Nhóm thuốc Statin: Lịch sử nghiên cứu, cơ chế tác dụng, chỉ định

Nhóm thuốc Statin là một trong những nhóm thuốc kiểm soát lượng lipid tốt nhất đồng thời còn được sử dụng trong dự phòng các biến cố tim mạch. Bài viết này Heal Central sẽ chia sẻ tới các bạn đọc giả tổng quan về nhóm thuốc Statin.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Thuốc ức chế HMG-CoA reductase, hay còn gọi với cái tên quen thuộc là statin, là một loại thuốc chủ lực dùng để điều trị rối loạn lipoprotein máu và dự phòng các biến cố tim mạch.
Cholesterol là một phân tử mang tính sinh mạng mà nếu thiếu nó chúng ta không thể tồn tại được. Tuy nhiên nó cũng sẽ là một trong những nguyên nhân của vữa xơ động mạch nếu có nồng độ cao trong máu. Lý thuyết đầu tiên về việc cholesterol có liên quan đến vữa xơ động mạch bắt đầu từ đầu thế kỷ XX, tuy nhiên khi đó nó chưa được chú ý nhiều.
Năm 1939, mối liên hệ di truyền giữa cholesterol và các cơn đau tim được bác sĩ người Na Uy Carl Müller mô tả. Sau này, giữa những năm 1960, chứng tăng cholesterol máu gia đình được nghiên cứu kĩ hơn bởi Avedis K. Khachadurian, ông chia nó ra làm 2 thể là thể đồng hợp tử và thể dị hợp tử với mức độ nặng khác nhau.
Đầu những năm 1950, John Gofman, Đại học California, Berkeley đã thực hiện những nghiên cứu dịch tễ học và thấy rằng những cơn đau tim không chỉ liên quan đến cholesterol máu cao, mà còn liên quan đến LDL (lipoprotein tỉ trọng thấp) trong máu cao. Ông cũng nhận thấy rằng khi HDL (lipoprotein tỉ trọng cao) trong máu tăng, các cơn đau tim ít xảy ra hơn.
Nghiên cứu tim mạch Framingham lần đầu tiên đã cung cấp bằng chứng vững chắc và không thể chối cãi rằng những người có mức cholesterol trong máu cao hơn tại thời điểm kiểm tra cơ bản có nhiều khả năng bị nhồi máu cơ tim trong những năm sau đó. Nó cho thấy nguy cơ cũng gia tăng bởi một số yếu tố khác như huyết áp cao và hút thuốc lá. 
Trong những năm 1950 và 1960, nhiều công ty đã tìm kiếm các phân tử mới với hi vọng chúng sẽ có thể ức chế 1 trong 30 phản ứng trong chuỗi tổng hợp cholesterol từ Acetyl-CoA (trong gan). Một số phân tử có hiệu quả trên động vật, nhưng lại không có hiệu quả trên lâm sàng. Triparanol được đưa vào sử dụng lâm sàng ở Mỹ năm 1959, là chất đầu tiên ức chế tổng hợp cholesterol bằng cách ức chế giai đoạn cuối của quá trình. Tuy nhiên, nó đã bị rút khỏi thị trường vào đầu những năm 1960 vì các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm đục thủy tinh thể.
Các đặc tính hạ cholesterol máu của niacin được phát hiện vào năm 1955 bởi nhà nghiên cứu bệnh học người Canada Rudolf Altschul. Vào thời điểm đó, đây là loại thuốc duy nhất có hiệu quả trong việc giảm cả cholesterol và triglyceride. Clofibrate được tổng hợp tại Imperial Chemical Industries (ICI) ở Anh và tiếp thị năm 1958. Vào những năm 1960, nhiều dẫn xuất của clofibrate mạnh hơn và an toàn hơn đã được phát triển. Ở hầu hết bệnh nhân, tác dụng hạ cholesterol của fibrate là từ nhẹ đến trung bình. Khi đó cơ chế hoạt động của chúng chưa được hiểu rõ. Cholestyramine, một loại nhựa trao đổi anion, hoạt động bằng cách liên kết với acid mật trong lòng ruột, do đó cản trở sự tái hấp thu chúng. Cholestyramine có hiệu quả cao trong điều trị nhiều bệnh nhân bị tăng cholesterol máu, nhưng không may, nhiều bệnh nhân không thể dung nạp được nó. Do đó, không có tác nhân nào trong số này có thể được coi là lý tưởng về hiệu quả hoặc độ an toàn.
Lấy cảm hứng từ thành công của A.Fleming (người tìm ra penicilline), Akira Endo và các cộng sự tại Sankyo đã bắt đầu nuôi cấy hàng ngàn chủng nấm từ tháng 4/1971 nhằm tìm ra các chủng sinh các chất ức chế HMG-CoA reductase, và 1 năm sau, sau 3800 chủng nấm, họ đã tìm thấy một môi trường nuôi cấy nấm mốc cho tác dụng ức chế enzyme này mạnh. Tìm hiểu sâu hơn, họ nhận thấy rằng nguồn gốc ức chế của môi trường này đến từ citrinin. Citrinin ức chế mạnh HMG-CoA reductase, và cho thấy tác dụng hạ cholesterol huyết thanh ở chuột. Tuy nhiên nghiên cứu sau đó đã bị dừng lại do citrinin quá độc với thận.
Giữa mùa hè năm 1972, Akira Endo và các cộng sự đã phát hiện ra môi trường nuôi cấy chủng nấm Penicillium citrinum Pen-51 cũng có tác dụng ức chế HMG-CoA reductase mạnh. Tháng 7/1973, họ đã phân lập được 3 chất chuyển hóa có hoạt tính trong môi trường nuôi cấy đó. Chúng cho thấy tác dụng tốt cả in vitro và in vivo. Sản phẩm có triển vọng nhất là ML-236B, còn có tên khác là compactin.
HMG-CoA reductase là enzyme kiểm soát tốc độ quá trình tổng hợp cholesterol tại gan. Các nhà khoa học nhanh chóng nhận ra sự tương đồng về cấu trúc giữa compactin và HMG-CoA (cơ chất của enzyme). Do đó, cơ chế hoạt động của nó được đề xuất là ức chế cạnh tranh enzyme.

