Tóm tắt
Cho dù đạt được nhiều tiến bộ trong chiến lược điều trị và nhận thức của quốc tế tăng lên nhưng tỷ lệ tử vong do sốc nhiễm trùng vẫn còn cao. Kết quả là, nhiều nỗ lực đã tập trung vào các chiến lược điều trị thay thế để cố gắng cải thiện kết quả. Việc áp dụng các biện pháp thanh lọc máu để cải thiện và cân bằng nội môi miễn dịch đã được đề nghị như là một phương pháp như vậy, nhưng các phương thức này, chẳng hạn như lọc máu liên tục với thể tích lớn hoặc loại bỏ cytokine và / hoặc endotoxin, cho đến nay vẫn không mấy thành công. Gần đây, việc sử dụng các kỷ thuật hấp thụ đã thu hút nhiều sự chú ý. Những chất hấp phụ này có hiệu quả cao trong việc loại bỏ các chất trung gian gây viêm, đặc biệt là các cytokine ra khỏi máu. Đánh giá tổng quan hẹp này là bản tóm tắt của các cuộc họp được tổ chức trong suốt Những ngày Dịch truyền Quốc tế lần thứ 6 tại Antwerp, Bỉ (ngày 23 tháng 11 năm 2017), tập trung vào sự hiểu biết hiện tại về việc sử dụng các chất hấp phụ như vậy ở người bị sốc nhiễm trùng. Chúng tôi đã theo cách tiếp cận Delphi cải tiến liên quan đến sự kết hợp đánh giá bằng chứng cùng với ý kiến chuyên gia để đạt được các khuyến cáo cho thực hành và quan trọng hơn là những hướng nghiên cứu trong tương lai. Từ khóa: Thanh lọc máu, Cytokines, Nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng, Lọc máu hấp phụ, Cytosorb, Chất hấp phụ, cột lọc, Điều hòa miễn dịch, DAMPS, PAMPS.
Giới thiệu
Sinh bệnh học của nhiễm trùng máu: máu như là “mẫu sinh thiết” của mô viêm.
Sốc nhiễm khuẩn tiếp tục có tỷ lệ tử vong đáng kể [1]. Sinh lý bệnh cơ bản là phức tạp, với cả yếu tố gây bệnh và vật chủ: PAMPs (Pathogen- associated molecular patterns) và DAMPs (damage-associated molecular patterns), chúng đóng vai trò quan trọng trong sự tiến triển bệnh và kết cuộc sau đó [2]. Tuy nhiên, sự không đồng nhất của sốc nhiễm trùng làm cho đặc điểm của bệnh nhân trở nên không điển hình và có thể cản trở (các) can thiệp lâm sàng tiếp theo. Nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng ảnh hưởng đến bất cứ nơi nào, tỷ lệ mắc từ 100 đến 1000 trên 100.000 người-năm và 19 trên 100.000 người-năm tùy thuộc vào đoàn hệ được nghiên cứu [3 – 6], với tỷ lệ tử vong được báo cáo nằm trong khoảng từ 20 đến 50% [7 – 11]. Hơn nữa, tỷ lệ mắc bệnh được báo cáo đang gia tăng, mặc dù điều này có thể được quy cho sự sai lệch báo cáo trong cái gọi là cơ sở dữ liệu dựa trên thông tin bảo hiểm y tế, vì phân tích dữ liệu trên hồ sơ sức khỏe điện tử không thể xác nhận xu hướng này [12 – 15]. Do đó, không có gì ngạc nhiên khi việc điều trị nhiễm trùng huyết đã trở thành một vấn đề sức khỏe toàn cầu quan trọng. Thật vậy, tại Hoa Kỳ trong năm 2011 nhiễm trùng huyết chiếm hơn 5% tổng chi phí điều trị tương ứng với 20 tỷ đô la [16].
