Thuốc Hydroxyurea: Cơ chế tác dụng, Liều dùng & Lưu ý tác dụng phụ

Hiện nay đang có rất nhiều nguồn thông tin về Hydroxyurea nhưng hầu hết đều chưa đủ. Hôm nay, trong bài viết này chúng xin trả lời cho bạn những vấn đề: Hydroxyurea có tác dụng gì? Hydroxyurea được chỉ định trong trường hợp nào? Sử dụng Hydroxyurea như thế nào cho hợp lý? Và một số chế phẩm có chứa Hydroxyurea hiện nay… Sau đây là những thông tin chi tiết

Hình ảnh: Cấu trúc hóa học của Hydroxyurea
Hình ảnh: Cấu trúc hóa học của Hydroxyurea

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Hydroxyurea (HU), hay còn gọi với tên khác: Hydroxycarbamide, lần đầu tiên được điều chế thành công năm 1869 bởi 2 nhà tổng hợp Hóa dược Dresler và Stein trong khi các nhà khoa học này đang nghiên về các phương pháp để tạo ra dẫn chất của ure. Dresler và Stein đã tạo ra Hydroxyurea từ Hydroxylamin, Acid Clohydric và Kali Xyanua. Từ đó đến nay, Hydroxyurea cũng đã được điều chế bằng rất nhiều phương pháp khác nhau.

Hiện nay, người ta chủ yếu tổng hợp Hydroxyurea từ phản ứng giữa Canxi Xyanua và Hydroxylamin Citric trong Ethanol tuyệt đối hoặc phản ứng giữa muối Natri/Kali Xyanua và Hydroxylamin Hydroclorid trong nước. Hydroxyurea cũng đã được điều chế bằng phương pháp chuyển nhựa trao đổi anion: Chuyển ion NH4+ từ dạng clorua sang dạng xyanat và phản ứng nhựa ở dạng xyanat với Hydroxylamin Hydroclorid. Phương pháp điều chế này đã được cấp bằng sáng chế vào năm 2015.

Khi mới được phát hiện, Hydroxyurea  không nhận được quá nhiều sự quan tâm từ phía chuyên gia và các nhà khoa học. Từ khi được tổng hợp thành công vào năm 1869, Hydroxyurea gần như không được nhắc tới trong vòng hơn 50 năm tiếp theo. Hoạt chất này được người ta biết tới nhiều hơn thông qua một nghiên cứu về độc tính của các chất chuyển hóa protein đối với cơ thể và Hydroxyurea cũng chỉ là một phần nhỏ được trình bày trong nghiên cứu này.

Do tính chất hóa học của nó, ban đầu người ta sử dụng Hydroxyurea như một chất chống nôn trong điều trị các bệnh về máu. Sau đó, nó được phát triển như một loại thuốc chống ung thư và được sử dụng để điều trị các hội chứng như tăng sinh tủy – bệnh bạch cầu, u ác tính và ung thư buồng trứng, ung thư cổ tử cung. Hiện nay còn được sử dụng để điều trị bệnh hồng cầu hình liềm và một số bệnh về tăng sinh tiểu cầu. Trong thảo luận về tác hại khi sử dụng Hydroxyurea trong điều trị, Viện Y tế Quốc gia Mỹ đã viết rằng: Những rủi ro mà Hydroxyurea gây ra là có thể chấp nhận được khi so sánh với những nguy hiểm của bệnh hồng cầu hình liềm khi không được được điều trị. Mặc dù có rất nhiều bằng chứng cho thấy, HU rất có hiệu quả trong điều trị hồng cầu hình liềm nhưng nó vẫn chưa thể chuyển thành một liệu pháp chính thức để điều trị căn bệnh này do những thông tin về nó chưa được phổ biến, người nhà bệnh nhân/ bệnh nhân từ chối điều trị do cho rằng không thực tế.

Hydroxyurea được thử nghiệm trên những bệnh nhân bị hồng cầu hình liềm năm 1984
Hydroxyurea được thử nghiệm trên những bệnh nhân bị hồng cầu hình liềm năm 1984

Hydroxyurea được chấp thuận và đưa vào sử dụng tại Mỹ từ những năm 1967. Thử nghiệm Hydroxyurea đầu tiên trên những bệnh nhân mắc chứng hồng cầu hình liềm được tiến hành vào năm 1984. Đến năm 2017, hoạt chất được Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) cấp phép sử dụng cho trẻ em từ 2 tuổi trở lên để điều trị thiếu máu hồng cầu hình liềm. Đối với người lớn, được cấp phép sử dụng từ năm 1998. Hiện nay, Hydroxyurea đang nằm trong danh sách những thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế thế giới WHO. Hoạt chất cũng đã được Cục quản lý Dược Việt Nam phê duyệt và đang được sử dụng phổ biến trong nghiên cứu, sản xuất thuốc và điều trị bệnh ở nước ta.