Năm 1974, thử nghiệm trên chuột cho thấy compactin không đem lại hiệu quả hạ cholesterol huyết thanh. Lí do được tìm ra sau đó là bởi khi sử dụng compactin liều lặp lại, cơ thể chuột phản ứng lại bằng cách tăng cường tổng hợp HMG-CoA reductase (8-10 lần). Đó là lý do compactin thất bại trên chuột. Nhưng các nghiên cứu sau đó đã cho thấy compactin có hiệu quả trên gà mái, chó và khỉ.
Sau đó, tháng 2/1978, Akira Endo đã hợp tác với Akira Yamamoto, bác sĩ Bệnh viện Đại học Osaka, Nhật Bản sử dụng compactin điều trị cho một phụ nữ 18 tuổi bị tăng cholesterol máu gia đình nghiêm trọng. Nồng độ cholesterol huyết thanh của cô đã giảm từ 1000 mg/dL xuống khoảng 700 mg/dL với liều 500 mg/ngày. Tuy nhiên sau khi điều trị được 2 tuần, bác sĩ đã nhận thấy transaminase tăng cao và xuất hiện loạn dưỡng cơ. Các triệu chứng này có thể phục hồi sau khi ngừng compactin. Trong 6 tháng sau đó, Yamamoto đã điều trị cho 5 bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử và 3 bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp bằng compactin, nồng độ cholesterol của họ giảm trung bình 30%, không ghi nhận tác dụng phụ nghiêm trọng nào.
Tháng 11/1978, Sankyo bắt đầu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 cho compactin. Giai đoạn 2 bắt đầu vào mùa hè năm 1979, compactin được dùng cho những đối tượng tăng cholesterol máu nghiêm trọng tại 12 bệnh viện. Tất cả các bệnh viện tham gia đã báo cáo tích cực về hiệu quả vượt trội và hồ sơ an toàn tuyệt vời của compactin.
Tuy nhiên, tháng 8/1980, Sankyo đã ngừng sự phát triển lâm sàng compactin. Compactin gây ra ung thư hạch ở chó khi sử dụng liều cao 100 hoặc 200 mg/kg/ngày trong 2 năm.
Cuối những năm 1970, những phát hiện về compactin đã truyền cảm hứng cho nhiều công ty dược phẩm bắt đầu tìm kiếm một statin khác. Dưới sự chỉ đạo của Alfred Albert, Merck đã tìm ra statin của riêng họ vào tháng 2/1979, cấu trúc khá tương tự compactin, có tên gọi là mevinolin, được phân lập từ Aspergillus terreus.
Cuối năm 1978, Akira Endo rời Sankyo và chuyển đến Đại học Tokyo Noko (Đại học Nông nghiệp và Công nghệ Tokyo). Tháng 2/1979, ông đã phân lập được một statin khác, lấy tên là monacolin K từ môi trường nuôi cấy Monascus ruber. Vào mùa thu cùng năm, người ta đã xác nhận monacolin K và mevinolin thực chất là một (sau này được đổi tên thành lovastatin).