Vai trò của thanh lọc máu
Bệnh nhân nhiễm trùng huyết thường được điều trị trong các khoa chăm sóc đặc biệt với sự theo dõi chặt chẽ và hỗ trợ điều trị mạnh mẽ là cần thiết [17]. Điều trị sớm bao gồm sử dụng kháng sinh kịp thời, thích hợp, truyền dịch, điều trị oxy cũng như dùng thuốc vận mạch và hỗ trợ điều trị bằng thuốc tăng co bóp khi cần thiết. Các phương pháp điều trị bổ sung khác bao gồm trao đổi màng ngoài cơ thể hay còn gọi là kỹ thuật lọc máu (BPT) cũng đã được thử nghiệm [18]. Những kỹ thuật này bao gồm (trong số những kỹ thuật khác nhau): lọc máu, lọc máu hấp phụ, lọc máu không liên tục hoặc liên tục với thể tích cao (HVHF), lọc huyết tương hoặc hấp phụ. Lý do đằng sau một loạt cách tiếp cận như vậy là để đạt được “cân bằng nội môi miễn dịch”, về mặt lý thuyết làm giảm thiệt hại nặng nề do rối loạn điều hòa đáp ứng của vật chủ với nhiễm trùng. Điều này có thể được báo trước bởi sự gia tăng dữ dội của các chất trung gian gây viêm bao gồm các cytokine góp phần vào các tác động toàn thân của nhiễm trùng huyết, chủ yếu là sốc nhiễm trùng [9, 19]. Định nghĩa đồng thuận Sepsis 3.0 được cập nhật gần đây nói rằng nhiễm trùng huyết là một bệnh nhiễm trùng kèm theo rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng gây ra bởi đáp ứng của vật chủ bị mất điều hòa [20]. Do vai trò quan trọng của việc sản xuất cytokine trong nhiễm trùng huyết, theo đó việc loại bỏ các chất này, thông qua BPT như vậy, có thể làm giảm phản ứng đặc biệt trong giai đoạn đầu của nhiễm trùng huyết [21]. Một số giả thuyết đã được đề xuất với các cơ chế chính củng cố lợi ích của biện pháp. Chúng bao gồm các lý thuyết gây độc tế bào bao gồm giả thuyết nồng độ đỉnh, theo đó tất cả các chất trung gian gây viêm được loại bỏ theo một tỷ lệ nhất định, phụ thuộc vào BPT được sử dụng và giả sử chúng thật sự được lọc [21 – 24]. Ngoài ra, giả thuyết động học cytokine đề xuất rằng các cytokine được loại bỏ, do đó tạo ra một gradient cytokine giữa dòng máu và các mô cho phép tăng cường lưu chuyển [25]. Trong cùng một dòng máu, nồng độ cytokine cũng có thể được xem là người mang thông tin để nói chuyện với các tế bào, huy động một số tế bào, làm suy yếu tế bào này và giảm chuyển hóa tế bào khác [22]. Mặc dù có nhiều hứa hẹn sớm, nhưng không có nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đa trung tâm nào chứng minh được lợi ích sống còn bao gồm cả việc sử dụng HVHF với thể tích cao hơn có thể dẫn đến việc loại bỏ cytokine như đã được thử nghiệm (giả thuyết điều hòa miễn dịch ở ngưỡng độc tế bào) [26 – 28].
Các phương pháp điều trị lọc máu qua màng ngoài cơ thể khác cũng đã thất bại với các dữ liệu nhiều đáng kể về kết quả đã công bố là không có phương pháp điều trị nào chứng minh lợi ích sống sót trong bất kỳ nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng nào [29-31]. Quan điểm nhận xét quá đơn giản này có tính đến một số khái niệm mới. Thật vậy, nồng độ các chất trung gian trong máu (nhiều hơn cytokine) cho thấy sự bão hòa các chất này trong khoang kẽ và các thành phần của tế bào có mặt trong máu. Nó được gọi là phần nổi của lý thuyết tảng băng trôi [31]. Lý thuyết này rất giống với “lý thuyết điều hòa miễn dịch đạt ngưỡng” [23]. Ngoài ra, nồng độ các chất trung gian trong huyết tương phụ thuộc vào một số yếu tố: cường độ sản xuất, số lượng thụ thể tế bào, độ thanh thải của các chất trung gian đó, ái lực của các thụ thể đối với các chất trung gian đó. Ví dụ, thụ thể interleukin (IL) -6 là một chất chủ vận, khác với thụ thể yếu tố hoại tử khối u (TNF) và các thụ thể IL-1 là các thụ thể ức chế; hậu quả là mức IL- 6 thấp với mức độ thụ thể cao gây ra phản ứng tế bào nhiều hơn mức IL-6 cao với mức độ thụ thể thấp [22]. Vấn đề rất quan trọng này đang chỉ ra rằng một cấp độ IL-6 có thể không được dự đoán nhiều về phản ứng trong tương lai của sinh vật. Các DAMP cũng đang đóng một vai trò quan trọng và đặc biệt là các DAMP nội sinh được loại bỏ thông qua BPT và có khả năng gây tổn thương tế bào và chết theo chương trình [32]. Điều này có thể giải thích các kết quả thử nghiệm quan sát ban đầu là tích cực với HVHF. Sự cải thiện được báo cáo về tình trạng huyết động liên quan đến việc giảm hay không giảm lactate máu có thể chủ yếu là kết quả của liệu pháp dịch thay thế được sử dụng với một lượng lớn tinh thể chứa chất đệm cao. Kết quả là, sự gia tăng pH gây ra có thể đã thay đổi ái lực với catecholamine với các thụ thể làm cải thiện hạ huyết áp [28, 30].
