Nguyên tắc sử dụng các thuốc corticoid trong điều trị

Đại cương về nhóm thuốc corticoid

Corticoid là một từ chung để ám chỉ các hormon có cấu trúc steroid được vỏ thượng thận sản xuất, có các vai trò khác nhau.

Vỏ thượng thận gồm có 3 lớp, đó là lớp cầu, lớp bó và lớp lưới (theo thứ tự từ ngoài vào trong). Lớp cầu chịu trách nhiệm sản xuất các mineralocorticoid, đây là nhóm hormon chịu trách nhiệm chuyển hóa muối và nước, với đại diện là Aldosterone. Lớp bỏ ở trong chịu trách nhiệm sản xuất glucocorticoid, nhóm hormon này là nhóm hormon chuyển hóa đường có tác dụng chống stress, với đại diện là cortisol. Lớp lưới trong cùng sản xuất hormon sinh dục với lượng nhỏ.

Trong bài viết này, từ corticoid được sử dụng với nghĩa hẹp, chỉ dùng để chỉ các glucocorticoid, bao gồm cả loại nội sinh (do cơ thể tự tổng hợp) và ngoại sinh (các thuốc do con người bán tổng hợp).

* Nguồn: Basic and clinical pharmacology, 14^th Edition, 2017.

Sự bài tiết corticoid chịu sự điều khiển của vùng dưới đồi, theo một con đường mà các nhà khoa học gọi là trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận (trục HPA). Theo đó, vùng dưới đồi sẽ chịu trách nhiệm tiết hormon kích thích tuyến yên tiết hormon ACTH, ACTH là hormon kích thích vỏ thượng thận sản xuất corticoid nội sinh trong cơ thể. Khi nồng độ hormon nội sinh tăng cao, tự bản thân nó lại ức chế hoạt động bài tiết hormon của vùng dưới đồi và tuyến yên, từ đó làm giảm sự bài tiết corticoid nội sinh từ vỏ thượng thận, quá trình này được gọi là “feedback âm tính”. Nhờ có quá trình này mà nồng độ cortisol trong máu được giữ ở mức ổn định. Việc sử dụng bất kì loại corticoid ngoại sinh nào lâu dài đều sẽ làm tăng nồng độ corticoid trong máu, điều này gây ra phản ứng “feedback âm tính” vùng dưới đồi và tuyến yên, hai vùng này bị ức chế, dẫn đến vỏ thượng thận dần suy giảm chức năng (do không còn phải hoạt động để tiết cortisol nữa). Do đó nếu dừng thuốc đột ngột, bệnh nhân có thể gặp phải một hiện tượng gọi là suy thượng thận cấp, đây là một tình trạng nghiêm trọng và có thể dẫn đến tử vong.

Các corticoid nội sinh được bài tiết với lượng lớn nhất vào khoảng 8 giờ sáng, đó là lý do tại sao hầu hết các chế độ liều corticoid đều khuyến cáo dùng thuốc 1 lần/ngày vào thời điểm này trong ngày (sẽ được nhắc lại sau).

Cơ chế hoạt động của các corticoid ở mức độ phân tử và tế bào thực sự phức tạp, sẽ được nêu vắn tắt trong hình dưới.

CBG: globulin gắn corticoid, S: corticoid, R: thụ thể nội bào của corticoid, X: FKBP5, hsp90: protein shock nhiệt 90, GRE: yếu tố đáp ứng glucocorticoid.

Các corticoid vốn có tính kị nước cao, vậy nên muốn vận chuyển được nó trong máu, bắt buộc cần có các protein mang thân nước (ở đây là CBG). Đến tế bào đích, corticoid được giải phóng dưới dạng phân tử tự do và dễ dàng khuếch tán qua lớp màng phospholipid kép vào nội bào. Tại đây, corticoid được gắn với phức hợp bao gồm thụ thể của corticoid (R), hsp 90 và X (FKBP5). Phức hợp này không bền và nhanh chóng giải phóng ra phức hợp corticoid – thụ thể. Phức hợp này được dimer hóa và đi vào vùng nhân tế bào, liên kết với GRE trên vùng điều hòa của gen và tạo ra đáp ứng điều hòa phiên mã thông qua ARN polymerase II cùng các yếu tố phiên mã liên quan. Có nhiều yếu tố điều hòa khác (không được nêu ra trong hình trên) có thể tham gia vào đồng hoạt hóa hoặc ức chế con đường đáp ứng với corticoid. Sau khi tạo ra đáp ứng phiên mã gen, tiền mARN được cắt bỏ các intron và tạo ra mARN trưởng thành, đi vào tế bào chất, tiến hành dịch mã tạo ra các protein đáp ứng.

