Nhóm thuốc Fibrates: Lịch sử phát triển, tác dụng, lưu ý tác dụng phụ

0
147
Thuốc chủ vận receptor nhân PPAR -α
Hình ảnh minh họa: Thuốc chủ vận receptor nhân PPAR -α

Nếu nhóm thuốc statin điều trị tăng lipid máu mức độ IIA và IIB thì nhóm thuốc fibrates được các bác sĩ chỉ định trong trường hợp bệnh nhân bị rối loạn lipid máu mức độ IIB, III, IV. Vậy Nhóm fibrate có các đặc điểm gì? Bài này Heal Central xin chia sẻ với các bạn các thông tin liên quan đến nhóm thuốc này.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Nhóm thuốc chủ vận receptor nhân PPAR-α còn có một tên thường gọi khác là fibrates. Đây là các thuốc điều trị rối loạn lipoprotein máu tương tự như các statin (Thuốc ức chế HMG-CoA reductase), tuy nhiên cơ chế tác dụng và chỉ định thì lại có sự khác biệt.

Fibrate đầu tiên được tổng hợp vào giữa những năm 1950. Sự phát triển lâm sàng của chúng đến từ sự quan sát của những nhà nghiên cứu người Pháp năm 1953, trong số 80 cấu trúc được tổng hợp có nguồn gốc từ dehydrocholic acid, phenylethyl acetic acid và các acetic acid có 2 gốc bị thế cho thấy đặc tính hạ cholesterol máu ở chuột và người. Vài năm sau, các phòng thí nghiệm của Imperial Chemical Industries (ICI) ở Anh đã sàng lọc một số acid béo chuỗi nhánh ban đầu được phát triển dưới dạng tương tự hormone thực vật và phát hiện ra rằng một số dẫn xuất oxyisobutyric acid làm giảm nồng độ lipid và cholesterol toàn phần trong huyết tương và gan chuột. Hợp chất hiệu quả nhất với độc tính tối thiểu, được phát hiện bởi Thorp và Waring năm 1962, là ethyl-α-4-chlorophenoxyisobutyrate (CPIB), được gọi là clofibrate. Hợp chất này trước đây được mô tả vào năm 1947 bởi 2 nhà hóa học người Ý Galimberti và Defranceschi, và được gợi lên vào năm 1956 bởi các nhà nghiên cứu người Pháp, Julia và các cộng sự, khi làm việc trên các chất điều hòa tăng trưởng thực vật. Clofibrate làm hạ lipid trên mô hình động vật. Cơ chế hoạt động của nó chưa được biết đến, nhưng ban đầu, tác dụng hạ cholesterol máu của CPIB được quy cho sự thay đổi theo mùa của chức năng thượng thận và tuyến giáp, và việc sử dụng androsterone ở chuột và khỉ đã làm tăng tác dụng hạ cholesterol của CPIB. Sau đó, một số nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện với clofibrate dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với androsterone. Các thử nghiệm này cho thấy clofibrate làm giảm nồng độ lipid ở bệnh nhân tăng cholesterol máu, chủ yếu là do giảm lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) và một phần lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), được dung nạp tốt trong thời gian điều trị dài và việc sử dụng đồng thời androsterone là không cần thiết cho tác dụng hạ lipid huyết. Tuy nhiên, cơ chế hoạt động của clofibrate vẫn chưa rõ ràng và cần tới 30 năm nghiên cứu chuyên sâu để khám phá ra nó. Các nhà nghiên cứu đã lo lắng bởi thực tế là việc điều trị lâu dài bằng clofibrate gây ra chứng gan to ở chuột do kết quả của sự tăng sinh không giải thích được của tế bào chất gan bao gồm cả thể vùi, được gọi là peroxisomes. Tuy nhiên, clofibrate đã được chấp thuận tại Hoa Kỳ vào năm 1967 để điều trị tăng lipid máu. Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy rằng sự tăng sinh peroxisome và các đặc tính hạ lipid huyết của clofibrate là độc lập, nhưng cơ chế không rõ. Vài năm sau đó, 2 hợp chất hạ lipid huyết khác, Wy-14,653 và tibric acid, cho thấy mạnh hơn clofibrate trong việc làm tăng sinh peroxisome ở gan chuột, mặc dù có cấu trúc khác với clofibrate và các dẫn xuất oxyisobutyric acid khác.

