Nhóm thuốc Statin: Lịch sử nghiên cứu, cơ chế tác dụng, chỉ định

4
161
Thuốc ức chế HMG-CoA reductase
Hình ảnh minh họa: Thuốc ức chế HMG-CoA reductase

Nhóm thuốc Statin là một trong những nhóm thuốc kiểm soát lượng lipid tốt nhất đồng thời còn được sử dụng trong dự phòng các biến cố tim mạch. Bài viết này Heal Central sẽ chia sẻ tới các bạn đọc giả tổng quan về nhóm thuốc Statin.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Thuốc ức chế HMG-CoA reductase, hay còn gọi với cái tên quen thuộc là statin, là một loại thuốc chủ lực dùng để điều trị rối loạn lipoprotein máu và dự phòng các biến cố tim mạch.

Cholesterol là một phân tử mang tính sinh mạng mà nếu thiếu nó chúng ta không thể tồn tại được. Tuy nhiên nó cũng sẽ là một trong những nguyên nhân của vữa xơ động mạch nếu có nồng độ cao trong máu. Lý thuyết đầu tiên về việc cholesterol có liên quan đến vữa xơ động mạch bắt đầu từ đầu thế kỷ XX, tuy nhiên khi đó nó chưa được chú ý nhiều.

Năm 1939, mối liên hệ di truyền giữa cholesterol và các cơn đau tim được bác sĩ người Na Uy Carl Müller mô tả. Sau này, giữa những năm 1960, chứng tăng cholesterol máu gia đình được nghiên cứu kĩ hơn bởi Avedis K. Khachadurian, ông chia nó ra làm 2 thể là thể đồng hợp tử và thể dị hợp tử với mức độ nặng khác nhau.

Đầu những năm 1950, John Gofman, Đại học California, Berkeley đã thực hiện những nghiên cứu dịch tễ học và thấy rằng những cơn đau tim không chỉ liên quan đến cholesterol máu cao, mà còn liên quan đến LDL (lipoprotein tỉ trọng thấp) trong máu cao. Ông cũng nhận thấy rằng khi HDL (lipoprotein tỉ trọng cao) trong máu tăng, các cơn đau tim ít xảy ra hơn.

Nghiên cứu tim mạch Framingham lần đầu tiên đã cung cấp bằng chứng vững chắc và không thể chối cãi rằng những người có mức cholesterol trong máu cao hơn tại thời điểm kiểm tra cơ bản có nhiều khả năng bị nhồi máu cơ tim trong những năm sau đó. Nó cho thấy nguy cơ cũng gia tăng bởi một số yếu tố khác như huyết áp cao và hút thuốc lá. 

Trong những năm 1950 và 1960, nhiều công ty đã tìm kiếm các phân tử mới với hi vọng chúng sẽ có thể ức chế 1 trong 30 phản ứng trong chuỗi tổng hợp cholesterol từ Acetyl-CoA (trong gan). Một số phân tử có hiệu quả trên động vật, nhưng lại không có hiệu quả trên lâm sàng. Triparanol được đưa vào sử dụng lâm sàng ở Mỹ năm 1959, là chất đầu tiên ức chế tổng hợp cholesterol bằng cách ức chế giai đoạn cuối của quá trình. Tuy nhiên, nó đã bị rút khỏi thị trường vào đầu những năm 1960 vì các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm đục thủy tinh thể.

Các đặc tính hạ cholesterol máu của niacin được phát hiện vào năm 1955 bởi nhà nghiên cứu bệnh học người Canada Rudolf Altschul. Vào thời điểm đó, đây là loại thuốc duy nhất có hiệu quả trong việc giảm cả cholesterol và triglyceride. Clofibrate được tổng hợp tại Imperial Chemical Industries (ICI) ở Anh và tiếp thị năm 1958. Vào những năm 1960, nhiều dẫn xuất của clofibrate mạnh hơn và an toàn hơn đã được phát triển. Ở hầu hết bệnh nhân, tác dụng hạ cholesterol của fibrate là từ nhẹ đến trung bình. Khi đó cơ chế hoạt động của chúng chưa được hiểu rõ. Cholestyramine, một loại nhựa trao đổi anion, hoạt động bằng cách liên kết với acid mật trong lòng ruột, do đó cản trở sự tái hấp thu chúng. Cholestyramine có hiệu quả cao trong điều trị nhiều bệnh nhân bị tăng cholesterol máu, nhưng không may, nhiều bệnh nhân không thể dung nạp được nó. Do đó, không có tác nhân nào trong số này có thể được coi là lý tưởng về hiệu quả hoặc độ an toàn.