Các corticoid có nhiều tác dụng khác nhau trên cơ thể:

– Chuyển hóa:

+ Chuyển hóa glucid: Tăng phân hủy glycogen trong gan tạo glucose, tăng tân tạo đường từ các thành phần khác là acid béo và acid amin, điều này làm tăng đường huyết. Corticoid cũng gây tăng khả năng đề kháng insulin của các tế bào.

+ Chuyển hóa protid: Tăng dị hóa protein thành các acid amin tự do và giải phóng vào máu.

+ Chuyển hóa lipid: Tăng phân giải lipid thành các acid béo tự do phóng thích vào máu. Phân bố lại mỡ trên cơ thể: Mỡ tập trung nhiều ở vùng thân và mặt, giảm ở tay và chân.

+ Chuyển hóa muối nước: Tăng giữ natri và nước, tăng thải kali.

+ Chuyển hóa calci: Tăng thải trừ calci qua nước tiểu, giảm hấp thu calci từ ruột. Điều này làm hạ calci máu và gây cường cận giáp thứ phát để kéo calci từ xương vào máu.

– Cơ quan và tuyến:

+ Thần kinh trung ương: Tác dụng kích thích. Nhóm hormon này còn được gọi là hormon chống stress.

+ Dạ dày và ruột: Tăng tiết acid HCl và pepsin, giảm tiết chất nhầy và bicarbonate.

+ Tổ chức hạt: Ức chế tái tạo tổ chức hạt và nguyên bào sợi.

+ Máu: Tăng hồng cầu, tiểu cầu và bạch cầu trung tính nhưng giảm các dòng bạch cầu còn lại.

– Chống viêm: Corticoid hoạt hóa lipocortin, gây ức chế phospholipase A₂, đây là enzyme cần thiết cho quá trình viêm xảy ra. Không có nó, cyclooxygenase (COX)-1 và COX-2 đều không thể hình thành. Do đó, các prostaglandin gây viêm cũng không thể hình thành.

Một cơ chế chống viêm khác của các corticoid đó là tăng cường phiên mã các gen chống viêm và giảm phiên mã các gen gây viêm (điều hòa phiên mã lên và xuống), từ đó làm giảm nồng độ các cytokine gây viêm, giảm hóa ứng động bạch cầu…

Thuốc có thể chống viêm do mọi nguyên nhân.

– Chống dị ứng: Corticoid ức chế phospholipase C, từ đó làm cản trở sự chuyển đổi phosphatidylinositol diphosphate thành diacylglycerol và inositol triphosphate, phản ứng này bị ngăn chặn làm tế bào mast không bị vỡ và không giải phóng ra các chất trung gian hóa học của quá trình dị ứng (histamine, serotonin, bradykinin…).

– Ức chế miễn dịch: Corticoid ở liều cao có tác dụng ức chế miễn dịch do làm teo cơ quan lympho, làm giảm số lượng bạch cầu lympho, làm ức chế hóa ứng động và sự di chuyển của bạch cầu và ức chế thực bào…

Từ các tác dụng đã được liệt kê ở trên, chúng ta có các chỉ định của corticoid như sau:

– Điều trị thay thế cho bệnh nhân bị thiếu hụt cortisol do thiểu năng vỏ thượng thận.

– Điều trị các bệnh có tính chất tự miễn: Vảy nến, lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, hội chứng thận hư…

– Điều trị một số dạng ung thư máu.

– Điều trị phản ứng phản vệ (dự phòng sốc pha 2) và các tình trạng liên quan đến dị ứng như hen phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), viêm da dị ứng…

– Dùng trong chẩn đoán hội chứng Cushing (dựa trên cơ sở phản ứng “feedback âm tính”). Loại corticoid thường được sử dụng là Dexamethasone.