Băn khoăn trước những lo ngại về chứng gan to do clofibrate gây ra ở các loài chuột, Thorp và các đồng nghiệp đã cố gắng sửa đổi cấu trúc clofibrate để xác định các fibrates khác hạ lipid huyết mạnh hơn với độc tính tối thiểu. Để làm điều này, họ đã sử dụng một xét nghiệm đo lường sự dịch chuyển của L-thyroxin gắn albumin vì họ nghĩ rằng clofibrate thể hiện các hoạt động hạ lipid huyết gián tiếp do khả năng liên kết với albumin và thay thế các protein gắn albumin như L-thyroxin. 2 chất tương tự đã được chọn: methyl-clofenapate và clobuzarit. Mặc dù có hiệu lực và hoạt động hạ lipid máu cao hơn khi so sánh với clofibrate, methyl-clofenapate đã bị rút khỏi các nghiên cứu lâm sàng không chỉ vì chứng gan to mạnh và tăng sinh peroxisome ở chuột, mà còn do sự xuất hiện của ung thư biểu mô gan ở chuột, tại thời điểm đó, được cho là tiên lượng cho con người. Clobuzarit hạ lipid huyết kém hơn clofibrate, tuy nhiên, nó gây ra sự giảm đáng kể nồng độ fibrinogen trong huyết tương và được định hướng để điều trị viêm khớp dạng thấp do đặc tính chống viêm.

Trong khi đó, một số công ty dược phẩm đã thực hiện nghiên cứu chuyên sâu để cải thiện dược lực và dược động học của clofibrate. Nhiều sửa đổi đã được thử nghiệm: Chuỗi phenoxy-2-methyl-2-propionic acid của clofibrate được bảo tồn và nguyên tử Cl được thay thế bởi các nhóm kỵ nước khác nhau. Tuy nhiên, không có phân tử phenylketone nào thu được là thuốc hạ lipid huyết đáng quan tâm, ngoại trừ dẫn xuất benzoyl với nguyên tử Cl ở vị trí 4, được gọi là procetofen. Do đó, procetofen đã được tổng hợp vào năm 1974 và được giới thiệu trong thực hành lâm sàng tại Pháp cùng năm. Procetofen làm giảm đáng kể nồng độ lipid huyết tương ở bệnh nhân tăng lipid máu, sau đó được đổi tên thành fenofibrate để tuân thủ các hướng dẫn về danh pháp của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Fenofibrate đã được chứng minh là có tính chất dược động học và dược lực học được cải thiện khi so sánh với clofibrate.

Các fibrates khác cũng được giới thiệu vào cuối những năm 1970 và đầu những năm 1980, như gemfibrozil ở Hoa Kỳ và bezafibrate và ciprofibrate ở Châu Âu. Tuy nhiên, tại thời điểm đó, việc sử dụng fibrate trên lâm sàng bị hạn chế bởi sự chứng minh rằng clofibrate và các thuốc hạ lipid huyết khác (ví dụ như nafenopin, Wy-14,643 và tibric acid) gây ra ung thư gan ở chuột, cho thấy tác dụng tiềm tàng nguy hiểm của các loại thuốc này ở người. May mắn thay, vào năm 1983, nó đã được chứng minh rằng con người và các loài linh trưởng không phải người dường như chống lại hiệu ứng tăng sinh peroxisome này. Các nghiên cứu dịch tễ học tiếp theo ở người đã xác nhận không tăng nguy cơ ung thư ở những bệnh nhân được điều trị bằng fibrates, cho phép các loại thuốc này được sử dụng an toàn trong phòng khám. Do đó, một mối quan tâm mới với fibrates đã xuất hiện vào những năm 1990 khi cơ chế hoạt động của fibrates được hiểu rõ và kết quả của một số thử nghiệm lâm sàng như nghiên cứu Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT), đã chứng minh hiệu quả của gemfibrozil trên các biến cố tim mạch. Bằng chứng gần đây về tác dụng có lợi với các biến chứng vi mạch của fenofibrate trong nghiên cứu Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD), trong đó chứng thực những phát hiện trước đó với clofibrate, đã củng cố thêm mối quan tâm cho các loại thuốc này. Mặc dù nghiên cứu FIELD cho thấy kết quả giảm nhẹ liên quan đến các biến chứng mạch máu lớn của đái tháo đường và dù statin hiện là thuốc hạ lipid huyết hàng đầu, fibrate vẫn là nhóm thuốc hạ lipid huyết được kê đơn rộng rãi, với gemfibrozil và fenofibrate chủ yếu được sử dụng ở Hoa Kỳ và bezafibrate và ciprofibrate có sẵn ở châu Âu.