Lấy cảm hứng từ thành công của A.Fleming (người tìm ra penicilline), Akira Endo và các cộng sự tại Sankyo đã bắt đầu nuôi cấy hàng ngàn chủng nấm từ tháng 4/1971 nhằm tìm ra các chủng sinh các chất ức chế HMG-CoA reductase, và 1 năm sau, sau 3800 chủng nấm, họ đã tìm thấy một môi trường nuôi cấy nấm mốc cho tác dụng ức chế enzyme này mạnh. Tìm hiểu sâu hơn, họ nhận thấy rằng nguồn gốc ức chế của môi trường này đến từ citrinin. Citrinin ức chế mạnh HMG-CoA reductase, và cho thấy tác dụng hạ cholesterol huyết thanh ở chuột. Tuy nhiên nghiên cứu sau đó đã bị dừng lại do citrinin quá độc với thận.

Giữa mùa hè năm 1972, Akira Endo và các cộng sự đã phát hiện ra môi trường nuôi cấy chủng nấm Penicillium citrinum Pen-51 cũng có tác dụng ức chế HMG-CoA reductase mạnh. Tháng 7/1973, họ đã phân lập được 3 chất chuyển hóa có hoạt tính trong môi trường nuôi cấy đó. Chúng cho thấy tác dụng tốt cả in vitroin vivo. Sản phẩm có triển vọng nhất là ML-236B, còn có tên khác là compactin.

HMG-CoA reductase là enzyme kiểm soát tốc độ quá trình tổng hợp cholesterol tại gan. Các nhà khoa học nhanh chóng nhận ra sự tương đồng về cấu trúc giữa compactin và HMG-CoA (cơ chất của enzyme). Do đó, cơ chế hoạt động của nó được đề xuất là ức chế cạnh tranh enzyme.

Sự tương đồng về cấu trúc giữa compactin và HMG-CoA
Hình ảnh: Sự tương đồng về cấu trúc giữa compactin và HMG-CoA

Năm 1974, thử nghiệm trên chuột cho thấy compactin không đem lại hiệu quả hạ cholesterol huyết thanh. Lí do được tìm ra sau đó là bởi khi sử dụng compactin liều lặp lại, cơ thể chuột phản ứng lại bằng cách tăng cường tổng hợp HMG-CoA reductase (8-10 lần). Đó là lý do compactin thất bại trên chuột. Nhưng các nghiên cứu sau đó đã cho thấy compactin có hiệu quả trên gà mái, chó và khỉ.

Sau đó, tháng 2/1978, Akira Endo đã hợp tác với Akira Yamamoto, bác sĩ Bệnh viện Đại học Osaka, Nhật Bản sử dụng compactin điều trị cho một phụ nữ 18 tuổi bị tăng cholesterol máu gia đình nghiêm trọng. Nồng độ cholesterol huyết thanh của cô đã giảm từ 1000 mg/dL xuống khoảng 700 mg/dL với liều 500 mg/ngày. Tuy nhiên sau khi điều trị được 2 tuần, bác sĩ đã nhận thấy transaminase tăng cao và xuất hiện loạn dưỡng cơ. Các triệu chứng này có thể phục hồi sau khi ngừng compactin. Trong 6 tháng sau đó, Yamamoto đã điều trị cho 5 bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử và 3 bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp bằng compactin, nồng độ cholesterol của họ giảm trung bình 30%, không ghi nhận tác dụng phụ nghiêm trọng nào.

Tháng 11/1978, Sankyo bắt đầu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 cho compactin. Giai đoạn 2 bắt đầu vào mùa hè năm 1979, compactin được dùng cho những đối tượng tăng cholesterol máu nghiêm trọng tại 12 bệnh viện. Tất cả các bệnh viện tham gia đã báo cáo tích cực về hiệu quả vượt trội và hồ sơ an toàn tuyệt vời của compactin.

Tuy nhiên, tháng 8/1980, Sankyo đã ngừng sự phát triển lâm sàng compactin. Compactin gây ra ung thư hạch ở chó khi sử dụng liều cao 100 hoặc 200 mg/kg/ngày trong 2 năm.

Cuối những năm 1970, những phát hiện về compactin đã truyền cảm hứng cho nhiều công ty dược phẩm bắt đầu tìm kiếm một statin khác. Dưới sự chỉ đạo của Alfred Albert, Merck đã tìm ra statin của riêng họ vào tháng 2/1979, cấu trúc khá tương tự compactin, có tên gọi là mevinolin, được phân lập từ Aspergillus terreus.

Cuối năm 1978, Akira Endo rời Sankyo và chuyển đến Đại học Tokyo Noko (Đại học Nông nghiệp và Công nghệ Tokyo). Tháng 2/1979, ông đã phân lập được một statin khác, lấy tên là monacolin K từ môi trường nuôi cấy Monascus ruber. Vào mùa thu cùng năm, người ta đã xác nhận monacolin K và mevinolin thực chất là một (sau này được đổi tên thành lovastatin).

Compactin và các statin được thương mại hóa
Hình ảnh: Compactin và các statin được thương mại hóa

Merck bắt đầu nghiên cứu lâm sàng sơ bộ về lovastatin tháng 4/1980, nhưng sau 5 tháng, họ đã ngừng các thử nghiệm lâm sàng vì tin đồn rằng compactin, một hợp chất tương tự lovastatin, gây ra ung thư ở chó.