Hình 1. Phản ứng Cytokine sau khi nhiễm trùng huyết. Phản ứng miễn dịch bình thường và bất thường sau khi tổn thương (nhiễm trùng) (A). Phục hồi với việc lấy lại cân bằng nội môi xảy ra khi các chất trung gian tiền viêm (đường màu đỏ đậm) và chất chống viêm (đường màu xanh lam) trở lại mức nền. Tử vong sớm hoặc sốc nhiễm trùng tối cấp(C) có thể xảy ra sau đáp ứng tiền viêm tăng sớm (cơn bão cytokine, đường đỏ chấm) hoặc sau khi ức chế miễn dịch thích nghi ban đầu (đường màu xanh nét đứt). Liệt miễn dịch (D) có thể xảy ra sau đáp ứng dung nạp chống viêm tăng sớm (ức chế miễn dịch, đường màu xanh chấm) hoặc sau đáp ứng tiền viêm ban đầu (đường màu đỏ). Lọc máu hấp phụ với Cytosorb có thể làm giảm phản ứng tiền viêm ban đầu (đường màu đỏ đậm) và phản ứng chống viêm (đường màu xanh đậm) dẫn đến phục hồi sớm (E).
Tác động lên tử vong
Lọc máu hấp phụ bằng Polymyxin B (PMXHP) đã cho thấy sự cải thiện rối loạn chức năng nội tạng và lợi ích sống còn trong các nghiên cứu nhỏ [33] bao gồm một thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ [34], trong khi các thử nghiệm lớn hơn không xác nhận những phát hiện này [35, 36]. Đánh giá việc sử dụng PMX-HP trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng người trưởng thành có nhiễm độc nội độc tố và sốc nhiễm trùng (nghiên cứu EUPHRATE) bao gồm các bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng dai dẳng mặc dù đã hồi sức đầy đủ và điều trị bằng thuốc vận mạch [37]. Một xét nghiệm hoạt động nội độc tố (EAA) được áp dụng. Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong được ghi nhận trong dân số trên theo protocol, (n = 244, điểm số rối loạn chức năng đa cơ quan (MODS)> 9, EAA ≥ 0,6). Tuy nhiên, trong số các bệnh nhân bị sốc kháng trị với MODS hơn 9 và EAA trong khoảng 0,6 đến 0,9, giảm đáng kể 10,7% tỷ lệ tử vong trong 28 ngày trong phân tích hậu kiểm đã được công nhận sau khi nhận được hai lần lọc PMX-B-HP [ 38]. Phân tích hậu kiểm cho thấy giảm đáng kể tỷ lệ tử vong khi EAA bị giới hạn ở mức dưới 0,9, điều này có thể gợi ý giới hạn trên đối với mức nội độc tố trước điều trị trong những bệnh lý này [38]. Một phân tích tổng hợp gần đây của 17 thử nghiệm đã chứng minh rằng điều trị PMX-B-HP có thể làm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết nặng và sốc nhiễm trùng. Các nghiên cứu bao gồm được phân tầng thành ba nhóm dựa trên tỷ lệ tử vong của nhóm điều trị thông thường: nhóm có nguy cơ thấp (tỷ lệ tử vong <0,3), nhóm có nguy cơ trung bình (0,3 – 0,6) và nhóm có nguy cơ cao (> 0,6). Tỷ lệ rủi ro với khoảng tin cậy (CI) 95% cho phân tích phân tầng tử vong giữa PMX-HP và các nhóm điều trị thông thường đã được tính toán và trình bày dưới dạng thống kê tóm tắt. Đây là một phân loại đến sau có thể được coi là một cảnh báo chính của phân tích tổng hợp này. Ngoài ra tỷ lệ tử vong không phản ánh nồng độ và tải lượng cytokine và do đó không phải là yếu tố dự báo đáp ứng với việc loại bỏ cytokine. Phân nhóm mức độ nghiêm trọng của bệnh cho thấy giảm đáng kể nguy cơ tử vong chung ở nhóm có nguy cơ trung bình (tỷ lệ tử vong 0,3 – 0,6) và nhóm có nguy cơ cao (tỷ lệ tử vong> 0,6), nhưng không thuộc nhóm có nguy cơ thấp (tỷ lệ tử vong <0,3) củng cố quan điểm rằng lựa chọn bệnh nhân nghiêm ngặt là rất quan trọng để thành công trong điều trị [39].
