Digoxin thuộc nhóm Glycosid trợ tim và được chiết xuất từ cây Mao địa hoàng. Hiện nay, Digoxin được sử dụng rất nhiều trong điều trị các bệnh về tim. Nó có tên chung quốc tế là Digoxin. Một số chế phẩm trên thị trường hiện nay như DigoxineQualy, Digoxin-BFS, Digoxine Nativelle 0,25mg.
Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Năm 1775 William Withering phát hiện lá cây foxglove (Mao địa hoàng) có khả năng làm giảm phù nề, năm 1799 John Ferrier chứng minh được tác dụng có lợi chủ yếu của lá cây foxglove là ở tim. Đây là dấu mốc Digoxin được đưa vào sử dụng.
Từ thế kỉ XIX đã nổ ra rất nhiều cuộc tranh cãi liên quan đến Digoxin, điển hình là các bài báo của Sir James Mackenzie và bác sĩ Henry Christian.
Các nghiên cứu về Digoxin đã được tiến hành và các cuộc tranh cãi gần như không con nữa sau khi nghiên cứu DIG được công bố.
Dược lực học và cơ chế tác dụng
Digoxin làm cơ tim co mạnh hơn, tác dụng co sợi cơ dương tính. Từ đó tần số mạch ở người suy tim được hạ thấp hơn do cơ tim co mạnh hơn đã làm cho tuần hoàn được tốt hơn.
Digoxin tác động trực tiếp lên tần số tim, làm cho điều nhịp trực tiếp được giảm xuống và tần số tim được hạ thấp hơn do thần kinh đối giao cảm được kích thích.
Digoxin còn làm cho quá trình dẫn truyền trong nút nhĩ-thất chậm lại.
Thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu PROVED được thiết kế để xác định hiệu quả của digoxin ở 88 bệnh nhân bị suy tim mãn tính, ổn định từ nhẹ đến trung bình. Việc ngừng sử dụng digoxin hoặc tiếp tục dùng nó được thực hiện trong một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược trên những bệnh nhân bị suy tim mạn tính, ổn định từ nhẹ đến trung bình, sau khi bệnh nhân bị rối loạn chức năng tâm thu thất trái, những người có nhịp xoang bình thường và được điều trị lâu dài bằng thuốc lợi tiểu và digoxin. Bệnh nhân ngừng điều trị bằng digoxin cho thấy khả năng gắng sức tối đa bị giảm đi (p = 0,003), tăng tỷ lệ thất bại điều trị (p = 0,039) và giảm thời gian điều trị thất bại (p = 0,037). Những bệnh nhân tiếp tục dùng digoxin có trọng lượng cơ thể nhẹ hơn (p = 0,044), nhịp tim tăng lên (p = 0,003) và áp suất tống máu thất trái cao hơn (p = 0,016). Tỷ lệ phần trăm những người tham gia gặp một hoặc nhiều tác dụng phụ là tương tự ở hai nhóm: 59% ở nhóm giả dược và 69% ở nhóm sử dụng digoxin. Những sự cố ngoài ý muốn không được xác định.
Nghiên cứu RADIANCE đã kiểm tra tác dụng của việc ngừng sử dụng digoxin ở những bệnh nhân có phân độ suy tim II và III (phân độ suy tim theo chức năng của Hội tim mạch New York) ổn định đang dùng thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế men chuyển. 178 bệnh nhân ban đầu được ổn định khi kết hợp captopril hoặc enalapril, thuốc lợi tiểu và digoxin, sau đó được chia ngẫu nhiên để tiếp tục điều trị bằng digoxin hoặc chuyển sang dùng giả dược. Nguy cơ tương đối của bệnh nghiêm trọng hơn ở nhóm dùng giả dược là 5,9 so với nhóm dùng digoxin. Việc ngừng sử dụng digoxin sẽ khiến cho các triệu chứng xấu đi, giảm khả năng chịu đựng khi gắng sức và chất lượng cuộc sống giảm sút, cho thấy bệnh nhân CHF có nguy cơ đáng kể khi ngừng thuốc mặc dù vẫn tiếp tục điều trị bằng thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế men chuyển. Khoảng 56% ở nhóm dùng giả dược và 49% ở nhóm digoxin gặp các tác dụng phụ không xác định được.