Đầu năm 1981, Brown và Goldstein đã báo cáo lovastatin có thể làm tăng thụ thể LDL ở gan chó và dẫn đến giảm mạnh LDL huyết tương. Lovastatin sau đó đã được thử nghiệm trên người, và nó cũng đã được chứng minh làm giảm mạnh LDL huyết tương. Hai người đã được trao giải thưởng Nobel về Sinh lý và Y khoa năm 1985.

Tháng 7/1982, Merck bắt đầu các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn về lovastatin trên những bệnh nhân có nguy cơ cao và nghiên cứu độc tính lâu dài trên chó năm 1984. Thuốc cho thấy tác dụng hạ cholesterol máu đáng kể và được dung nạp tốt, đồng thời không quan sát thấy khối u nào trên chó. Tháng 11/1986, Merck đã gửi Đơn đăng ký thuốc mới (NDA) cho Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và lovastatin đã được FDA chấp thuận trở thành statin thương mại đầu tiên tháng 9/1987.

Sau lovastatin, có thêm 6 statin đã được thương mại hóa, bao gồm 2 statin bán tổng hợp (simvastatinpravastatin) và 4 statin tổng hợp (fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatinpitavastatin). Ngày nay, statin được sử dụng phổ biến nhất trên thế giới là atorvastatin của Pfizer (Lipitor).

Có nhiều thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn đã được thực hiện với statin và chúng đều cho kết quả nhất quán: điều trị bằng statin làm giảm LDL huyết tương 25-35% và giảm tần suất các cơn đau tim 25-30%. Statin hiện nay là nhóm thuốc bán chạy nhất trên toàn cầu. Doanh thu cho riêng một nhóm thuốc này năm 2005 đã lên tới 25 tỷ USD.

Ngày nay, hàng chục triệu người đang sử dụng statin trên toàn thế giới. Statin đã và đang góp phần vào cải thiện chất lượng cuộc sống cũng như kéo dài tuổi thọ của rất nhiều người trên thế giới.

Dược lực học

Cholesterol trong cơ thể chúng ta có nguồn gốc từ 2 nguồn: ngoại sinh (thức ăn) và nội sinh (gan tổng hợp). Trong đó nguồn nội sinh đóng vai trò chủ lực. Ở gan, cholesterol được tổng hợp từ Acetyl-CoA qua một chuỗi gồm 30 phản ứng, trong đó có một phản ứng rất quan trọng quyết định tốc độ tổng hợp cholesterol tại gan, đó là phản ứng chuyển HMG-CoA thành mevalonate (hay mevalonic acid) dưới sự xúc tác của HMG-CoA reductase. Đây cũng là mục tiêu tác dụng của các statin.

Các statin đều có một vùng có cấu trúc hóa học tương tự HMG-CoA (có thể cần thủy phân vòng lactone), do đó các thuốc nhóm này đều có cơ chế tác dụng chung đó là ức chế cạnh tranh HMG-CoA reductase, dẫn đến ức chế tổng hợp cholesterol tại gan.

Phần cấu trúc tương tự giữa lovastatin ( dạng hoạt động) và HMG-CoA
Hình ảnh: Phần cấu trúc tương tự giữa lovastatin ( dạng hoạt động) và HMG-CoA

Nồng độ cholesterol trong tế bào gan thấp dẫn đến tăng cường tổng hợp LDL receptor, chúng có tác dụng bắt giữ LDL từ máu về gan. Do đó, điều này đến đến giảm LDL trong máu.

Nồng độ cholesterol nội bào giảm cũng dẫn đến giảm giải phóng VLDL từ tế bào gan vào máu. Do đó nồng độ VLDL trong máu cũng giảm.

Kết quả chung khi sử dụng các statin đó là cholesterol toàn phần và LDL trong máu giảm mạnh, triglyceride giảm vừa phải và HDL tăng nhẹ.

Cơ chế tác dụng của statin
Hình ảnh: Cơ chế tác dụng của statin

Tham khảo: Rối loạn lipoprotein máu là gì?

Thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm JUPITER: Rosuvastatin phòng ngừa các biến cố tim mạch ở đàn ông và phụ nữ có nồng độ protein phản ứng C (CRP) cao

Tác giả: Paul M Ridker, M.D., Eleanor Danielson, M.I.A., Francisco A.H. Fonseca, M.D., Jacques Genest, M.D., Antonio M. Gotto, Jr., M.D., John J.P. Kastelein, M.D., Wolfgang Koenig, M.D., Peter Libby, M.D., Alberto J. Lorenzatti, M.D., Jean G. MacFadyen, B.A., Børge G. Nordestgaard, M.D., James Shepherd, M.D. và các cộng sự nhóm nghiên cứu JUPITER.

Tăng nồng độ dấu ấn sinh học phản ứng viêm CRP độ nhạy cao (hs-CRP) giúp dự đoán các biến cố tim mạch. Vì statin làm giảm nồng độ hs-CRP cũng như cholesterol, các tác giả đã đưa ra giả thuyết rằng những người có nồng độ hs-CRP cao nhưng không tăng lipid máu có thể được hưởng lợi nhờ điều trị bằng statin.