Merck bắt đầu nghiên cứu lâm sàng sơ bộ về lovastatin tháng 4/1980, nhưng sau 5 tháng, họ đã ngừng các thử nghiệm lâm sàng vì tin đồn rằng compactin, một hợp chất tương tự lovastatin, gây ra ung thư ở chó.
Đầu năm 1981, Brown và Goldstein đã báo cáo lovastatin có thể làm tăng thụ thể LDL ở gan chó và dẫn đến giảm mạnh LDL huyết tương. Lovastatin sau đó đã được thử nghiệm trên người, và nó cũng đã được chứng minh làm giảm mạnh LDL huyết tương. Hai người đã được trao giải thưởng Nobel về Sinh lý và Y khoa năm 1985.
Tháng 7/1982, Merck bắt đầu các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn về lovastatin trên những bệnh nhân có nguy cơ cao và nghiên cứu độc tính lâu dài trên chó năm 1984. Thuốc cho thấy tác dụng hạ cholesterol máu đáng kể và được dung nạp tốt, đồng thời không quan sát thấy khối u nào trên chó. Tháng 11/1986, Merck đã gửi Đơn đăng ký thuốc mới (NDA) cho Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và lovastatin đã được FDA chấp thuận trở thành statin thương mại đầu tiên tháng 9/1987.
Sau lovastatin, có thêm 6 statin đã được thương mại hóa, bao gồm 2 statin bán tổng hợp (simvastatin và pravastatin) và 4 statin tổng hợp (fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin và pitavastatin). Ngày nay, statin được sử dụng phổ biến nhất trên thế giới là atorvastatin của Pfizer (Lipitor).
Có nhiều thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn đã được thực hiện với statin và chúng đều cho kết quả nhất quán: điều trị bằng statin làm giảm LDL huyết tương 25-35% và giảm tần suất các cơn đau tim 25-30%. Statin hiện nay là nhóm thuốc bán chạy nhất trên toàn cầu. Doanh thu cho riêng một nhóm thuốc này năm 2005 đã lên tới 25 tỷ USD.
Ngày nay, hàng chục triệu người đang sử dụng statin trên toàn thế giới. Statin đã và đang góp phần vào cải thiện chất lượng cuộc sống cũng như kéo dài tuổi thọ của rất nhiều người trên thế giới.

Dược lực học

Cholesterol trong cơ thể chúng ta có nguồn gốc từ 2 nguồn: ngoại sinh (thức ăn) và nội sinh (gan tổng hợp). Trong đó nguồn nội sinh đóng vai trò chủ lực. Ở gan, cholesterol được tổng hợp từ Acetyl-CoA qua một chuỗi gồm 30 phản ứng, trong đó có một phản ứng rất quan trọng quyết định tốc độ tổng hợp cholesterol tại gan, đó là phản ứng chuyển HMG-CoA thành mevalonate (hay mevalonic acid) dưới sự xúc tác của HMG-CoA reductase. Đây cũng là mục tiêu tác dụng của các statin.
Các statin đều có một vùng có cấu trúc hóa học tương tự HMG-CoA (có thể cần thủy phân vòng lactone), do đó các thuốc nhóm này đều có cơ chế tác dụng chung đó là ức chế cạnh tranh HMG-CoA reductase, dẫn đến ức chế tổng hợp cholesterol tại gan.