Cuối cùng, hai bài xã luận đã đặt bước đi kế tiếp với tuyên bố rằng trong khi lọc máu trong nhiễm trùng huyết vẫn là một cách tiếp cận hợp lệ, việc sử dụng chất hấp phụ và hiệu quả hiện tại của việc loại bỏ endotoxin / cytokine không được khuyến cáo để giảm tỷ lệ tử vong mà không có thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCTs) [40, 41].
Bão Cytokine và rò rỉ mao mạch
Rò rỉ mao mạch là tình trạng không thích nghi và sự di chuyển không mong muốn của dịch, điện giải có hoặc không có protein vào mô kẽ tạo ra hiện tượng phù mô và phù nội tạng làm rối loạn chức năng cơ quan và suy [42]. Hội chứng tăng tính thấm toàn bộ (GIPS) được định nghĩa là sự cân bằng dịch dương tích lũy và rối loạn / suy chức năng cơ quan mới xuất hiện được mô tả ở những bệnh nhân có đáp ứng viêm toàn thân kéo dài dẫn đến rò rỉ albumin xuyên mao mạch. GIPS có thể là giai đoạn thứ ba liên tục sau cơn bão cytokine ban đầu và tổn thương sau tái tưới máu thiếu máu cục bộ và có thể là một dấu hiệu mạnh mẻ để bắt đầu BPT [43].
Chứng cứ của các câu trả lời
Trọng tâm của cuộc gặp đồng thuận này là xác định liệu có thể giảm mức cytokine hay không thông qua việc sử dụng công nghệ hấp thụ bằng cách sử dụng thiết bị CytoSorb® (Cytosorbents, Corporation, New Jersey, USA). Nó bao gồm một cột hấp thụ máu sử dụng một lần có thể được sử dụng với máy bơm máu chuẩn, giống như những máy RRT hoặc thông qua một thiết bị lọc máu [44-46]. Cột CytoSorb là thiết bị duy nhất hiện có chứng nhận CE để liên tục lấy các cytokine quá mức trong nhiễm trùng huyết nặng. Cột chứa đầy các hạt hấp thụ được làm từ một loại polymer xốp hấp phụ và thu giữ các cytokine khi máu đi qua thiết bị. Quá trình này phụ thuộc vào nồng độ, và do đó nồng độ các cytokine trong máu càng cao thì mức độ giảm càng nhanh. Mặc dù liệu pháp CytoSorb đã được mô tả cho các chỉ định khác, bao gồm nhiễm độc, tiêu cơ vân, tăng bilirubin máu, v.v., chúng tôi đã chọn tập trung vào nghiên cứu ở người trong nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng.