Phương pháp: Các tác giả đã chỉ định ngẫu nhiên 17,802 đàn ông và phụ nữ khỏe mạnh có nồng độ lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL) dưới 130 mg/dL (3.4 mmol/L) và nồng độ hs-CRP từ 2.0 mg/L trở lên nhận rosuvastatin 20 mg/ngày hoặc giả dược và theo dõi sự xuất hiện của điểm kết thúc chính kết hợp của nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tái thông động mạch, nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch.

Kết quả: Thử nghiệm đã được dừng lại sau khi theo dõi trung bình 1.9 năm (tối đa 5.0 năm). Rosuvastatin làm giảm nồng độ LDL 50% và hs-CRP tới 37%. Tỉ suất của điểm kết thúc chính tương ứng là 0.77 và 1.36/100 người-năm ở nhóm sử dụng rosuvastatin và giả dược (HR của rosuvastatin 0.56; khoảng tin cậy [CI] 95% 0.46-0.69; P < 0.00001), tỉ suất tương ứng với nhồi máu cơ tim là 0.17 và 0.37 (HR 0.46; 95% CI 0.3-0.7; P = 0.0002), với đột quỵ là 0.18 và 0.34 (HR 0.52; 95% CI 0.34-0.79; P = 0.002), với tái thông động mạch hoặc đau thắt ngực không ổn định là 0.41 và 0.77 (HR 0.53; 95% CI 0.4-0.7; P < 0.00001), 0.45 và 0.85 cho điểm kết thúc kết hợp của nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch (HR 0.53; 95% CI 0.40-0.69; P < 0.00001), và 1.00 và 1.25 với tử vong do mọi nguyên nhân (HR 0.80; 95% CI 0.67-0.97; P = 0.02). Hiệu quả nhất quán đã được quan sát trong tất cả các nhóm nhỏ được đánh giá. Nhóm rosuvastatin không có sự gia tăng đáng kể về bệnh cơ hoặc ung thư nhưng có tỷ lệ hiện mắc đái tháo đường do bác sĩ báo cáo cao hơn.

Kết luận: Trong thử nghiệm này, những người tham gia khỏe mạnh không bị tăng lipid máu nhưng có nồng độ hs-CRP cao, rosuvastatin làm giảm đáng kể tỉ lệ mắc các biến cố tim mạch lớn.

Dược động học

Hấp thu: Hấp thu ở đường tiêu hóa tốt nhưng sinh khả dụng (F) lại thấp do bị chuyển hóa bước 1 qua gan.

Phân bố: Hầu hết có tỉ lệ liên kết protein huyết tương cao từ 95% trở lên (trừ rosuvastatin 88% và pravastatin 55-60%). Các statin đều qua được hàng rào nhau thai và vào sữa mẹ.

Chuyển hóa: Đa số các thuốc đều bị chuyển hóa tại gan qua hệ thống CYP450 (trừ pravastatin). Atorvastatin, simvastatin và lovastatin bị chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4, fluvastatin là CYP2C9 và rosuvastatin là CYP2C9 và CYP2C19.

Thải trừ: Hầu như thải trừ qua thận rất ít. Đa số không quá 10% (trừ simvastatin 13% và pravastatin 20%). Thải trừ qua phân chiếm tỉ lệ cao. Thời gian bán thải (t1/2) ngắn, đa phần chỉ vài giờ (trừ atorvastatin 14 giờ và rosuvastatin 19 giờ).

Tác dụng

Tác dụng chính của các statin là làm giảm cholesterol toàn phần, LDL huyết tương mạnh, giảm triglyceride vừa phải và làm tăng nhẹ HDL. Một số tác dụng có lợi khác của statin:

  • Chống viêm: Được chứng minh thông qua việc làm giảm CRP. Statin cho thấy tác dụng ức chế tiết IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α…
  • Chống oxy hóa: Các statin có thể “quét” các gốc superoxide hoặc hydroxyl, giảm tính nhạy cảm của LDL với các tác nhân oxy hóa…
  • Gia tăng sản xuất NO qua trung gian điều hòa eNOS.
  • Giảm sản xuất endothelin-1, giảm nguy cơ vữa xơ động mạch.
  • Chống huyết khối.
Ảnh hưởng của sự ức chế HMG-CoA reductase lên các con đường khác nhau
Hình ảnh: Ảnh hưởng của sự ức chế HMG-CoA reductase lên các con đường khác nhau

Chỉ định

Statin thường được chỉ định cho các trường hợp:

  • Rối loạn lipoprotein máu nguyên phát type IIa và IIb theo phân loại của Fredrickson.
  • Dự phòng các biến cố tim mạch:
  • Có bệnh tim mạch do vữa xơ động mạch.
  • Đái tháo đường.
  • Tăng cholesterol máu gia đình.
  • Không có 3 yếu tố trên nhưng có nguy cơ tim mạch cao.
So sánh hiệu lực các statin
Bảng: So sánh hiệu lực các statin

Hiệu lực: rosuvastatin > atorvastatin > simvastatin > pravastatin = lovastatin > fluvastatin.