Trong nghiên cứu DIG, 6800 bệnh nhân suy tim được chọn ngẫu nhiên để sử dụng digoxin hoặc giả dược. Không có sự khác biệt nào về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giữa những bệnh nhân được điều trị bằng digoxin và những người được dùng giả dược. Trong nhóm digoxin, có xu hướng giảm nguy cơ tử vong do suy tim (tỷ lệ rủi ro, 0,88; khoảng tin cậy 95%, 0,77 đến 1,01; p = 0,06).Những bệnh nhân được dùng digoxin ít nhập viện hơn (p <0,001) khi dùng thuốc này cùng với thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế men chuyển. Điều trị Digoxin có lợi nhất ở những bệnh nhân có áp suất tống máu ≤25%, những bệnh nhân có tim to (tỉ lệ lồng ngực> 0,55) và những bệnh nhân có phân độ suy tim III hoặc IV (phân độ suy tim theo chức năng của Hội tim mạch New York). Trong nghiên cứu DIG, 11,9% bệnh nhân ở nhóm digoxin và 7,9% bệnh nhân ở nhóm giả dược bị nghi ngờ có độc tính với digoxin, các triệu chứng phổ biến nhất là các đợt rung thất mới, loạn nhịp trên thất, nhịp tim nhanh hoặc block nhĩ thất tiến triển.
Nghiên cứu AFFIRM được tiến hành trên 4060 bệnh nhân để so sánh ngẫu nhiên, đa trung tâm của hai chiến lược điều trị là ở bệnh nhân rung nhĩ và có nguy cơ đột quỵ hoặc tử vong cao. Mục đích chính là xác định các trường hợp tử vong. Có 356 trường hợp tử vong trong số những bệnh nhân được chỉ định điều trị nhịp tim (amiodarone, disopyramide, flecainide, moricizine, procainamide, propafenone, quinidine, sotalol và sự kết hợp của các loại thuốc này) và 310 trường hợp tử vong trong số những người được chỉ định điều trị kiểm soát nhịp (β-blockers , liệu pháp chẹn kênh canxi (verapamil và diltiazem), digoxin, và sự kết hợp của các thuốc này) (tỷ lệ tử vong ở trẻ 5 tuổi, lần lượt là 23,8% và 21,3%; tỷ lệ nguy cơ 1,15 [khoảng tin cậy 95%, 0,99 đến 1,34]; p = 0,08).
Dược động học
Hấp thu
- Dạng bào chế viên nén và dung dịch nước có sinh khả dụng cao, khoảng 75%.
- Khi tiêm thuốc cho bệnh nhân, tác dụng bắt đầu có trên bệnh nhân sau 10 phút và kéo dài trong 2-4 giờ.
- Khi cho bệnh nhân uống thuốc, tác dụng bắt đầu có trên bệnh nhân sau 30 phút-1 giờ và kéo dài trong 5-7 giờ.
- Nồng độ thuốc trong máu người lớn thường là 1,5-2,6 nanomol/lít, xác định bằng xét nghiệm Digonxin trong máu.
Phân bố
- Thuốc được phân bố vào nhiều mô khác nhau.
- Thuốc vào được nhau thai và sữa mẹ.
- Thuốc gắn ít với protein huyết tương (20%-30%).
Chuyển hóa
Ở người bình thường, thời gian thuốc còn lại ½ trong máu là 36 giờ.
Ở người cao tuổi chức năng thận đã bị suy giảm, thời gian thuốc còn lại ½ trong máu sẽ lâu hơn người bình thường, do đó những đối tượng này dễ bị tích lũy nhiều thuốc trong máu.
Ở những bệnh nhân bị suy giảm ½ chức năng thận so với người bình thường thì sẽ giảm đi ½ liều ở những bệnh nhân này.
Thải trừ
- Digoxin được bài tiết cùng với nước tiểu.
- Ở những bệnh nhân truyền tĩnh mạch Digoxin thì 50%-70% Digoxin được bài tiết cùng với nước tiểu ở dạng còn hoạt tính.
- Tốc độ lọc cầu thận tăng sẽ làm Digoxin càng được thải trừ nhiều qua thận.
Chỉ định
Digoxin được chỉ định cho các bệnh nhân bị:
- Suy tim.
- Rung nhĩ.
- Cuồng động nhĩ.
Liều dùng và cách dùng của Digoxin
Liều dùng:
Điều chỉnh liều dùng cho phù hợp với từng bệnh nhân, dựa trên thể trọng lý tưởng, việc dùng Digitalis trong 2-3 tuần trước khi bắt đầu dùng Digoxin.
Người lớn:
Điều trị chậm:
- 0,125 mg-0,500 mg, 1 lần/ngày: viên nén.
- 0,10 mg-0,35 mg, 1 lần/ngày: thuốc tiêm tĩnh mạch.
- Có thể chia 1 liều thuốc thành 2 lần vào buổi sáng và buổi tối.
- Bệnh nhân có chức năng thận bình thường dùng thuốc trong 5-10 ngày sẽ đạt được trạng thái ổn định.
- Bệnh nhân cần dùng thuốc đều đặn.
Điều trị nhanh:
- Liều thông thường: bắt đầu cho bệnh nhân uống 0,5-0,75mg, sau đó cho bệnh nhân uống 0,25mg mỗi 6 giờ. Tổng liều: 1-1,5 mg trong 24 giờ.