– Khác: Giảm áp lực nội sọ trong u não, kích thích trưởng thành phổi ở thai nhi có nguy cơ đẻ non, bệnh nhân suy hô hấp…

Đi kèm với rất nhiều tác dụng và chỉ định có ích, corticoid cũng đi kèm với đó nhiều tác dụng không mong muốn:

– Giữ natri và muối gây tăng huyết áp, gây phù.

– Loét dạ dày – tá tràng do tăng các yếu tố tấn công và giảm các yếu tố bảo vệ.

– Vết thương lâu liền do ức chế tái tạo tổ chức hạt và nguyên bào sợi.

– Nhiễm trùng thứ phát do ức chế miễn dịch.

– Mỏng giác mạc, đục thủy tinh thể, mù lòa.

– Rối loạn tâm thần.

– Đái tháo đường (tác dụng trên chuyển hóa glucid).

– Teo cơ, yếu cơ, xốp xương, loãng xương (tác dụng trên chuyển hóa protid và calci).

– Rối loạn phân bố mỡ: Khuôn mặt mặt trăng, gù trâu, hội chứng giả Cushing (tác dụng trên chuyển hóa lipid).

– Ức chế trục HPA và suy thượng thận cấp khi ngừng thuốc đột ngột.

Ngoài ra còn một số tác dụng không mong muốn khác nữa…

Nguyên tắc cơ bản sử dụng các thuốc corticoid

Cân nhắc lợi ích – nguy cơ trước khi chỉ định các thuốc corticoid

Như đã nói ở phần I, các thuốc corticoid có rất nhiều tác dụng, có thể được chỉ định cho nhiều trường hợp khác nhau. Vì có nhiều tác dụng như vậy nên nhóm thuốc này cũng rất dễ bị lạm dụng. Những tác dụng không mong muốn của các thuốc nhóm này cũng rất nhiều và đã được trình bày ở phần I.

Do vậy, cân nhắc lợi ích – nguy cơ trước khi sử dụng các thuốc corticoid là vô cùng quan trọng.

Trước khi chỉ định sử dụng corticoid, người bác sĩ luôn phải tự trả lời những câu hỏi sau:

– Chỉ định mà bác sĩ kê đơn có được cấp phép không? Hay nói cách khác chỉ định đó có nằm trong tờ hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất không?

– Nếu chỉ định đó của bác sĩ là chưa được cấp phép (tức sử dụng ngoài nhãn “off-label”), chỉ định đó có dựa theo các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị nào hay không? Mức khuyến cáo của chỉ định đó?

Cần phải luôn đảm bảo trong mọi trường hợp rằng, lợi ích của việc sử dụng corticoid trên bệnh nhân luôn lớn hơn nguy cơ có thể gặp phải.

Nguyên tắc lựa chọn loại corticoid

– Với các corticoid sử dụng theo đường toàn thân:

Chọn loại corticoid có thời gian tác dụng ngắn hoặc trung bình (nếu có thể).

Vậy như thế nào là corticoid có thời gian tác dụng ngắn hoặc trung bình?

* t_1/2: thời gian bán thải, TGTD: thời gian tác dụng, CV: chống viêm.

* Quy luật: Liều chống viêm luôn bằng 4 lần liều sinh lý.

Từ bảng trên chúng ta có thể thấy nhìn chung các thuốc corticoid được chia thành 3 nhóm:

+ Corticoid có thời gian tác dụng ngắn: Với các đại diện là Cortisone và Hydrocortisone. Đây cũng chính là các corticoid nội sinh trong cơ thể chúng ta. Nhóm này có thời gian tác dụng ngắn nhất (8-12 giờ) và tác dụng chống viêm yếu nhất. Do vậy mức liều sinh lý và liều chống viêm là cao nhất.

+ Corticoid có thời gian tác dụng trung bình: Với các đại diện là Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone và Triamcinolone. Nhóm này có thời gian tác dụng trung bình (12-36 giờ), tác dụng chống viêm cũng ở mức độ trung bình. Methylprednisolone và Triamcinolone ít giữ Na⁺ hơn các corticoid thời gian tác dụng ngắn.