Dược lực học

Dược lực học hay những tác động của Hydroxyurea đối với cơ thể người, cụ thể như sau:

Hydroxyurea làm giảm tổng hợp ADN của tế bào bằng cách ức chế chọn lọc lên enzyme ribonucleoside diphosphate reductase. Đây là loại enzyme cần thiết để chuyển đổi ribonucleoside diphosphate thành deoxyribonucleotide diphosphate. Không có  deoxyribonucleotide diphosphate đồng nghĩa với việc không có nguyên liệu để tổng hợp ADN. Khi ADN không thể tổng hợp, tế bào sẽ không thể vượt qua được pha G1/S để chuyển sang các pha khác trong chu kỳ tế bào. Có nghĩa là quá trình nhân đôi tế bào sẽ tạm thời dừng lại.

Cơ chế tác dụng của Hydroxyurea trong điều trị hồng cầu hình liềm hiện nay vẫn chưa được biết rõ, chỉ biết chính xác rằng: Hydroxyurea có thể làm tăng nồng độ hemoglobin của thai nhi. Có giả thuyết cho rằng, Hydroxyurea đã làm tăng mức nitric oxide, gây ra sự hoạt hóa guanylyl cyclase hòa tan dẫn đến kích hoạt GMP vòng. Từ đó kích hoạt biểu hiện gen gamma globin. Từ đó, kích hoạt tổng hợp chuỗi gamma globin tiếp theo cần thiết cho quá trình sản xuất hemoglobin của thai nhi (HbF). HbF là hemoglobin có hiện tượng trùng hợp và làm biến dạng hồng cầu như hemoglobin đột biến HbS – gây bệnh hồng cầu hình liềm. Trong máu người trưởng thành vẫn có khoảng 1% hồng cầu chứa HbF. Những tế bào này thuộc nhóm rất ít những tế bào vẫn có khả năng sản xuất HbF ngay cả khi cơ thể đã trưởng thành. Ngoài ra, Hydroxyurea cũng làm giảm sản xuất các bạch cầu hạt trong tủy xương, có tác dụng ức chế miễn dịch nhẹ, đặc biệt tại các vị trí mạch máu nhỏ và hẹp bị tắc nghẽn do các tế bào hình liềm không thể đi qua.

Thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng Hydroxyurea
Thử nghiệm lâm sàng Hydroxyurea

Sau đây là một số những thử nghiệm lâm sàng liên quan đến Hydroxyurea. Ngoài những thử nghiệm được kể ra dưới đây, còn có rất nhiều các nghiên cứu khác được thực hiện với hoạt chất này.

STTTên thử nghiệmNhóm thực hiệnQuá trình thực hiện và Kết quả
1Thử nghiệm lâm sàng về Hydroxyurea trên bệnh nhân ung thư và bệnh bạch cầu (leukemia)William N. Fishbein và các cộng sự Thực hiện tháng 9 năm 1964Đối tượng:

  • 53 bệnh nhân leukemia cấp/mạn
  • 13 bệnh nhân mắc các bệnh ung thư khác

Kết quả: Hydroxyurea được nghiên cứu trên 53 bệnh nhân mắc các bệnh ung thư ác tính. Độc tính của thuốc thể hiện ở liều dung nạp 25 – 50mg/ 1kg cân nặng, chủ yếu là các triệu chứng suy tủy và có thể hồi phục nhanh chóng sau khi ngừng thuốc. HU và các chất chuyển hóa của nó tác dụng lên cả tế bào tạo máu bình thường cũng như các tế bào ung thư. HU có thể tạo ra những tác dụng có lợi trong điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML) cụ thể như: giảm số lượng bạch cầu, giảm độ to của gan và lách, cải thiện tình trạng thiếu máu và tỷ lệ M/E. Ở những bệnh nhân bạch cầu cấp, HU cũng có thể làm giảm số lượng bạch cầu nhưng rất ít.

Trên 13 bệnh nhân ung thư các bộ phận khác (không phải ung thư máu), không tìm thấy dấu hiệu của các dấu hiệu hay tác dụng trên khối u đối với nhóm bệnh nhân này.