  • Lovastatin, pravastatin: Khi cần giảm LDL không quá 30% (nguy cơ thấp).
  • Simvastatin: Khi cần giảm LDL trên 30% nhưng LDL không quá cao, bệnh nhân có các bệnh tim mạch, đái tháo đường, tiền sử bệnh tim mạch nguy hiểm.
  • Atorvastatin, rosuvastatin: Bệnh nhân có nhồi máu cơ tim hoặc các bệnh tim mạch nguy hiểm, LDL ở mức rất cao.

Tham khảo: [MỚI] Bệnh tiểu đường là gì? Có nguy hiểm không?

Cách dùng và liều dùng

Cách dùng: Các statin đều được dùng trước khi đi ngủ, vì ban đêm là thời điểm quá trình tổng hợp cholesterol nội sinh trong gan diễn ra mạnh nhất.

Liều dùng: Phụ thuộc vào từng loại statin. Các statin khi bắt đầu sử dụng đều phải dò liều từ liều thấp nhất. Nguyên tắc là luôn sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả.

Ví dụ:

Atorvastatin liều 10-20 mg giảm 30-50% LDL, liều 40 mg giảm 50% LDL.

Rosuvastatin liều 5-10 mg giảm 30-50% LDL, liều 20 mg giảm 50% LDL.

Simvastatin liều 10 mg giảm dưới 30% LDL, liều 20-40 mg giảm 30-50% LDL.

Tác dụng không mong muốn

Tăng độc tính trên gan 1%, tăng transaminase gan.

Bệnh lý cơ vân: yếu cơ, mỏi cơ, tiêu cơ vân cấp có thể dẫn đến suy thận cấp và tử vong.

Nguy cơ này tăng lên khi nồng độ statin trong máu tăng.

Cơ chế: Statin ức chế tổng hợp cholesterol trong cơ, dẫn đến giảm hoạt tính của Rho và Rac, cuối cùng làm giảm CoQ10 và ATP trong cơ, dẫn đến yếu cơ.

Chẩn đoán bằng xét nghiệm creatine kinase.

Cơ chế độc tính của statin trên cơ vân
Hình ảnh: Cơ chế độc tính của statin trên cơ vân

FDA cảnh báo nguy cơ tăng đường huyết (trừ pravastatin).

Các tác dụng phụ không đặc hiệu khác:

  • Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón…
  • Thần kinh: đau đầu, chóng mặt, nhìn mờ…

Lưu ý và thận trọng trong quá trình sử dụng

Cần dò liều từ liều thấp nhất và sử dụng liều nhỏ nhất có hiệu quả.

Xét nghiệm enzyme gan trước khi bắt đầu điều trị bằng statin. Thận trọng ở những bệnh nhân nghiện rượu bia hoặc có tiền sử bệnh gan.

Điều trị đồng thời các bệnh lý mắc kèm gây rối loạn lipoprotein máu.

Cân nhắc theo dõi creatine kinase nếu cần thiết (bác sĩ sẽ đánh giá tình trạng cụ thể của từng bệnh nhân). Nếu có biểu hiện bệnh cơ, ngừng thuốc ngay lập tức.

Tương tác thuốc

Tương tác đáng chú ý nhất của statin là với các thuốc tác động lên enzyme chuyển hóa ở gan.

  • Các thuốc cảm ứng enzyme chuyển hóa thuốc ở gan sẽ gây tăng chuyển hóa statin, làm giảm nồng độ statin trong máu, dẫn đến nguy cơ không kiểm soát được cholesterol máu đầy đủ.

Ví dụ: Sử dụng đồng thời simvastatin (chuyển hóa qua CYP3A4) với rifampicin (cảm ứng CYP3A4).

  • Các thuốc ức chế enzyme chuyển hóa thuốc ở gan sẽ gây giảm chuyển hóa statin, làm tăng nồng độ statin trong máu, dẫn đến tăng nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn, trong đó nguy hiểm nhất là tiêu cơ vân cấp.

Ví dụ: Sử dụng đồng thời simvastatin (chuyển hóa qua CYP3A4) với clarithromycin (ức chế CYP3A4).

Khác: Một số statin có tỉ lệ liên kết protein huyết tương cao. Do đó, khi phối hợp statin với các thuốc cũng có tỉ lệ liên kết protein huyết tương cao và khoảng điều trị hẹp, có thể xảy ra tranh chấp liên kết, dẫn đến tăng nồng độ một thuốc trong máu, làm tăng nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn.

Ví dụ: Sử dụng đồng thời atorvastatin với warfarin có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với bất kì thành phần nào của thuốc.

Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.

Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế enzyme chuyển hóa statin mạnh vì làm tăng nguy cơ tổn thương cơ vân. Với các thuốc ức chế mức độ trung bình trở xuống có thể xem xét giảm liều statin.