Nồng độ cholesterol trong tế bào gan thấp dẫn đến tăng cường tổng hợp LDL receptor, chúng có tác dụng bắt giữ LDL từ máu về gan. Do đó, điều này đến đến giảm LDL trong máu.
Nồng độ cholesterol nội bào giảm cũng dẫn đến giảm giải phóng VLDL từ tế bào gan vào máu. Do đó nồng độ VLDL trong máu cũng giảm.
Kết quả chung khi sử dụng các statin đó là cholesterol toàn phần và LDL trong máu giảm mạnh, triglyceride giảm vừa phải và HDL tăng nhẹ.

Tham khảo: Rối loạn lipoprotein máu là gì?

Thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm JUPITER: Rosuvastatin phòng ngừa các biến cố tim mạch ở đàn ông và phụ nữ có nồng độ protein phản ứng C (CRP) cao
Tác giả: Paul M Ridker, M.D., Eleanor Danielson, M.I.A., Francisco A.H. Fonseca, M.D., Jacques Genest, M.D., Antonio M. Gotto, Jr., M.D., John J.P. Kastelein, M.D., Wolfgang Koenig, M.D., Peter Libby, M.D., Alberto J. Lorenzatti, M.D., Jean G. MacFadyen, B.A., Børge G. Nordestgaard, M.D., James Shepherd, M.D. và các cộng sự nhóm nghiên cứu JUPITER.
Tăng nồng độ dấu ấn sinh học phản ứng viêm CRP độ nhạy cao (hs-CRP) giúp dự đoán các biến cố tim mạch. Vì statin làm giảm nồng độ hs-CRP cũng như cholesterol, các tác giả đã đưa ra giả thuyết rằng những người có nồng độ hs-CRP cao nhưng không tăng lipid máu có thể được hưởng lợi nhờ điều trị bằng statin.
Phương pháp: Các tác giả đã chỉ định ngẫu nhiên 17,802 đàn ông và phụ nữ khỏe mạnh có nồng độ lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL) dưới 130 mg/dL (3.4 mmol/L) và nồng độ hs-CRP từ 2.0 mg/L trở lên nhận rosuvastatin 20 mg/ngày hoặc giả dược và theo dõi sự xuất hiện của điểm kết thúc chính kết hợp của nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tái thông động mạch, nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch.
Kết quả: Thử nghiệm đã được dừng lại sau khi theo dõi trung bình 1.9 năm (tối đa 5.0 năm). Rosuvastatin làm giảm nồng độ LDL 50% và hs-CRP tới 37%. Tỉ suất của điểm kết thúc chính tương ứng là 0.77 và 1.36/100 người-năm ở nhóm sử dụng rosuvastatin và giả dược (HR của rosuvastatin 0.56; khoảng tin cậy [CI] 95% 0.46-0.69; P < 0.00001), tỉ suất tương ứng với nhồi máu cơ tim là 0.17 và 0.37 (HR 0.46; 95% CI 0.3-0.7; P = 0.0002), với đột quỵ là 0.18 và 0.34 (HR 0.52; 95% CI 0.34-0.79; P = 0.002), với tái thông động mạch hoặc đau thắt ngực không ổn định là 0.41 và 0.77 (HR 0.53; 95% CI 0.4-0.7; P < 0.00001), 0.45 và 0.85 cho điểm kết thúc kết hợp của nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch (HR 0.53; 95% CI 0.40-0.69; P < 0.00001), và 1.00 và 1.25 với tử vong do mọi nguyên nhân (HR 0.80; 95% CI 0.67-0.97; P = 0.02). Hiệu quả nhất quán đã được quan sát trong tất cả các nhóm nhỏ được đánh giá. Nhóm rosuvastatin không có sự gia tăng đáng kể về bệnh cơ hoặc ung thư nhưng có tỷ lệ hiện mắc đái tháo đường do bác sĩ báo cáo cao hơn.
Kết luận: Trong thử nghiệm này, những người tham gia khỏe mạnh không bị tăng lipid máu nhưng có nồng độ hs-CRP cao, rosuvastatin làm giảm đáng kể tỉ lệ mắc các biến cố tim mạch lớn.