Quá trình đồng thuận
Cuộc họp đồng thuận này đã diễn ra trong Ngày Quốc tế về Dịch truyền (IFAD) lần thứ 6 được tổ chức tại Antwerp, Bỉ, vào cuối tháng 11 (23 tháng 11, 26 tháng 11 năm 2017). Chúng tôi đã theo cách tiếp cận Delphi cải tiến bao gồm kết hợp việc thẩm định các chứng cứ cùng với ý kiến chuyên gia để đạt được các khuyến cáo cho thực hành và nghiên cứu trong tương lai. Một nhóm các bác sĩ lâm sàng hồi sức đặc biệt, gây mê và hồi sức thận học quan trọng từ châu Âu đã được triệu tập để thảo luận về các vấn đề liên quan đến sự hấp thu của cytokine bằng cách sử dụng CytoSorb® hoặc các thiết bị khác ở người bị nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng. Những người tham gia được giao nhiệm vụ tóm tắt các tài liệu ở người từ trước cho đến nay, làm nổi bật các khoảng trống hiểu biết và đề xuất các lĩnh vực nghiên cứu tiềm năng. Tổng quan các tài liệu đã được thực hiện trước cuộc họp với một bài thuyết trình cho những người tham gia và đã đạt được sự đồng thuận. Các tìm kiếm EDLINE® và PubMed đã được thực hiện bằng cách sử dụng các thuật ngữ tìm kiếm: “cytosorb”, “haemofiltration”, “haemoadsorption”, “haemoperfusion” và ” sepsis OR septic shock OR critical care OR critical illness”. Danh sách tài liệu tham khảo của các bài báo được sàng lọc để xác định các bài viết liên quan khác. Khi cần thiết, các cuộc thảo luận thêm đã được thực hiện sau cuộc họp. Mặc dù các đại diện từ ngành công nghiệp chế tạo đã có mặt, họ không đóng góp cho cuộc thảo luận trừ khi được hỏi cụ thể và không đóng vai trò trong việc chuẩn bị bản thảo. Bài viết này phục vụ như là Tóm tắt điều hành cuối cùng của cuộc họp.
Hình 2. Cân bằng giữa các trung gian tiền viêm và chống viêm. a Theo sau một tổn thương ban đầu (nhiễm trùng) (A), thông thường sau khi điều trị (kháng sinh) đúng cách, các tác động đối kháng của tiền viêm(B) và chống viêm (C) lấy lại được sự cân bằng nội môi (duy trì) D), điều đó sẽ dẫn đến sự phục hồi và sống sót (E). Lấy từ Pfortmueller et al. với sự cho phép (Open Access CC BY License 4.0) Intensive Care Medicine Experimental (2017) 5:49 https://doi.org/10.1186/s40635-017-0163-0. b Sau một sự thương tổn (nhiễm trùng) (A), một đáp ứng của vật chủ bị mất điều hòa, nồng độ các chất tiền viêm (B) ban đầu áp đảo các chất chống viêm (C) dẫn đến mất cân bằng (D), sau đó là ức chế miễn dịch và gia tăng các chất trung gian chống viêm ( khu vực màu xám cho thấy mức độ chống viêm). Với các biện pháp can thiệp điều trị khác nhau (E) có thể phục hồi hoặc trì hoãn (E’) hoặc bệnh nhân có thể tiến triển thành tình trạng suy giảm miễn dịch kéo dài hoặc tê liệt. Lấy từ Pfortmueller et al.với sự cho phép (Open Access CC BY License 4.0) Intensive Care Medicine Experimental (2017) 5:49 https://doi.org/10.1186/s40635-017-0163-0
Như đã thảo luận, tình trạng viêm liên quan đến nhiễm trùng huyết dẫn đến giải phóng vào tuần hoàn nhiều chất trung gian gây viêm từ đó gây ra các tác dụng toàn thân nguy hiểm [44]. Mặc dù hiệu ứng này một phần có thể được sửa đổi thông qua các chất trung gian chống viêm, nhưng nếu tác dụng kéo dài có thể dẫn đến liệt miễn dịch tương đối [47, 48]. Khái niệm này rất quan trọng với quan điểm cho rằng nhiễm trùng huyết có liên quan đến việc giải phóng đáng kể các chất trung gian gây viêm và điều chỉnh những điều này sẽ dẫn đến kết quả cải