnh trong số các ca khám nghiệm tử thi tại Trường Y khoa Hannover. Mười lá phổi đã được hiến tặng nhưng không được sử dụng để cấy ghép được dùng làm mẫu đối chứng không bị nhiễm bệnh. Nhóm Covid-19 bao gồm phổi của hai bệnh nhân nữ và năm bệnh nhân nam có tuổi trung bình (± SD) tương ứng là 68 ± 9,2 và 80 ± 11,5 (dữ liệu lâm sàng được cung cấp trong Bảng S1A trong Phụ lục bổ sung, có sẵn với toàn văn của bài viết này tại NEJM.org). Nhóm cúm bao gồm phổi từ hai bệnh nhân nữ và năm bệnh nhân nam với độ tuổi trung bình lần lượt là 62,5 ± 4,9 và 55,4 ± 10,9 tuổi. Năm trong số các phổi không bị nhiễm bệnh là từ các người hiến tặng nữ (tuổi trung bình, 68,2 ± 6,9 tuổi) và năm trong số đó là từ các người hiến tặng nam (tuổi trung bình, 79,2 ± 3,3) (dữ liệu lâm sàng được cung cấp trong Bảng S1B). Nghiên cứu đã được phê duyệt và thực hiện theo yêu cầu của ủy ban đạo đức tại Trường Y khoa Hannover và Đại học Leuven. Không có hỗ trợ thương mại cho nghiên cứu này.

Tất cả các phổi được phân tích toàn diện với việc sử dụng phân tích hóa mô miễn dịch vi mô, mô bệnh học, kính hiển vi điện tử, đúc ăn mòn và phân tích biểu hiện gen đa pha trực tiếp, như được mô tả chi tiết trong phần Phương pháp của Phụ lục bổ sung.

Các kết quả

Kiểm tra đại thể

Trọng lượng trung bình (± SE) của phổi từ bệnh nhân bị viêm phổi đã được chứng minh là cao hơn đáng kể so với bệnh nhân mắc chứng Covid- 19 (2404 ± 560 g so với 1681 ± 49 g; P = 0,04). Trọng lượng trung bình của phổi đối chứng không bị nhiễm trùng (1045 ± 91 g) thấp hơn đáng kể so với những người trong nhóm cúm (P = 0,003) và nhóm Covid-19 (P <0,001).

Viêm trung tâm mạch máu

Tất cả các mẫu phổi từ nhóm Covid-19 đều có tổn thương phế nang lan tỏa với hoại tử tế bào nền phế nang, tăng sản tế bào phổi loại 2 và lắng đọng fibrin trong phế nang theo chiều dọc (Hình 1). Trong bốn trong bảy trường hợp, những thay đổi là khu trú, chỉ bị phù mô kẽ nhẹ. Ba trường hợp còn lại có lắng đọng fibrin đồng nhất và phù nề mô kẽ rõ rệt với tổ chức hóa trong phế nang sớm. Các mẫu trong nhóm cúm có tổn thương phế nang lan tỏa với phù nề nhiều và sự lắng đọng fibrin rộng trong mọi trường hợp. Ngoài ra, ba mẫu vật trong nhóm cúm có tổ chức hóa khu trú và viêm tái hấp thu (Hình S2). Những thay đổi này được phản ánh trong trọng lượng phổi cao hơn nhiều từ bệnh nhân bị cúm.

”Sự xuất hiện thô của phổi từ một bệnh nhân chết vì bệnh coronavirus 2019 (Covid-19) được thể hiện trong Hình A (thanh tỷ lệ tương ứng với 1 cm). Việc kiểm tra mô bệnh học, được thể hiện trong Hình B, cho thấy viêm phổi tế bào kẽ và quanh mạch chủ yếu là viêm nội mô đa ổ (nhuộm hematoxylin tựa eosin; vạch tỷ lệ tương ứng với 200 μm).”