Kết luận: Từ nghiên cứu này, người ta cho rằng: Thuốc có tiềm năng ứng dụng trong điều trị bệnh bạch cầu mạn (CML) và có thể sử dụng để làm giảm nhanh số lượng bạch cầu đang ở mức cao ở những bệnh nhân bị shock do co cứng hoặc bệnh bạch cầu cấp.

2Thực nghiệm huyết học và ung thư họcParasuraman S. và các cộng sự Thực hiện năm 2016Đối tượng: Bệnh nhân mắc bệnh đa hồng cầu nguyên phát (Polycythemia vera -PV)

Kết quả: Trong số những bệnh nhân đang sử dụng HU để điều trị, một tỷ lệ đáng kể người bệnh có số lượng tế bào máu tăng cao:

  • 34,4% có giá trị hematocrit ≥ 45%
  • 59,4% có mức tiểu cầu > 400 × 10 (9) / L
  • 58,2% có số lượng bạch cầu > 10 × 10 (9) /L

Mặc dù, nhiều bệnh nhân PV có đáp ứng tốt với liệu pháp từ HU, một số người bệnh vẫn chưa đạt được hiệu quả điều trị như mong muốn, dưới mức tối ưu. Bằng chứng là số lượng các tế bào máu bất thường vẫn tồn tại và vẫn các triệu chứng bệnh vẫn biểu hiện một cách rõ nét – những bệnh nhân này vẫn phải cần đến trợ giúp y tế ngay cả khi đang sử dụng HU hay trước đó có sử dụng HU để điều trị.

3Thực nghiệm lâm sàng về HU trên bệnh nhân hồng cầu hình liềm (SCD) –  NCT02516579Nhóm nghiên cứu về bệnh hồng cầu hình liềm – Hydroxyurea tại Châu Âu (ESCORT –  HU)Đối tượng: Hơn 405 bệnh nhi mắc hồng cầu hình liềm từ 2-18 tuổi (trong đó 141 bệnh nhi không mắc bệnh hồng cầu hình liềm nhưng trước đó đã có sử dụng Hydroxyurea để điều trị).

Kết quả: Trong số những bệnh nhi có thể phân tích được về hiệu quả, việc sử dụng HU dẫn đến sự gia tăng của HbF. Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một đợt điều trị tắc mạch, một đợt hội chứng ngực cấp, một lần nhập viện do SCD hoặc một lần truyền máu giảm sau 12 tháng điều trị bằng HU. Hầu hết các phản ứng có hại thường gặp khi sử dụng HU là: nhiễm trùng và giảm bạch cầu (tỷ lệ mắc phải các tác dụng phụ này > 10%)

Đây là một nghiên cứu quan trọng có tính quyết định khiến FDA chấp thuận sử dụng HU trong điều trị bệnh hồng cầu hình liềm ở trẻ em trên 2 tuổi.

Dược động học

  • Hấp thu: Quá trình hấp thu Hydroxyurea xảy ra dễ dàng ngay sau khi uống. Sau khi sử dụng thuốc 1-4 giờ, nồng độ thuốc đạt đỉnh trong huyết tương. Với những liều tăng dần, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương và AUC cao hơn một cách không tương xứng đã được ghi nhận. Chưa có báo cáo nào về ảnh hưởng của thức ăn lên sự hấp thu hydroxyurea.
  • Phân bố: Được phân bố nhanh chóng và rộng rãi trong cơ thể với khối lượng và thể tích phân phối ước tính xấp xỉ tổng lượng nước trong cơ thể. Hydroxyurea tập trung với nồng độ cao hơn trong bạch cầu và hồng cầu.
  • Chuyển hóa: Lên đến 50% liều uống được chuyển hóa qua các con đường chuyển hóa không đặc hiệu. Một trong số những đường chuyển hóa đó là: bị thủy phân bởi men urease có trong vi khuẩn đường ruột.
  • Thải trừ: Thải trừ hydroxyurea là một quá trình phi tuyến tính, xảy ra theo hai con đường. Một là, chuyển hóa ở gan kết hợp với acid mật, muối mật và được thải trừ qua phân. Hai là, thải trừ qua thận thông qua nước tiểu.
Dược động học của Hydroxyurea
Dược động học của Hydroxyurea

Tác dụng

Hydroxyurea có các tác dụng chính trên những bệnh nhân thiếu máu hồng cầu hình liềm như sau:

  • Giảm số lượng các cơn đau và số lần nhập viện ở cả trẻ em và người lớn.
  • Duy trì chức năng lách ở trẻ sơ sinh. Có hiệu quả lâm sàng với trẻ bị tổn thương cơ quan liên quan đến bệnh hồng cầu hình liềm khác như: protein niệu, rối loạn chức năng lá lách, giảm oxy máu, tăng áp lực phổi, tăng lọc máu cầu thận, chậm nhận thức thần kinh, nhồi máu não thầm lặng, phòng ngừa đột quỵ nguyên phát và ngăn ngừa đột quỵ thứ phát.
  • Đảm bảo sự phát triển bình thường cả về trí lực và thể lực cho bệnh nhi mắc hồng cầu hình liềm.
  • Hỗ trợ điều trị tắc mạch cấp tính ở cả người lớn và trẻ em

Chỉ định

  • Sử dụng trong điều trị bệnh hồng cầu hình liềm để giảm các triệu chứng đau, cũng như số lần nhập viện và truyền máu. Bên cạnh đó, cũng được sử dụng trong điều trị các loại ung thư như: bệnh bạch cầu, ung thư biểu mô tế bào vảy.
  • Ngoài ra, Hydroxyurea cũng được kết hợp với các thuốc khác như lamivudine để điều trị các bệnh về virus như virus HIV.

Tham khảo thêm: Thuốc Hyxure (Hydroxyurea 500mg): Công dụng, Cách dùng, Giá bán

Cách sử dụng

Cách dùng

  • Sử dụng đường uống theo hướng dẫn của bác sĩ.
  • Nếu sử dụng thuốc được bào chế dưới dạng viên nang, nuốt toàn bộ viên thuốc. Không bẻ, nhai hoặc mở viên nang ra.
  • Nếu sử dụng thuốc dạng viên nén, uống đủ liều với nước đun sôi để nguội. Chỉ bẻ viên thuốc nếu trên viên thuốc có đường kẻ và theo hướng dẫn của bác sĩ. Nếu trẻ nhỏ gặp khó khăn trong việc nuốt toàn bộ viên thuốc, có thể hòa tan thuốc với một ít nước và cho trẻ uống ngay lập tức.

Liều dùng

Liều dùng tùy thuộc vào cân nặng, tình trạng sức khỏe, kết quả xét nghiệm cũng như đáp ứng điều trị của bệnh nhân. Có thể phải ngừng điều trị nếu như các chỉ số máu xuống quá thấp.

Liều khởi đầu theo khuyến cáo của FDA đối với trẻ em trên 2 tuổi là: 20mg/ 1kg cân nặng x 1 lần/ 1 ngày.

Một số liều dùng khác:

  • Các loại u đặc: 3 ngày/1 lần với liều 80mg/ 1kg cân nặng hoặc 1 ngày/ 1 lần với liều 20-30mg/ 1kg cân nặng.
  • Bệnh bạch cầu mạn: 20-30mg/ 1kg cân nặng, 1 ngày/ 1 lần.
  • Bệnh đa hồng cầu: 15-20mg/1 lần/ 1 ngày.

Đối với những bệnh nhân mắc kèm theo các bệnh suy gan, thận vì chưa có báo cáo nào liên quan đến liều cho những bệnh nhân này nên có thể sử dụng liều bình thường. Tuy nhiên,  có thể phải giảm liều khi điều trị

Không được tự ý tăng liều điều trị hoặc sử dụng thường xuyên hơn so với khuyến cáo của bác sĩ.

Cách sử dụng Hydroxyurea
Cách sử dụng Hydroxyurea

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ có thể gặp phải khi sử dụng Hydroxyurea có thể bao gồm:

  • Trên hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn mửa, táo bón, tiêu chảy, viêm niêm mạc, đau bụng
  • Phản ứng phổi cấp tính
  • Đột biến gen, bệnh bạch cầu thứ phát (nếu sử dụng lâu dài)
  • Tăng acid uric máu
  • Suy thận
  • Phát ban, tăng sắc tố da, loét da, bong tróc da
  • Rối loạn đông máu
  • Giảm số lượng bạch cầu, dễ nhiễm khuẩn
  • Các triệu chứng khác như: cúm, chóng mặt, nhức đầu, buồn ngủ, tăng cân
  • Một số tác dụng phụ nghiêm trọng có thể xảy ra là:
  • Thiếu máu
  • Suy tủy, bệnh bạch cầu

Những tác dụng phụ đã được báo cáo sau khi đưa ra thị trường bao gồm:

  • Hội chứng ly giải khối u
  • Kích thích dạ dày
  • Suy giảm tiểu cầu

Đây không phải là danh sách đầy đủ toàn bộ những tác dụng phụ có thể xảy ra khi sử dụng Hydroxyurea. Theo dõi bệnh nhân sát sao trong quá trình điều trị, nếu như xuất hiện những tác dụng phụ nào nghiêm trọng hoặc kéo dài, báo ngay cho bác sĩ để được khám và điều trị kịp thời.