thiện bệnh nhân [21]. Do đó, mong muốn về một liệu pháp có mục tiêu cụ thể hơn nhắm đến phản ứng viêm quá mức, thay vì chỉ áp dụng các kỹ thuật thay thế thận liên tục chuẩn, có thể dẫn đến rối loạn điều hòa các con đường chống viêm và mục đích cân bằng nội môi miễn dịch có thể bị cản trở thông qua việc làm xấu đi đáp ứng của vật chủ (Hình 1, 2). Thật vậy, sự rối loạn như vậy có thể được nhìn thấy ở những bệnh nhân nhiễm trùng huyết chuyển sang kiểu hình chống viêm muộn được gọi là ức chế miễn dịch liên quan đến nhiễm trùng huyết (SAI) [49 – 51]. Quá trình này liên quan đến việc giảm sản xuất các chất trung gian gây viêm cùng với các tác động trực tiếp đến hoạt động trình bày kháng nguyên. Đổi lại, điều này có thể dẫn đến tăng cường khả năng dung nạp miễn dịch với những thay đổi thể hiện trong các tế bào miễn dịch lưu hành và trong các mô [52]. Sau khi bị thương hoặc nhiễm trùng, có sự kích hoạt các yếu tố thể dịch như bổ thể sau đó kích hoạt các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs) giải phóng một loạt các chất trung gian bao gồm cả cytokine. Đổi lại, những thứ này thu hút và, do đó, kích hoạt nhiều APC và bạch cầu trung tính hơn. Di chuyển đến các mạch bạch huyết dẫn lưu từ đó kích thích hoạt động miễn dịch thích nghi hơn nữa. Theo sau các quá trình này là các đáp ứng chống viêm, theo đó có sự giảm bớt phản ứng của vật chủ do tác động của các cytokine chống viêm như IL-10 được sản xuất. Trong trường hợp nguy kịch, điều này có thể dẫn đến ức chế miễn dịch như được mô tả [47, 48]. Cytokine đóng một vai trò quan trọng trong sự tiến triển của phản ứng nhiễm trùng huyết. Trong nhiễm trùng huyết sớm, TNF- a, một cytokine tiền viêm do bạch cầu đơn nhân và đại thực bào sản xuất, là chất chỉ điểm của nhiễm trùng huyết sớm và tăng cường đáp ứng miễn dịch thích nghi [53]. Một số nghiên cứu đã chứng minh mối liên quan giữa tỷ lệ tử vong và TNF-α tăng cao mặc dù giá trị của TNF-α như là một yếu tố dự báo tỷ lệ tử vong vẫn còn hoài nghi [54]. IL-6, chủ yếu được sản xuất bởi các tế bào đơn nhân và đại thực bào, gây ra kích hoạt tế bào T, tăng sinh tế bào B và kích thích phản ứng giai đoạn cấp tính, tất cả dẫn đến tăng đáp ứng miễn dịch [55]. Nồng độ các chất viêm trong tuần hoàn tăng nhanh sau khi nhiễm với mức cao nhất gần 2 giờ sau khi bị tổn thương, mức tăng này có liên quan đến kết cuộc kém. Tuy nhiên, cytokine cũng có thể sản xuất từ các tế bào không miễn dịch và có tốc độ thanh thải thay đổi và do đó có thể không phản ánh chức năng tế bào miễn dịch trong mọi trường hợp [56]. Hơn nữa, IL-6 có cảm ứng tương đối nhanh cùng với thời gian bán hủy ngắn và những đặc điểm này làm cho nó phù hợp để theo dõi bệnh nhân mặc dù cho đến nay hầu hết các phòng thí nghiệm không thường xuyên thực hiện định lượng nó. Liên quan đến các cytokine chống viêm, IL- 10 được nghiên cứu nhiều nhất và có động lực học tương tự IL-6. Tuy nhiên, không giống như IL-6, IL-10 gây ra dung nạp kháng nguyên, tăng cường SAI và có thể tiên lượng tử vong [57]. Rõ ràng, coi IL-6 là mục tiêu tiềm năng vẫn còn thú vị, nhưng hồ sơ về động lực học IL-6 ở bệnh nhân bệnh nặng có thể không đồng nhất và bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố. Thật vậy, trong nghiên cứu abdomix, một số bệnh nhân có và không có nồng độ IL-6 cao cũng nằm trong nhóm đối chứng [35, 36].