Cấu trúc hóa học một số Fibrates
Hình ảnh: Cấu trúc hóa học một số Fibrates

Dược lực học

Trước khi có thể hiểu được về cơ chế hoạt động của fibrates, chúng ta cần tìm hiểu về receptor nhân PPAR- α.

Vào giữa những năm 1980, Reddy và các cộng sự đã chỉ ra rằng các fibrates làm tăng sự phiên mã của các gen β-oxy hóa acid béo peroxisome ở chuột, trong khi đó các nghiên cứu của Fanny Lalloyer and Bart Staels ở Leuven, Bỉ vào cuối những năm 1980 cho thấy fibrates điều chỉnh sự biểu hiện của các gen liên quan trong chuyển hóa lipoprotein. Sự kiện bùng nổ sự hiểu biết về hoạt động fibrates xảy ra vào năm 1990 khi hai nhà nghiên cứu từ Phòng thí nghiệm Độc chất Trung tâm của ICI, Isseman và Green, xác định một thành viên mới của siêu họ thụ thể hormone steroid của các yếu tố phiên mã được hoạt hóa bằng phối tử. Các thụ thể có liên quan về cấu trúc nhưng khác biệt rõ ràng với các thụ thể hormone steroid, có thể được hoạt hóa bởi một loạt các phân tử bao gồm một số acid béo và fibrates, được cho là trung gian cho đáp ứng tăng sinh peroxisome và do đó, được gọi là Peroxisome Proliferator – Activated Receptor (PPAR), sau này là PPAR-α (NR1C1). Thụ thể này được biểu hiện ở mức cao trong gan, thận và tim. Các nghiên cứu tiếp theo cho thấy hoạt hóa PPAR làm tăng phiên mã các gen mục tiêu PPAR cụ thể sau khi heterodimer hóa với Retinoid X Receptor (RXR), và liên kết với các yếu tố điều hòa phiên mã cụ thể, được gọi là Peroxisome Proliferator Response Elements (PPREs). Người ta đưa ra giả thuyết rằng các tác dụng hạ lipid huyết của fibrates là qua trung gian PPAR-α, điều này đã được chứng minh bằng cách sử dụng mô hình chuột knockout (KO) cho phép nghiên cứu vai trò in vivo của thụ thể này. Do đó, bằng cách sử dụng chuột KO PPAR-α, người ta đã chứng minh rằng fibrates làm giảm nồng độ lipid huyết tương và gây ra chứng gan to cũng như tăng sinh peroxisome ở gan theo cách phụ thuộc PPAR-α. Hơn nữa, giữa các loài có sự khác biệt nhau về chức năng của PPAR-α, đặc biệt là giữa chuột và người, đã được tìm thấy ở mức độ biểu hiện PPAR-α, hoạt hóa phối tử và đáp ứng sinh học, đặc biệt liên quan đến vai trò của nó với sự tăng sinh peroxisome ở chuột, nhưng không có ở người.