Bệnh gan tiến triển, tăng transaminase không rõ nguyên nhân.

Nghiên cứu mới chứng minh tác dụng của nhóm thuốc Statin trong điều trị phòng ngừa đột quỵ thứ phát

Statin được xem là một trong bước tiến nổi bật nhất trong điều trị phòng ngừa đột quỵ do nguyên nhân xơ vữa mạch máu. Nhớ lại một trong những thử nghiệm lâm sàng kinh điển, so sánh phẫu thuật bóc tách động mạch cảnh vs điều trị nội khoa trên các bệnh nhân hẹp động mạch cảnh >50% từ thập niên 80. Trong đó, điều trị nội, được định nghĩa đơn giản chỉ bao gồm aspirin, thậm chí kiểm soát huyết áp còn chưa được đề cập đến. Nhìn lại bối cảnh đó, hình ảnh điều trị nội khoa giống như một anh bác sỹ mới vào nghề, lại bị thách đấu bởi một anh BS ngoại khoa lão làng giàu kinh nghiệm. Chuyện hơn thua, chắc cũng dễ đoán ?

Năm 2006, với SPARCL, vai trò Statin trong phòng ngừa đột quỵ thứ phát đã được thiết lập. Với việc duy trì Statin trong vòng 5 năm, các bệnh nhân đột quỵ liên quan đến nguyên nhân xơ vữa đã giảm thêm được 16% nguy cơ tái phát. Hệ quả của SPARCL, Statin luôn được xem là thuốc bắt buộc sử dụng (giống như các thuốc kháng kết tập tiểu cầu) trong các thử nghiệm lâm sàng sau đó. Việc thêm vào Statin, có lẻ là nguyên nhân góp phần dẫn đến hàng loạt thất bại trong các thử nghiệm so sánh điều trị can thiệp stent so với điều trị nội khoa như SAMMPRIS hay VISSIT. Lý do dễ hiểu, điều trị nội đã được hiểu rõ được lợi ích của Statin, kiểm soát huyết áp và đường huyết trong phòng ngừa đột quỵ.

Khuyến cáo điều trị của AHA/ASA đã đưa khuyến cáo sử dụng Statin sau đột quỵ với mức chứng cứ cao nhất. Mặc dù vậy, vẫn còn đó nhiều câu hỏi:

  1. Sau đột quỵ bao lâu nên sử dụng Statin?;
  2. Có tiếp tục duy trì Statin khi LDL ở mức khuyến cáo <100mg%;
  3. Khi hạ quá thấp LDL, có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết não hay không?

Sau nghiên cứu cột mốc SPARCL, GS. Amarenco, đã tiếp tục công bố nghiên cứu “Treat Stroke to Target” trên tạp chí kinh thánh NEJM cách đây ít giờ. Link bài báo nghiên cứu https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910355 và https://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2019/11/15/17/51/treat-stroke-to-target

“Treat Stroke to Target” được thực hiện tại Pháp và Hàn Quốc, bao gồm 2873 bệnh nhân đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não (TIA), được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm: kiểm soát mục tiêu LDL theo khuyến cáo #100mg% vs nhóm kiểm soát tích cực LDL< 70mg%. Kết cục chính bao gồm các biến cố tim mạch, đột quỵ và tử vong. Với thời gian trung bình đưa vào nghiên cứu chỉ sau 6 ngày sau biến cố đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não (TIA). Nghiên cứu này được xem là thử nghiệm có thời gian bắt đầu sử dụng statin sớm nhất, và có thể đủ trả lời cho câu hỏi thứ nhất: “Khi nào có thể bắt đầu statin sau đột quỵ?”.

Dù nghiên cứu phải dừng lại sớm vì lý do tài chánh, nhưng kết quả của nó cũng đủ làm thỏa mãn những ai trông đợi. Sau 3,5 năm, mức LDL trung bình ở nhóm kiểm soát theo guideline là 96mg%, so với 65mg% ở nhóm kiểm soát tích cực. Kết quả là, với việc kiểm soát LDL tích cực, Statin đã làm giảm thêm 22% các kết cục chính so với nhóm duy trì LDL theo khuyến cáo. Đặc biệt, dù có làm tăng về con số các biến cố xuất huyết não, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Ngoài ra, cũng không có sự khác biệt về tỷ lệ đái tháo đường mới mắc.

Statin
Hình ảnh: kết quả của nghiên cứu Statin trong điều trị đột quỵ thứ phát.

Kết quả của “Treat Stroke to Target” càng khẳng định thêm Concept “The lower, the better” trong việc kiểm soát mức LDL. Giờ đây, câu chuyện rất đơn giản, chỉ cần biết rằng uống 1 viên Statin mỗi ngày, nguy cơ đột quỵ tái phát sẽ giảm (giống như Aspirin vậy). Hiệu quả càng tốt hơn nếu duy trì được mức LDL thấp, và càng tốt hơn nữa nếu statin được duy trì lâu dài. Nếu bạn không tin vào điều đó, hãy nhìn trong hầu hết các nghiên cứu lâm sàng về Statin, khoảng cách lợi ích của Statin và nhóm chứng luôn ngày càng xa nhau với thời gian.