Tham khảo thêm: Thuốc Wedes 50mg (Azathioprin): Tác dụng, Cách sử dụng, Giá bán

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

  • Trước khi bác sĩ kê đơn, hãy cho bác sĩ biết nếu như bạn mắc bất kỳ chứng dị ứng nào. Để bác sĩ xem xét đến nguy cơ gây dị ứng của thuốc đối với bạn.
  • Thông báo cho bác sĩ biết về tiền sử bệnh: bệnh thận, bệnh gan, rối loạn máu / tủy xương (chẳng hạn như ức chế tủy xương, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu), nhiễm HIV, nồng độ axit uric cao trong điều trị máu, bức xạ.
  • Hydroxyurea có thể khiến bạn dễ bị nhiễm trùng hơn hoặc có thể làm trầm trọng thêm bất kỳ bệnh nhiễm trùng nào hiện tại. Tránh tiếp xúc với những người bị nhiễm trùng có thể lây sang người khác (như thủy đậu, sởi, cúm). Tham khảo ý kiến ​​bác sĩ nếu bạn đã tiếp xúc với nhiễm trùng hoặc để biết thêm chi tiết.
  • Không tiêm chủng / tiêm phòng khi chưa được sự đồng ý của bác sĩ. Tránh tiếp xúc với những người gần đây đã nhận được vắc xin sống (chẳng hạn như vắc xin cúm hít qua mũi).
  • Để giảm nguy cơ bị cắt, bầm tím hoặc bị thương, hãy thận trọng với các vật sắc nhọn như dao cạo và máy cắt móng tay, và tránh các hoạt động như thể thao tiếp xúc. Sử dụng mũ, khẩu trang, găng tay,… để tránh tiếp xúc.
  • Người lớn tuổi có thể nhạy cảm hơn với các tác dụng phụ của thuốc này.
  • Cho bác sĩ biết nếu bạn đang mang thai hoặc dự định có thai. Không nên sử dụng HU khi mang thai. Hydroxyurea có thể gây hại cho thai nhi.
  • Hydroxyurea đi vào sữa mẹ và có thể có tác dụng không mong muốn đối với trẻ đang bú mẹ. Do đó, cho con bú trong khi sử dụng thuốc này không được khuyến khích. Tham khảo ý kiến ​​bác sĩ trước khi cho con bú.
  • Theo dõi các tác dụng phụ mà thuốc gây ra. Nếu có bất kỳ tác dụng phụ nào kéo dài hoặc trở nên trầm trọng hơn. Liên hệ ngay với bác sĩ để được xử lý kịp thời.

Tương tác thuốc

  • Một số thuốc có thể tương tác với HU: didanosine, nalidixic acid và stavudine
  • Thuốc này cũng có thể làm thay đổi kết quả của một số xét nghiệm và liệu pháp xạ trị ung thư.

Chống chỉ định

Không sử dụng Hydroxyurea với những bệnh nhân dị ứng và những bệnh nhân mắc suy gan, suy thận nặng.

Một số chế phẩm trên thị trường – Giá bán

Hyxure

Thuốc Hyxure
Thuốc Hyxure
  • Nhà sản xuất: Công ty TNHH Dược phẩm Đạt Vi Phú, Việt Nam
  • Hàm lượng: Hydroxyurea 500mg
  • Giá bán: khoảng 550.000 đồng / 1 hộp (100 viên)

Hytinon

Nhà sản xuất: Korea United Pharm. Inc., Hàn Quốc

Dạng bào chế – hàm lượng: Viên nang cứng/Viên nang 500mg

Giá bán:

  • Khoảng 4.500 đồng / 1 viên nang cứng
  • Khoảng 3.300 đồng / 1 viên nang. ( 1 hộp có 100 viên)
Thuốc Hytinon
Thuốc Hytinon

Condova

  • Nhà sản xuất: Công ty cổ phần S.P.M, Việt Nam.
  • Dạng bào chế – hàm lượng: viên nang cứng 500mg.
  • Giá bán: 1400.000 đồng / 1 hộp x 10 viên.
Thuốc Condova
Thuốc Condova

Hydroxyurea Medac

  • Sản xuất tại: Đức
  • Công ty đăng ký: Công ty TNHH Dược phẩm Việt Pháp
  • Dạng bào chế – hàm lượng: Viên nang cứng 500mg
  • Giá bán: Khoảng 10.000 đồng / 1 viên (Hộp 100 viên).