- Nồng độ thuốc trong máu khoảng 0,8-2,0 ng/ml.
- Nếu bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận thì liều tấn công không được cao hơn 6-10 microgam/kg thể trọng.
Người cao tuổi:
- Phải giảm liều cho bệnh nhân cao tuổi.
- Thông thường: 0,125-0,25mg/ngày.
Trẻ em:
- Trẻ em nhỏ hơn 5 tuổi: không cho trẻ dùng viên nén, có thể tiêm tĩnh mạch trẻ.
Trẻ sơ sinh:
- Điều trị nhanh: 0,02mg/kg thể trọng, tiêm tĩnh mạch.
- Liều duy trì: 0,007mg/kg thể trọng/ngày, tiêm tĩnh mạch.
- Trẻ sơ sinh đẻ non: giảm liều nhiều hơn so với trẻ sơ sinh bình thường.
Trẻ 6 tháng tuổi:
- Điều trị nhanh: 0,03mg/kg thể trọng, tiêm tĩnh mạch.
- Liều duy trì: 0,01-0,02mg/kg thể trọng/ngày, tiêm tĩnh mạch.
- Trẻ 2 tuổi: liều cần thiết bằng liều cho trẻ 6 tháng tuổi.
Trẻ nhiều tuổi hơn:
- Điều trị nhanh: 0,015mg/kg thể trọng, tiêm tĩnh mạch.
- Liều duy trì: 0,007 mg/kg thể trọng/ngày, dùng đường uống. Thường 1 liều chia làm 2 lần/ngày.
Cách dùng:
Thuốc có thể dùng đường tiêm tĩnh mạch hoặc đường uống tùy vào từng trường hợp.
Hiệu chỉnh liều
Khi thay đổi các dạng thuốc digoxin thì cần phải hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân. 0,1mg dạng thuốc tiêm hoặc nang chứa thuốc dạng dung dịch tương đương với 0,125mg thuốc dạng viên nén hoặc cồn ngọt Digoxin.
Chống chỉ định
Không sử dụng thuốc trong các trường hợp bệnh nhân:
- Block tim hoàn toàn từng cơn, block nhĩ thất độ II.
- Loạn nhịp trên thất do hội chứng Wolff-Parkinson-White.
- Bệnh phì đại cơ tim gây tắc nghẽn.
- Phải chú ý giám sát những người bệnh có khả năng cao bị tai biến tim thông qua giám sát điện tâm đồ.
Tác dụng phụ của Digoxin
Những bệnh nhân sử dụng Digoxin thường gặp các tác dụng không mong muốn như: cảm giác nôn nao, nôn mửa, không muốn ăn.
Ngoài ra còn có các tác dụng phụ ít gặp hơn như: tim đập chậm, block nhĩ thất, block xoang nhĩ, ngoại tâm thu nhĩ, loạn nhịp thất, nhịp đôi, nhịp ba, nhịp nhanh nhĩ với block nhĩ-thất; ngủ không sâu giấc, đầu đau nhức, cơ thể mệt mỏi, hay có các cơn buồn ngủ ập đến mà không kiểm soát được, chóng mặt; tăng nồng độ kali trong máu, có thể khiến cơ thể bị ngộ độc cấp tính; không tiêu hóa được thức ăn, đau bụng, đi ngoài; đau dây thần kinh; suy giảm thị lực.
Lưu ý và thận trọng khi dùng thuốc
- Những bệnh nhân có tim đập chậm nhiều khi sử dụng Digoxin sẽ dễ gặp phải các tác dụng phụ trên tim, do nhịp nút xoang, nhịp nhanh nhĩ, rung và cuồng động nhĩ.
- Những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp tính sử dụng thuốc cũng sẽ dễ gặp phải các tác dụng không mong muốn trên tim.
- Những bệnh nhân suy thận, thiểu năng tuyến giáp sử dụng Digoxin thì cần điều chỉnh lại liều dùng và bác sĩ phải theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này.
- Những bệnh nhân có nồng độ kali trong máu thấp, nồng độ canxi trong máu cao và những bệnh nhân cao tuổi rất dễ gặp phải các tác dụng phụ khi điều trị với Digoxin.
Ảnh hưởng trên phụ nữ có thai và cho con bú
Phụ nữ có thai
- Không có dữ liệu về khả năng gây độc hại của Digoxin trên phụ nữ có thai.
- Có thể dùng thuốc bình thường cho phụ nữ có thai.
Phụ nữ cho con bú
- Digoxin vào được sữa mẹ.
- Với liều bình thường của Digoxin người mẹ sử dụng thì không chắc lượng thuốc vào sữa có tác dụng được trên trẻ bú mẹ.