Cập nhật nghiên cứu này được dịch bởi Phó Giáo Sư – Tiến Sĩ – Nguyễn Như Thắng phụ trách Bộ môn Thần kinh Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, Trưởng khoa bệnh lý Mạch máu não Bệnh viện nhân dân 115.

Một số chế phẩm trên thị trường – Giá bán

Lipitor (Atorvastatin)

Thuốc Lipitor
Hình ảnh: Thuốc Lipitor

SĐK: VN-17767-14, VN-17768-14, VN-17769-14

Công ty sản xuất: Pfizer

Giá bán:

Lipitor 10 mg 500,000 VNĐ hộp 3×10 viên nén bao phim.

Lipitor 20 mg 500,000 VNĐ hộp 3×10 viên nén bao phim.

Lipitor 40 mg 715,000 VNĐ hộp 3×10 viên nén bao phim.

Zocor (Simvastatin)

Thuốc Zocor
Hình ảnh: Thuốc Zocor

SĐK: VN-21067-18, VN-20813-17

Công ty sản xuất: MSD

Giá bán:

Zocor 10 mg 285,000 VNĐ hộp 2×15 viên nén.

Zocor 20 mg 412,000 VNĐ hộp 2×15 viên nén.

Crestor (Rosuvastatin)

Thuốc Crestor
Hình ảnh: Thuốc Crestor

SĐK: VN-19786-16, VN-18150-14, VN-18151-14

Công ty sản xuất: AstraZeneca

Giá bán:

Crestor 5 mg 340,000 VNĐ hộp 2×14 viên nén bao phim.

Crestor 10 mg 470,000 VNĐ hộp 2×14 viên nén bao phim.

Crestor 20 mg 670,000 VNĐ hộp 2×14 viên nén bao phim.

Tài liệu tham khảo

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3627281/

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0807646

 

 

4 BÌNH LUẬN

  1. Rất tuyệt càng thêm nhiều bằng chứng ủng hộ duy trì statin sau đột quỵ và cũng 1 lần nữa khẳng đinh kiểm soát các yếu tố nguy cơ như huyết áp, tiểu đường, bỏ thuốc lá duy trì aspirin và điều tri statin dưới mục tiêu thì bác sĩ đột quỵ có nguy cơ mất việc ạ. Nhưng không phải thế vì 1 công đồng khỏe mạnh , giảm gánh nặng chi phí gạnh nặng do đột quy gây ra . Tất cả bác sĩ đều phải biết mục tiêu điều trị và phòng ngừa tái phát đột quỵ là gì ạ .

  2. Dear anh Thắng, em không phải là bs chuyên về thần kinh hay tim mạch nhưng khi đọc nghiên cứu anh trích dẫn em có 1 số ý kiến xin trao đổi và xin nhận được ý kiến của anh:
    – Theo anh nghiên cứu này rất thành công nhưng em không thấy là như vậy. Với khoảng 30% người bỏ cuộc sau 2,7 năm theo dõi nói lên phương pháp điều trị khó tuân thủ. Nguyên cái bảng số 2 mô tả primary & secondary chỉ có duy nhất một số p=0.04 (95%CI=0.61 – 0.98) mô tả cái outcome chính là “major cardiovascular events included ischemic stroke, myocardial infarction, new symptoms leading to urgent coronary or carotid revascularization, or death from cardiovascular causes” có sự khác biệt chút xíu (95% CI mém chứa số 1). Các outcomes còn lại hầu như không đề cập phép so sánh (chắc là không có khác biệt). Cái primary outcome nhiều components quá nên dù có số p=0.04 thì không biết stroke có khác biệt giữa 2 nhóm hay không và có tác giả cũng bàn luân về việc này.
    – Nếu tính NNT cho cái outcome chính này sẽ là 41,6 – một con số không mấy ấn tượng về hiệu quả điều trị!
    – Cái biểu đồ anh trích dẫn (Fig 1B) sao có đến 8 năm theo dõi?
    Vài ý kiến xin anh chỉ giáo thêm. Xin cảm ơn anh! statin

    • Quả thật đây không phải là 1 nghiên cứu thật hoàn hảo do phải dừng sớm. Khi số lượng mẫu không đủ sẽ làm yếu thuật toán, dẫn đến không tạo ra được sự khác biệt. Tuy vậy, nghiên cứu cũng đã đủ cho thấy sự khác biệt trong primary endpoint. Đây là điều quan trọng nhất.

      Điều này càng cho thấy lợi ích của việc hạ LDL thấp bằng statin vượt xa dự kiến mong đợi (đạt khác biệt có ý nghĩa ngay với cỡ mẫu nhỏ hơn đáng kể). NTT # 40 là con số tuyệt vời, nếu so với aspirin >100. Và lợi ích rất lớn nếu 100% bệnh nhân đột quỵ đều có thể dùng Statin, vượt xa lợi ích thrombectomy hay iv tpa (NTT 3 hoặc 8 ) khi chỉ có vài phần trăm bệnh nhân được chỉ định. Cuối cùng, tôi tin rằng công bố trên NEJM đều là những công trình nổi bật và gây ảnh hưởng lớn đến các thầy thuốc chúng ta, cũng vì vậy NEJM luôn được xem là kinh thánh.