Bằng cách sử dụng sinh học phân tử và các kĩ thuật hệ gen chức năng, các gen mục tiêu của PPAR-α đã được xác định với vai trò không chỉ trong cân bằng nội môi lipid mà còn trong các con đường khác. Do đó, ở người, sự gia tăng nồng độ lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) trong huyết thanh có liên quan đến sự hoạt hóa gen của hai apolipoprotein (apo) HDL chính là apoA-I và apoA-II bởi PPAR-α. Hơn nữa, tác dụng hạ triglyceride của fibrates, liên quan đến giảm tổng hợp và tăng dị hóa VLDL, có liên quan đến việc ức chế biểu hiện apo C-III, một chất ức chế lipoprotein lipase (LPL) nổi tiếng và gây ra biểu hiện LPL và apoA-V. Ngoài vai trò chính của nó trong cân bằng nội môi lipid, PPAR-α còn thể hiện thêm tác dụng đa hướng trên rối loạn chức năng nội mô, tổn thương do thiếu máu cục bộ cơ tim và đáp ứng miễn dịch – viêm. Vào thời điểm đó, PPAR-α đã được phát hiện ra nó được thể hiện trong các loại tế bào chính của mảng vữa xơ động mạch bao gồm đại thực bào, tế bào cơ trơn, tế bào nội mô và tế bào lympho, sự hoạt hóa nó dẫn đến hiệu ứng chống vữa xơ động mạch trực tiếp trong thành động mạch. Hoạt hóa PPAR-α làm giảm sự tập trung và bám dính của các tế bào đơn nhân vào nội mô, giảm viêm mảng vữa xơ động mạch và tăng sinh của các tế bào cơ trơn, tạo điều kiện cho cholesterol thoát ra bằng cách tăng biểu hiện của chất vận chuyển scavenger receptor – BI (SR-BI) và chất vận chuyển cassette gắn ATP A-1 (ABCA1) trong đại thực bào.

Các fibrates là chất chủ vận receptor nhân PPAR-α, dẫn đến điều hòa gen chuyển hóa lipid, hoạt hóa lipoprotein lipase, enzyme này làm tăng thủy phân triglyceride trong chylomicron và VLDL, do vậy thuốc làm giảm triglyceride và VLDL. Do thuốc làm tăng tổng hợp apo A-I và apo A-II nên tăng lượng HDL lưu hành trong huyết tương. Ngoài ra apoC-III giảm cũng làm giảm VLDL trong máu.

Các fibrates cũng làm tăng ái lực của LDL với LDL-receptor, điều này làm quá trình dị hóa LDL xảy ra nhanh hơn, dẫn đến giảm LDL trong máu.

Cơ chế hoạt động của Fibrates
Hình ảnh: Cơ chế hoạt động của Fibrates

Ngoài ra các fibrates còn một tác dụng đáng nói nữa là khả năng chống viêm. Cơ chế được cho là điều biến gián tiếp thông qua yếu tố nhân kappa B (NF-κB). Do vậy, có thể fibrates ức chế sự phát triển của vữa xơ động mạch không chỉ do cải thiện nồng độ lipid huyết tương, mà còn do chúng làm giảm viêm trong thành mạch.

Thử nghiệm lâm sàng

Hiệu quả của liệu pháp lipid kết hợp trong đái tháo đường type 2

Tác giả: Nhóm nghiên cứu ACCORD.

Các tác giả của nhóm nghiên cứu đã nghiên cứu liệu điều trị kết hợp statin với fibrate, so với đơn trị liệu bằng statin, có làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có nguy cơ tim mạch cao hay không.

Phương pháp: Các tác giả đã chỉ định ngẫu nhiên 5518 bệnh nhân mắc đái tháo đường type 2 đang được điều trị bằng simvastatin nhãn mở nhận fenofibrate hoặc giả dược (bệnh nhân không biết mình nhận fenofibrate hay giả dược). Kết quả chính là sự xuất hiện đầu tiên của nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch. Thời gian theo dõi trung bình là 4.7 năm.