Lý do cho việc thải bỏ Cytokine
Phản ứng viêm quá mức thấy trong sốc nhiễm trùng có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao [57, 58] tương quan với việc sản xuất các chất trung gian chống viêm và kháng viêm [57] hơn là mất cân bằng giữa các chất trung gian chống viêm và kháng viêm [59] (Hình 3). Điều này đã kích thích nhiều nỗ lực hướng đến làm suy giảm tác động của phản ứng này, đặc biệt khi các nghiên cứu ban đầu cho rằng việc lọc máu tĩnh mạch liên tục (CVVH) có thể làm giảm nồng độ cytokine [60]. Tuy nhiên, như đã thảo luận, những quan sát ban đầu này chưa thể chuyển biến thành lợi ích lâm sàng. Phân tích tổng hợp cho thấy BPT duy nhất có khả năng hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng huyết là thay huyết tương hoặc hấp thu đặc biệt với Polymyxin B [2, 39]. Mặc dù kết quả ban đầu sử dụng lọc máu hấp phụ Polymyxin B cho thấy hứa hẹn [31], nhưng điều này đã không được đưa ra bởi các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tiếp theo [32]. Với các công nghệ hấp thụ, chúng tôi đã chọn tập trung vào việc sử dụng CytoSorb như một thiết bị hấp thụ máu. Chất hấp phụ có bề mặt khoảng 45.000 m2 so với máy lọc máu thông thường có bề mặt 1111 m2 với mức cắt phân tử khoảng 60 kDa loại bỏ các cytokine cũng như các chất độc và thuốc khác. Kết quả là, CytoSorb không hấp thụ nội độc tố có trọng lượng phân tử 100 kDa. CytoSorb có thể bão hòa về sự hấp phụ trong môi trường lâm sàng (chủ yếu là sau 8 giờ) được chứng minh bằng sự tăng trở lại của liều thuốc vận mạch, nhưng có thể điều chỉnh khi thay quả CytoSorb. Cho đến nay, các nghiên cứu in vitro chưa đánh giá được về quá trình bão hòa hấp phụ của chất hấp phụ. Đây có thể là một lĩnh vực thú vị cho nghiên cứu trong tương lai. Nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng sử dụng mô hình động vật nhiễm trùng huyết đã chứng minh giảm các cytokine và chemokine lưu hành khác nhau, giảm tổn thương nội tạng và cải thiện khả năng sống còn [61 .64].
Tác động lên những cytokine khác nhau
Trong một nghiên cứu, việc loại bỏ các cytokine đã được xác nhận với tỷ lệ chiết xuất cytokine đạt gần 30% [65]. Trong nghiên cứu này, nồng độ trong huyết tương của cả IL-6 và TNF-α, nhưng không phải IL-10, đã giảm đáng kể sau giờ điều trị đầu tiên [65]. Loại bỏ tổng thể là lớn nhất đối với IL-6, 28% (p = 0,006) và ít nhất đối với yếu tố hoại tử khối u, 8,5% (p = 0,13). Tuy nhiên, nồng độ trong huyết tương của cả ba cytokine đều tăng theo thời gian và ở trên mức cơ bản khi kết thúc can thiệp (4 giờ). Trong một nghiên cứu gần đây hơn, nhóm Antoine Schneider [66] đã tiến hành thử nghiệm ngẫu nhiên đơn trung tâm, thử nghiệm ở 30 bệnh nhân trải qua phẫu thuật tim chương trình và được coi là có nguy cơ xuất hiện biến chứng. Bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên theo chăm sóc chuẩn (n=15) hoặc hấp thu máu CytoSorb® (n = 15) trong phẫu thuật bắc cầu tim phổi (CPB). Kết cục chính là sự khác biệt giữa hai nhóm về nồng độ cytokine (IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, TNFα, interferon gamma (IFN- ), protein hóa trị đơn bào-1 (MCP-1) được đo khi gây mê, vào cuối CPB, 6 và 24 giờ sau khởi đầu CPB. Tuy nhiên, can thiệp không liên quan đến việc giảm các cytokine tiền viêm hoặc chống viêm cũng như không có sự cải thiện nào về kết quả lâm sàng có liên quan [66]. Những kết quả này là mâu thuẫn, và đây rõ ràng là một mối quan tâm lớn về kỹ thuật mới này. Khả năng kỹ thuật này có thể hứa hẹn, chúng tôi đã xem xét dữ liệu có sẵn với mục đích tạo ra các tuyên bố đồng thuận hiện tại và chỉ ra hướng nghiên cứu thêm [67 – 69].