Phân tích hóa mô miễn dịch của biểu hiện men chuyển angiotensin 2 (ACE2), được đo bằng số lượng tương đối trung bình (± SD) của các tế bào dương tính với ACE2 trên mỗi quang trường, trong phổi chứng không bị nhiễm trùng cho thấy hiếm biểu hiện của ACE2 trong các tế bào biểu mô phế nang (0,053 ± 0,03) và các tế bào nội mô mao mạch (0,066 ± 0,03). Trong phổi của bệnh nhân mắc Covid-19 và phổi từ bệnh nhân bị cúm, số lượng tương đối của các tế bào dương tính với ACE2 trên mỗi quang trường lần lượt là 0,25 ± 0,14 và 0,35 ± 0,15 đối với các tế bào biểu mô phế nang và 0,49 ± 0,28 và 0,55 ± 0,11, tương ứng, cho các tế bào nội mô. Hơn nữa, các tế bào lympho dương tính với ACE2 không được nhìn thấy trong mô quanh mạch máu hoặc trong phế nang của phổi chứng mà có mặt trong phổi ở nhóm Covid-19 và nhóm cúm (số lượng tương đối là 0,22 ± 0,18 và 0,15 ± 0,09, tương ứng).

Trong phổi của bệnh nhân mắc Covid-19 và bệnh nhân bị cúm, số lượng tế bào T dương tính với CD3 trung bình tương tự (± SD) đã được tìm thấy trong bán kính 200 μm của thành mạch máu tiền mao mạch và hậu mao mạch trong 20 quang trường trên mỗi bệnh nhân (26.2 ± 13,1 đối với Covid-19 và 14,8 ± 10,8 đối với cúm). Với cùng kích thước trường được sử dụng để kiểm tra, các tế bào T dương tính với CD4 có nhiều ở phổi của bệnh nhân mắc Covid-19 hơn ở phổi của bệnh nhân bị cúm (13,6 ± 6,0 so với 5,8 ± 2,5, P = 0,04), trong khi CD8-các tế bào T dương tính có số lượng ít hơn (5,3 ± 4,3 so với 11,6 ± 4,9, P = 0,008). Bạch cầu trung tính (CD15 dương tính) có số lượng nhỏ hơn đáng kể liền kề với lớp biểu mô phế nang ở nhóm Covid-19 so với nhóm cúm (0,4 ± 0,5 so với 4,8 ± 5,2, P = 0,002).

Một phân tích đa dạng về biểu hiện gen liên quan đến viêm kiểm tra 249 gen từ Bảng điều trị viêm nCount (NanoString Technologies) cho thấy sự tương đồng và khác biệt giữa các bệnh phẩm trong nhóm Covid-19 và những người trong nhóm cúm. Tổng cộng 79 gen liên quan đến viêm chỉ được quy định khác nhau ở bệnh phẩm từ bệnh nhân mắc Covid-19, trong khi đó 2 gen chỉ được điều hòa khác nhau ở bệnh nhân bị cúm; một mẫu biểu hiện được chia sẻ đã được tìm thấy cho 7 gen (Hình S1).

”Vách ngăn giữa phế nang của bệnh nhân này cho thấy các thành phế nang hơi mở rộng với nhiều vi huyết khối fibrin (đầu mũi tên) trong mao mạch phế nang. Hồng cầu thoát mạch và một mạng lưới fibrin lỏng lẻo có thể được nhìn thấy trong khoảng giữa các phế nang (nhuộm hematoxylin tựa eosin; thanh tỷ lệ tương ứng với 50 μm).”

Huyết khối và bệnh lí vi mạch máu

Hệ thống mạch máu của phổi trong nhóm Covid- 19 và nhóm cúm được phân tích bằng hematoxylin, eosin, trichrom và nhuộm hóa mô miễn dịch (như được mô tả trong phần Phương pháp). Phân tích các mạch máu tiền mao mạch cho thấy rằng trong bốn trong số bảy phổi của bệnh nhân mắc Covid-19 và bốn trong số bảy phổi của bệnh nhân bị cúm, huyết khối luôn có mặt trong các động mạch phổi có đường kính từ 1 mm đến 2 mm tắc nghẽn (Hình. S3 và S5). Huyết khối fibrin của mao mạch phế nang có thể được nhìn thấy trong tất cả các phổi của cả hai nhóm bệnh nhân (Hình 2). Vi huyết khối mao mạch phế nang phổ biến gấp 9 lần ở bệnh nhân mắc Covid-19 so với bệnh nhân bị cúm (trung bình [± SD] số lượng huyết khối riêng biệt trên mỗi cm vuông của diện tích lòng mạch máu, lần lượt là 159 ± 73 và 16 ± 16; P = 0,002 ). Huyết khối nội mạch trong các tĩnh mạch sau mao mạch có đường kính dưới 1 mm được nhìn thấy với số lượng thấp hơn ở phổi từ bệnh nhân mắc Covid-19 so với những bệnh nhân bị cúm (12 ± 14 so với 35 ± 16, P = 0,02). Hai phổi trong nhóm Covid-19 có sự tổn thương của tất cả các phân đoạn của hệ thống mạch máu, so với bốn phổi trong nhóm cúm; trong ba phổi trong nhóm Covid-19 và ba phổi trong nhóm cúm, kết hợp huyết khối mao mạch và tĩnh mạch được tìm thấy mà không có huyết khối động mạch.