+ Corticoid có thời gian tác dụng dài: Với các đại diện là Dexamethasone và Betamethasone. Nhóm này có thời gian tác dụng dài (36-72 giờ), tác dụng chống viêm mạnh nhất. Ngoài ra, các thuốc này không giữ Na⁺.

Như vậy, theo nguyên tắc của chúng ta, các corticoid nên được lựa chọn ưu tiên trong nhiều trường hợp sẽ là Hydrocortisone, Cortisone, Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone và Triamcinolone. Trên thực tế, trong đa số các trường hợp thì các corticoid có thời gian tác dụng trung bình được chỉ định nhiều nhất.

– Với các corticoid sử dụng theo đường tại chỗ (bôi ngoài da):

Với các corticoid được sử dụng theo đường này, việc lựa chọn thuốc còn phụ thuộc vào tính trạng bệnh lý mà thuốc được chỉ định và vùng da bị bệnh (đặc biệt chú ý với da mặt hoặc vùng da nếp gấp). Tuy vậy, nguyên tắc chung luôn là sử dụng với liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể.

+ Các corticoid có tác dụng rất mạnh: Các thuốc này được sử dụng trong các trường hợp bệnh lý viêm nặng (như vảy nến, viêm da tiếp xúc nặng) nhưng không sử dụng trên da mặt hoặc các vùng da nếp gấp.

+ Các corticoid có tác dụng từ trung bình đến mạnh: Các thuốc này được sử dụng trong các trường hợp bệnh lý viêm vừa hoặc nhẹ và cũng không sử dụng trên da mặt hoặc các vùng da nếp gấp.

+ Các corticoid có tác dụng từ yếu đến trung bình: Có thể cân nhắc các thuốc này khi điều trị trên vùng da có diện tích rộng. Ngoài ra, với các bệnh lý trên mắt hoặc ở vùng sinh dục, chỉ nên sử dụng các corticoid có tác dụng yếu trong thời gian ngắn nhất có thể.

Như ở trên đã nói, việc sử dụng các corticoid bôi ngoài da được phân loại theo độ mạnh của corticoid. Nhưng thế nào là tác dụng rất mạnh, tác dụng mạnh, tác dụng trung bình và tác dụng yếu? Bảng dưới đây sẽ trả lời cho ta câu hỏi đó.

Bảng. Phân loại các corticoid dùng tại chỗ theo mức độ mạnh.

Chú ý với lựa chọn loại corticoid trẻ em:

+ Nhóm 4 – Nhóm 7: Thường an toàn nếu sử dùng trong một thời gian ngắn.

+ Nhóm 1 – Nhóm 3: Không sử dụng cho trẻ em dưới 12 tuổi (trừ các trường hợp nặng có thể sử dụng trong thời gian dưới 2 tuần và chỉ sử dụng 1 lần/ngày). Không sử dụng nhóm thuốc này ở vùng da mặt hoặc vùng da mỏng, nếp gấp, có khả năng thấm cao.

Nguồn: UpToDate 2020, Topical corticosteroids: Use and adverse effects.

Nguyên tắc lựa chọn liều dùng và đường dùng corticoid

– Nguyên tắc lựa chọn đường dùng: Ưu tiên đường tại chỗ (nếu có thể).

Ví dụ: Sử dụng corticoid dạng hít (ICS) là ưu tiên hơn dạng uống (OCS) trong điều trị hen phế quản. OCS chỉ được sử dụng với hen phế quản bậc 5 (theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hen phế quản của Bộ Y tế).

– Nguyên tắc lựa chọn liều dùng: Chọn liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể.

Lưu ý trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế, phần Phụ lục thường sẽ có hướng dẫn về liều thấp, liều trung bình và liều cao trong điều trị bệnh tương ứng.

Ví dụ: Trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh lý cơ- xương – khớp của Bộ Y tế, các mức liều được phân loại như sau (tính theo Prednisolone):

+ Liều thấp: 5-10 mg/24 giờ.

+ Liều trung bình: 20-30 mg/24 giờ.

+ Liều cao: 60-120 mg/24 giờ (hay 1-2 mg/kg/24 giờ).

Trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hen phế quản của Bộ Y tế, các mức liều được phân loại như sau:

* Nguồn: AHFS, Drug information 2018.