Kết quả: Tỷ suất hàng năm của kết quả chính là 2.2% ở nhóm fenofibrate và 2.4% ở nhóm giả dược (tỷ số tỷ suất (HR) trong nhóm fenofibrate 0.92, khoảng tin cậy [CI] 95% 0.79-1.08, P = 0.32). Cũng không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm nghiên cứu về bất kỳ kết quả thứ cấp nào. Tỷ suất tử vong hàng năm là 1.5% ở nhóm fenofibrate và 1.6% ở nhóm giả dược (HR = 0.91, 95% CI, 0.75-1.10, P = 0.33). Phân tích phân nhóm được chỉ định trước cho thấy sự không đồng nhất về hiệu quả điều trị theo giới tính, với lợi ích cho nam và có thể có hại cho nữ (P = 0.01 cho tương tác) và khả năng tương tác có thể là theo phân nhóm lipid, với lợi ích có thể cho bệnh nhân có cả mức triglyceride cơ bản cao và lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) cơ bản thấp (P = 0.057 cho tương tác).

Kết luận: Sự kết hợp fenofibrate và simvastatin không làm giảm tỷ suất mắc các biến cố tim mạch gây tử vong, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong so với simvastatin đơn độc. Những kết quả này không hỗ trợ việc sử dụng thường xuyên liệu pháp phối hợp fenofibrate và simvastatin để giảm nguy cơ tim mạch ở phần lớn bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao mắc đái tháo đường type 2.

Tham khảo: Thuốc Simvastatin: Tác dụng, chỉ định, liều dùng, lưu ý tác dụng phụ

Dược động học

Hấp thu

Các fibrates hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và có sinh khả dụng tương đối cao. Thông thường sau khoảng 2 tuần sẽ cho tác dụng tối đa.

Phân bố

Fibrate liên kết mạnh với protein huyết tương (tỷ lệ đều > 95%). Thuốc có thể qua được hàng rào nhau thai và không rõ có vào được sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa

Fibrates được chuyển hóa chủ yếu tại gan (Fenofibric acid là dạng chuyển hóa có hoạt tính của fenofibrate). Gemfibrozil có chu kỳ gan – ruột.

Thải trừ

Các thuốc đều được thải trừ qua nước tiểu và phân với tỷ lệ trong nước tiểu cao hơn.

Tác dụng

Thuốc làm giảm mạnh triglyceride và VLDL huyết tương, giảm LDL ở mức độ nhẹ và làm tăng HDL huyết tương (mức độ tùy thuốc).

Thuốc cũng có tác dụng chống viêm.

Các tác dụng của Fibrates
Hình ảnh: Các tác dụng của Fibrates

Chỉ định

Fibrates được chỉ định cho rối loạn lipoprotein máu nguyên phát type IIb, III và IV theo phân loại của Fredrickson, tăng triglyceride mức độ nặng.

Chỉ định khác: Tăng lipoprotein máu hỗn hợp khi bệnh nhân có chống chỉ định với statin hoặc phối hợp với statin ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao khi statin đơn độc không kiểm soát được triglyceride, HDL về mức mục tiêu.

Chú ý: Fibrate đơn độc không được chỉ định cho dự phòng các biến cố tim mạch (khác với statin).

Cách dùng – Liều dùng

Cách dùng: Không giống như các statins, fibrates không cần thiết phải uống buổi tối trước khi đi ngủ. Gemfibrozil được dùng khoảng 30 phút trước bữa ăn và dùng 2 lần/ngày. Fenofibrate thường được dùng 1 lần/ngày.

Liều dùng: Thay đổi tùy thuốc. Nội dung này sẽ được trình bày chi tiết trong những bài viết về từng thuốc cụ thể.

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, táo bón…

Tăng nguy cơ sỏi mật: Do tăng bài tiết cholesterol qua đường mật. Tuy nhiên tác dụng phụ này hiếm gặp.

Bệnh cơ: Các fibrates cũng có thể gây bệnh cơ như yếu cơ, tiêu cơ vân cấp như các statin. Khi phối hợp statin với fibrate, nguy cơ tiêu cơ vân tăng lên do hiệp đồng về dược lực học.

Lưu ý và thận trọng

Xét nghiệm nồng độ các loại lipoprotein trong máu để định hướng điều trị. Trong khi điều trị cũng nên xét nghiệm thường xuyên.

Điều trị bằng thuốc nên được kết hợp với thay đổi lối sống.