Các kết quả mô học được hỗ trợ bởi micro-CT ba chiều của các mẫu bệnh phổi: phổi từ bệnh nhân mắc Covid-19 và từ bệnh nhân bị cúm cho thấy gần như tắc nghẽn toàn bộ các mạch máu tiền mao mạch và hậu mao mạch.

”Các hình A và B cho thấy các vi sóng điện tử quét các đúc ăn mòn vi mạch từ đám rối phế nang có thành mỏng của phổi khỏe mạnh (Hình A) và biến dạng kiến trúc đáng kể nhìn thấy trong phổi bị tổn thương bởi Covid-19 (Hình B). Sự mất đi một hệ thống phân cấp mạch rõ ràng trong đám rối phế nang là kết quả của sự hình thành mạch máu mới do sự hình thành mạch máu xâm nhập. Hình C cho thấy các sự nội địa hóa trụ hấp thụ (đầu mũi tên) ở độ phóng đại cao hơn. Hình D là một máy vi tính điện tử cho thấy các đặc điểm siêu tế bào của sự phá hủy tế bào nội mô và SARS-CoV-2 có thể nhìn thấy trong màng tế bào (đầu mũi tên) (thanh tỷ lệ tương ứng với 5 μm). RC biểu thị tế bào hồng cầu.”

”Các đặc điểm tạo mạch của sự hình thành mầm và sự hình thành mạch máu tương ứng (trụ và mầm tương ứng) được tính trên mỗi quang trường trong phôi ăn mòn vi mạch của phổi từ bệnh nhân mắc Covid-19 (màu đỏ), phổi của bệnh nhân mắc cúm A (H1N1) (màu xanh) và phổi chứng (màu trắng). Trong các hình A và B, mật độ số của các đặc tính tạo mạch được tóm tắt là các ô hình hộp cho sự hình thành mạch xâm lấn và nảy mầm. Các hộp phản ánh phạm vi liên vùng và ria cho biết phạm vi (gấp 1,5 lần phạm vi liên dải). Các ngoại lệ được biểu thị bằng các điểm số ít. Một so sánh thống kê giữa phổi của bệnh nhân Covid-19 và những người từ bệnh nhân bị cúm và phổi kiểm soát không bị nhiễm trùng cho thấy tần số tạo mạch cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi Covid-19, đặc biệt là sinh mạch máu xâm lấn (giá trị P được tính bằng Student’s t-test). Các hình C và D cho thấy một so sánh theo thời gian của sinh mạch máu xâm nhập và nảy mầm cho thấy sự khác biệt giữa các mẫu bệnh phẩm từ bệnh nhân mắc bệnh Covid-19 và những người mắc bệnh cúm. Tổng cộng có 69 gen liên quan đến sự hình thành mạch chỉ được quy định khác nhau trong nhóm Covid-19, so với 26 gen chỉ quy định khác nhau trong nhóm cúm; 45 gen đã chia sẻ những thay đổi trong biểu hiện (Hình 5).”

Chúng tôi đã kiểm tra kiến trúc vi mạch của phổi từ bệnh nhân mắc Covid-19, phổi từ bệnh nhân bị cúm và phổi chứng không bị nhiễm trùng bằng cách sử dụng kính hiển vi điện tử quét và đúc ăn mòn vi mạch. Phổi trong nhóm Covid-19 có mạch máu bị biến dạng với các mao mạch bị biến dạng cấu trúc (Hình 3). Các mao mạch kéo dài trong phổi từ bệnh nhân mắc Covid-19 cho thấy những thay đổi đột ngột về đường kính và sự hiện diện của các trụ xâm nhập trong mao mạch (Hình 3C). Kính hiển vi điện tử truyền qua nội mô Covid-19 cho thấy tổn thương siêu tế bào đối với nội mô, cũng như sự hiện diện của SARS-CoV-2 nội bào (Hình 3D). Virus cũng có thể được xác định trong khoảng ngoại bào.