Tương tác thuốc
Các thuốc khi sử dụng cùng với Digoxin sẽ làm tăng nồng độ của Digoxin trong máu và gây tăng độc tính:
- Thuốc giảm nhu động ruột: Atropin, Propantheline.
- Thuốc giảm thải trừ, giảm gắn vào mô: Verapamil, Amiodarone, Quinidine.
- Thuốc ức chế enzym Cytochrom P450 ở gan: Erythromycin, Tetracycline.
- Thuốc lợi tiểu làm giảm nồng độ kali trong máu: Thiazid, lợi tiểu quai.
- Ngoài ra còn các thuốc: Glucocorticoid, thuốc kích thích Beta-adrenergic, Succinylcholine.
- Các thuốc khi sử dụng cùng với Digoxin sẽ làm Digoxin bị kém hấp thu hơn: Antacid, Cholestyramin, Metoclopramid.
Sử dụng Digoxin cho các bệnh nhân bị suy tim nặng
Những trường hợp suy tim được chỉ định dùng Digoxin
- Suy tim có rung nhĩ.
- Suy tim nhịp xoang:
+ Hẹp van 2 lá với nhịp xoang và đã có suy tim phải.
+ Suy tim xung huyết do các nguyên nhân như: nhiễm trùng, thiếu máu, cường giáp: chỉ dùng Digoxin lúc đầu, không cần sử dụng thuốc lâu dài.
- Suy tim do thiếu máu cơ tim.
- Nhồi máu cơ tim cấp.
- Suy tim sau nhồi máu cơ tim.
- Tâm phế mạn: nếu suy tim phải là hậu quả của suy tim trái.
Lưu ý khi điều trị Digoxin cho bệnh nhân suy tim
- Cần đánh giá chức năng thận qua BUN hoặc creatinin huyết thanh để xác định liều Digoxin cho bệnh nhân.
- Ở những người cao tuổi, creatinine có thể bình thường nếu những người này bị suy kiệt, khối lượng cơ ít.
- Những người có cân nặng thấp dễ bị ngộ độc Digoxin hơn.
- Liều Digoxin cho những bệnh nhân cao tuổi: 0,125mg/ngày, nếu creatinine của những bệnh nhân này – 1,5 mg% thì dùng liều 0,25mg/ngày.
- Liều điều trị và liều gây độc của Digoxin có khoảng cách rất nhỏ.
- Nếu bệnh nhân có nồng độ kali trong máu thấp thì khi thuốc có nồng độ trong máu trong giới hạn điều trị vẫn có thể gây độc.
- Một số chú ý liên quan đến tương tác thuốc đã đề cập ở trên.
Quá liều, ngộ độc Digoxin
Khi sử dụng quá liều Digoxin dẫn tới các tác dụng phụ và ngộ độc. Các triệu chứng có thể kể đến như:
- Buồn nôn, nôn mửa.
- Khó thở, đánh trống ngực, nhìn mờ.
- Rối loạn thần kinh gây chóng mặt, nhầm lẫn, mê sảng.
Một số biệt dược được cấp phép hiện nay
DigoxineQualy
Nhà sản xuất: Công ty cổ phần Dược phẩm 3/2. – Việt Nam.
Hoạt chất – Hàm lượng: Digoxin – 0,25mg.
Dạng bào chế: Viên nén.
SĐK: VD-16832-12.
Giá bán: 735 VND/viên.
Digoxin-BFS
Nhà sản xuất: Công ty cổ phần Dược phẩm CPC1 Hà Nội – Việt Nam.
Hoạt chất – Hàm lượng: Digoxin – Mỗi 1 ml chứa 0,25mg.
Dạng bào chế: Dung dịch tiêm.
SĐK: VD-31618-19.
Giá bán: 16.000 VND/ống.
Digoxine
Nhà sản xuất: Công ty TNHH SX-TM dược phẩm Thành Nam – Việt Nam.
Hoạt chất – Hàm lượng: Digoxin – 0,25mg.
Dạng bào chế: Viên nén.
SĐK: VD-22051-14.
Giá bán: 256 VND/viên.
Digoxin/Anfarm
Nhà sản xuất: Anfarm Hellas S.A. – Greece.
Hoạt chất – Hàm lượng: Digoxin – Mỗi ống 2ml chứa 0,5mg.
Dạng bào chế: Dung dịch tiêm.
SĐK: VN-21737-19.
Giá bán: 35.000 VND/ống.
Digoxin-Richter
Nhà sản xuất: Gedeon Richter Plc. – Hungary.
Hoạt chất – Hàm lượng: Digoxin – 0,25mg.
Dạng bào chế: Viên nén bao phim.
SĐK: VN-19155-15.
Giá bán: 1.155 VND/viên.