Nếu có dấu hiệu hoặc triệu chứng bệnh cơ, ngừng thuốc ngay lập tức. Có thể sử dụng xét nghiệm creatine kinase để đánh giá.

Không nên dùng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú.

Thận trọng khi sử dụng trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận, sử dụng đồng thời với statin, thuốc chống đông máu kháng vitamin K.

Tương tác thuốc

Phối hợp fibrates với các statins: Nguy cơ bệnh cơ tăng lên do tương tác dược lực học. Nguy hiểm nhất là tiêu cơ vân cấp.

Tham khảo: Nhóm thuốc Statin: Lịch sử nghiên cứu, cơ chế tác dụng, chỉ định

Phối hợp fibrates với các thuốc chống đông kháng vitamin K (warfarin): Do các fibrates và thuốc chống đông kháng vitamin K có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao, chúng sẽ xảy ra cạnh tranh liên kết và fibrates có thể đẩy thuốc chống đông ra khỏi protein huyết tương. Điều này làm tăng nguy cơ chảy máu cho bệnh nhân do thuốc chống đông loại này có khoảng điều trị hẹp. Theo dõi INR ở những bệnh nhân này và xem xét giảm liều thuốc chống đông.

Phối hợp fibrates với các nhựa gắn acid mật (resins) để điều trị rối loạn lipoprotein máu: Các loại nhựa này có thể hấp phụ fibrates, làm giảm sinh khả dụng của chúng. Cần phải dùng fibrates ít nhất 1 giờ trước hoặc 4-6 giờ sau khi dùng các resins.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Phụ nữ có thai (chống chỉ định tương đối).

Phối hợp với một fibrate khác.

Bệnh nhân suy gan, thận nặng.

Một số chế phẩm trên thị trường – Giá bán

Lipidcare (Fenofibrate)

Thuốc Lipidcare
Hình ảnh: Thuốc Lipidcare

Nhà sản xuất: SHINPOONG DAEWOO.

Các dạng hàm lượng: 200 và 300 mg.

Fenoflex (Fenofibrate)

Thuốc Fenoflex
Hình ảnh: Thuốc Fenoflex

Nhà sản xuất: Amherst Laboratory, Inc.

Dạng hàm lượng: 160 mg.

Fenbrat  200mg (Fenofibrate)

Thuốc Fenbrat
Hình ảnh: Thuốc Fenbrat

Nhà sản xuất: MEBIPHAR.

Dạng hàm lượng: 100, 200 và 300 mg.

SĐK: VD-27136-17 (Fenbrat 200M).

Giá bán (tính theo viên): 950 VNĐ/viên Fenbrat 200M.

Lifibrat (Fenofibrate)

Thuốc Lifibrat
Hình ảnh: Thuốc Lifibrat

Nhà sản xuất: MEKOPHAR.

Các dạng hàm lượng: 200 và 300 mg.

SĐK: VD-28263-17 (Lifibrat 200).

Giá bán (tính theo viên): 1920 VNĐ/viên Lifibrat 200.

Lipison (Gemfibrozil)

Thuốc Lipison
Hình ảnh: Thuốc Lipison

Nhà sản xuất: Unison Laboratories Co., Ltd.

Các dạng hàm lượng: 300 và 600 mg.

Gemfibstad (Gemfibrozil)

Thuốc Gemfibstad
Hình ảnh: Thuốc Gemfibstad

Nhà sản xuất: STADA-VN.

Dạng hàm lượng: 300 mg.

SĐK: VD-24561-16.

Giá bán: 155,000 VNĐ/hộp.

Lipiden (Gemfibrozil)

Thuốc Lipiden
Hình ảnh: Thuốc Lipiden

Nhà sản xuất: Dae Han New Pharm Co., Ltd.

Các dạng hàm lượng: 300 mg.

Giá bán: 280,000 VNĐ/hộp.

Tài liệu tham khảo:

Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1001282

Fibrates, glitazones, and peroxisome proliferator-activated receptors, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2997800/

BÌNH LUẬN

Vui lòng nhập bình luận của bạn
Vui lòng nhập tên của bạn ở đây