Trong phổi của bệnh nhân mắc Covid-19, mật độ của các đặc điểm mạch máu xâm nhập (trung bình [± SE], 60,7 ± 11,8 đặc điểm trên mỗi quang trường) cao hơn đáng kể so với phổi của bệnh nhân bị cúm (22,5 ± 6,9) hoặc trong nhóm chứng không bị nhiễm trùng phổi (2,1 ± 0,6) (P <0,001 cho cả hai so sánh) (Hình 4A). Mật độ của các đặc điểm của sự hình thành mạch thông thường nảy mầm cũng cao hơn ở nhóm Covid-19 so với nhóm cúm (Hình 4B). Khi số lượng đặc điểm tạo mạch phổi được vẽ như là một hàm của thời gian nằm viện, mức độ hình thành mạch máu nội tạng được tìm thấy tăng đáng kể khi tăng thời gian nằm viện (P <0,001) (Hình 4). Ngược lại, phổi của bệnh nhân bị cúm có sự hình thành mạch ít xâm lấn và không tăng theo thời gian (Hình 4). Một kiểu tương tự đã được nhìn thấy cho sự hình thành mạch máu (Hình 4D).

Một phân tích đa biến về biểu hiện gen liên quan đến sự hình thành mạch kiểm tra 323 gen từ Bảng điều khiển tiến triển PanCancer (NanoString Technologies) cho thấy sự khác biệt giữa các mẫu bệnh phẩm từ bệnh nhân mắc Covid-19 và những người mắc bệnh cúm. Tổng cộng có 69 gen liên quan đến sự hình thành mạch chỉ được quy định khác nhau trong nhóm Covid- 19, so với 26 gen chỉ quy định khác nhau trong nhóm cúm; 45 gen đã chia sẻ những thay đổi trong biểu hiện (Hình 5).

Thảo luận

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã kiểm tra các đặc điểm hình thái và phân tử của bảy lá phổi thu được khi khám nghiệm tử thi từ những bệnh nhân tử vong do nhiễm SARS-CoV-2. Phổi từ những bệnh nhân này được so sánh với những người thu được trong quá trình khám nghiệm tử thi từ những bệnh nhân đã chết vì nhiễm ARDS thứ phát do nhiễm cúm A (H1N1) và từ các phổi chứng không bị nhiễm bệnh. Phổi từ bệnh nhân mắc Covid-19 và bệnh nhân bị cúm có chung một kiểu hình thái phổ biến về tổn thương phế nang lan tỏa và thâm nhiễm tế bào lympho quanh mạch máu. Có ba đặc điểm mạch máu đặc biệt của Covid-19. Đặc điểm đầu tiên là tổn thương nội mô nghiêm trọng liên quan đến virus SARS- CoV-2 nội bào và màng tế bào nội mô bị phá vỡ. Thứ hai, phổi của bệnh nhân mắc Covid-19 bị huyết khối mạch máu lan rộng với bệnh lý vi mạch và tắc nghẽn mao mạch phế nang.[12,19] Thứ ba, phổi của bệnh nhân mắc Covid-19 có sự phát triển mạch máu mới đáng kể thông qua cơ chế hình thành mạch máu. Mặc dù mẫu của chúng tôi rất nhỏ, các đặc điểm mạch máu mà chúng tôi xác định phù hợp với sự hiện diện của các đặc điểm bệnh lý mạch máu phổi đặc biệt trong một số trường hợp của Covid-19.