      Thanks for excellent comments.

    • Em xin phép bình luận vài ý kiến riêng ạ:

      Tại thời điểm median 2.7 năm khoảng 30% không điều trị statin tiếp là đều ở cả 2 nhóm (chứ không phải là nhóm tích cực LDL bỏ trị nhiều hơn) nên phép so sánh vẫn balance giữa cả 2 nhóm. Có lẽ vấn đề tuân trị lâu dài của statin cần được nhìn trong bối cảnh chung hơn… Ở các NC quan sát số lượng lớn bn dùng statin cũng ko đạt tỉ lệ cao tuân trị lâu dài (có thể tác dụng phụ… Em cũng không thấy thấy nghiên cứu này đề cập đến… Ví dụ tỉ lệ bệnh nhân xuất hiện tác dụng tăng men gan, mỏi cơ chẳng hạn),

      Về Prim. Outcome e nghĩ tiêu chí gộp (composited) hiện nay đã gần như là tiêu chuẩn bắt buộc mà các nghiên cứu cần phải handle và cần phải công bố set-up rõ ràng trước khi làm nghiên cứu! (việc xem xét tách rời biến cố riêng stroke không được cho là ý nghĩa nữa vì giá trị overall của composite outcome đã set-up từ đầu).

      Về secondary Outcome: ngta set-up ưu tiên MI or urgen coronary revascularization là ưu tiên thứ 1 trong mục secondary outcome này. Tuy nhiên có lẽ vì tuần suất biến cố quá nhỏ (20 case(1.4%) so với 31 case (2.2%) nên p=0.12. Nên theo em hiểu, theo quy ước của họ về phương pháp thống kê: họ đã không tính chỉ số p cho những outcome khác trong hạng mục secondary outcome này nữa (mặc dù có thể tính toán ra p <0.05 đi chăng nữa).

      Về giá trị NNT: theo e hiểu, giá trị này thường mang ý nghĩa vĩ mô, mang tính cost-effect cho dân số chung & cộng đồng nhiều hơn là xét ý nghĩa trên từng cá nhân cụ thể.

      Và NNT thường chỉ cho ý nghĩa diễn giải mạnh mẽ về mặt thống kê chỉ khi nào quần thể dân số đó mang tính đồng nhất cao (homogeneous). Nhưng trong dân số NC này lại không như vậy: rất heretogeneous. Thành phần về chủng tộc (Pháp và Hàn), % gian bệnh nhân đạt được trong assign therapeutic range, % phân bố LDL level trong 2 nhóm,…v.v

      Trong biểu đồ Forest trong phân tích subgroup: em thấy nhóm bệnh nhân Pháp hiệu quả có ý nghĩa thống kê rõ. Còn Nam Hàn thì không thấy hiệu quả 🙂 (mặc dù có thể do cỡ mẫu nhỏ hơn)…khi xem lại thì thấy ở Pháp median follow-up là 5.3 năm, ở Hàn chỉ 2.0 năm (tương ứng thuận với thời gian điều trị statin)…điều này càng chứng tỏ "gừng càng già càng cay" như cách ví của anh Thắng 🙂
      Trong subgroup cuối cùng cũng vậy (time in therapeutic range) nhóm 50-100% cho hiệu quả ý nghĩa thống kê rõ…còn nhóm 0-49% lại không khác biệt…như vậy em nghĩ cũng gợi ý kết luận "gừng càng già càng cay ).

      Về vấn đề 8 năm theo dõi: vì NC bắt đầu từ 2010, enroll bn dần dần đến 2018 ngưng, rồi những bn thu nạp trong năm 2018 chỉ được follow tiếp 1 năm đến 2019.
      Nên % số năm follow-up của dân số NC này cũng khá dao động (cũng là heterogeneous)…và ngta bắt buộc hiển thị tất cả dân số này lên trục hoành chung là 8 năm
      Nên khi thể hiện lên trục hoành đó: con số No. at risk dễ làm nhiều người hiểu nhầm là diễn tiến tỉ lệ bn bỏ trị qua các năm.

      statin

      về diễn giải đường cong Meyer Kaplan, đúng như ý bro nói! Vì tỉ lệ số năm follow up rất khác nhau (dao động từ 1 năm đến 8 năm) nên hiển thị hết trên biểu đồ đường cong đó không được tối ưu, dễ hiểu nhầm!
      Đáng ra đường cong đó ban đầy đậm dày (bệnh nhân nhiều) càng về cuối càng nhạt mỏng lại! Thì mới hợp lý!

BÌNH LUẬN

Vui lòng nhập bình luận của bạn
Vui lòng nhập tên của bạn ở đây