Phát hiện của chúng tôi về sự hình thành mạch máu tăng cường trong phổi từ bệnh nhân mắc Covid-19 so với phổi của bệnh nhân bị cúm là bất ngờ. Sự tăng trưởng mạch máu mới có thể xảy ra bằng cách sinh mạch có tạo mầm thông thường hoặc sinh mạch không tạo mầm. Đặc điểm đặc trưng của sự hình thành mạch máu phổi là sự hiện diện của cột trụ hoặc cột xuyên qua lòng mạch của mạch máu.[20] Thường được gọi là một trụ cột hấp phụ, cấu trúc nội mạch lót nội mô này không được nhìn thấy bằng kính hiển vi quang học nhưng có thể dễ dàng nhận biết bằng đúc ăn mòn và kính hiển vi điện tử quét.[21] Mặc dù tình trạng thiếu oxy mô có thể là đặc điểm chung ở phổi của cả hai nhóm bệnh nhân này, chúng tôi suy đoán rằng mức độ viêm nội mô và huyết khối trong phổi của bệnh nhân mắc Covid-19 có thể góp phần vào tần số nảy mầm tương đối và sự hình thành mạch máu phấp phụ quan sát thấy ở những bệnh nhân này. Mối quan hệ của những phát hiện này với quá trình lâm sàng của Covid- 19 đòi hỏi phải nghiên cứu thêm để làm sáng tỏ.

Một hạn chế lớn của nghiên cứu của chúng tôi là mẫu nhỏ; chúng tôi chỉ nghiên cứu 7 bệnh nhân trong số hơn 320.000 người đã chết vì Covid-19 và dữ liệu khám nghiệm tử thi cũng thể hiện thông tin tĩnh. Trên cơ sở dữ liệu có sẵn, chúng tôi không thể xây dựng lại thời gian tử vong trong bối cảnh quá trình bệnh đang tiến triển. Hơn nữa, có thể có các yếu tố khác giải thích cho sự khác biệt mà chúng tôi quan sát được giữa bệnh nhân mắc Covid-19 và những người bị cúm. Ví dụ, không có bệnh nhân nào trong nghiên cứu của chúng tôi chết vì Covid-19 đã được điều trị bằng thở máy tiêu chuẩn, trong khi năm trong số bảy bệnh nhân chết vì cúm đã được thở máy kiểm soát áp lực. Tương tự như vậy, có thể là sự khác biệt trong phát sinh mạch máu có thể phát hiện được có thể là do diễn tiến lâm sàng khác nhau của Covid-19 và cúm. Tuy nhiên, các phân tích của chúng tôi cho thấy khả năng này là không thể xảy ra, đặc biệt là do mức độ hình thành mạch máu hấp phụ ở bệnh nhân mắc Covid-19 tăng đáng kể khi tăng thời gian nằm viện, trong khi đó bệnh nhân bị cúm vẫn ổn định ở mức thấp hơn đáng kể. Hơn nữa, chúng tôi đã cho thấy sự hình thành mạch máu hấp phụ là cơ chế tạo mạch chiếm ưu thế ngay cả trong giai đoạn muộn của tổn thương phổi mãn tính.

ACE2 là một protein màng nguyên phân dường như là thụ thể tế bào chủ của SARS-CoV-2.[23,24] Dữ liệu của chúng tôi cho thấy số lượng tế bào dương tính với ACE2 trong phổi của bệnh nhân mắc bệnh Covid-19 và từ bệnh nhân bị cúm cao hơn đáng kể những người chứng không bị nhiễm bệnh. Chúng tôi đã tìm thấy số lượng lớn hơn các tế bào nội mô dương tính với ACE2 và những thay đổi đáng kể về hình thái nội mô, một phát hiện phù hợp với vai trò trung tâm của các tế bào nội mô trong giai đoạn mạch máu của Covid-19. Các tế bào nội mô trong bệnh phẩm từ bệnh nhân mắc Covid-19 cho thấy sự gián đoạn của các mối nối giữa các tế bào, sưng tế bào và mất tiếp xúc với màng đáy. Sự hiện diện của virus SARS-CoV-2 trong các tế bào nội mô, một kết quả phù hợp với các nghiên cứu khác,[25] cho thấy rằng các tác động trực tiếp của virus cũng như viêm quanh mạch máu có thể góp phần gây tổn thương nội mô.

Chúng tôi báo cáo sự hiện diện của sự hình thành mạch máu phổi và các đặc điểm mạch máu phổi khác trong phổi của bảy bệnh nhân đã chết vì Covid-19. Công việc bổ sung là cần thiết để liên hệ những phát hiện của chúng tôi với khóa học lâm sàng ở những bệnh nhân này. Để hỗ trợ người khác nghiên cứu, bộ dữ liệu đầy đủ của chúng tôi có sẵn trên nền tảng Vivli (https://vivli.org/.) và có thể được yêu cầu sử dụng mã định danh đối tượng kỹ thuật số sau: https://doi.org/10.25934/00005576.