Dược động học

Hấp thu: Hấp thu ở đường tiêu hóa tốt nhưng sinh khả dụng (F) lại thấp do bị chuyển hóa bước 1 qua gan.
Phân bố: Hầu hết có tỉ lệ liên kết protein huyết tương cao từ 95% trở lên (trừ rosuvastatin 88% và pravastatin 55-60%). Các statin đều qua được hàng rào nhau thai và vào sữa mẹ.
Chuyển hóa: Đa số các thuốc đều bị chuyển hóa tại gan qua hệ thống CYP450 (trừ pravastatin). Atorvastatin, simvastatin và lovastatin bị chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4, fluvastatin là CYP2C9 và rosuvastatin là CYP2C9 và CYP2C19.
Thải trừ: Hầu như thải trừ qua thận rất ít. Đa số không quá 10% (trừ simvastatin 13% và pravastatin 20%). Thải trừ qua phân chiếm tỉ lệ cao. Thời gian bán thải (t1/2) ngắn, đa phần chỉ vài giờ (trừ atorvastatin 14 giờ và rosuvastatin 19 giờ).

Tác dụng

Tác dụng chính của các statin là làm giảm cholesterol toàn phần, LDL huyết tương mạnh, giảm triglyceride vừa phải và làm tăng nhẹ HDL. Một số tác dụng có lợi khác của statin:

• Chống viêm: Được chứng minh thông qua việc làm giảm CRP. Statin cho thấy tác dụng ức chế tiết IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α…
• Chống oxy hóa: Các statin có thể “quét” các gốc superoxide hoặc hydroxyl, giảm tính nhạy cảm của LDL với các tác nhân oxy hóa…
• Gia tăng sản xuất NO qua trung gian điều hòa eNOS.
• Giảm sản xuất endothelin-1, giảm nguy cơ vữa xơ động mạch.
• Chống huyết khối.

Chỉ định

Statin thường được chỉ định cho các trường hợp:

• Rối loạn lipoprotein máu nguyên phát type IIa và IIb theo phân loại của Fredrickson.
• Dự phòng các biến cố tim mạch:
• Có bệnh tim mạch do vữa xơ động mạch.
• Đái tháo đường.
• Tăng cholesterol máu gia đình.
• Không có 3 yếu tố trên nhưng có nguy cơ tim mạch cao.

Hiệu lực: rosuvastatin > atorvastatin > simvastatin > pravastatin = lovastatin > fluvastatin.

• Lovastatin, pravastatin: Khi cần giảm LDL không quá 30% (nguy cơ thấp).
• Simvastatin: Khi cần giảm LDL trên 30% nhưng LDL không quá cao, bệnh nhân có các bệnh tim mạch, đái tháo đường, tiền sử bệnh tim mạch nguy hiểm.
• Atorvastatin, rosuvastatin: Bệnh nhân có nhồi máu cơ tim hoặc các bệnh tim mạch nguy hiểm, LDL ở mức rất cao.

Tham khảo: [MỚI] Bệnh tiểu đường là gì? Có nguy hiểm không?

Cách dùng và liều dùng

Cách dùng: Các statin đều được dùng trước khi đi ngủ, vì ban đêm là thời điểm quá trình tổng hợp cholesterol nội sinh trong gan diễn ra mạnh nhất.
Liều dùng: Phụ thuộc vào từng loại statin. Các statin khi bắt đầu sử dụng đều phải dò liều từ liều thấp nhất. Nguyên tắc là luôn sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả.
Ví dụ:
Atorvastatin liều 10-20 mg giảm 30-50% LDL, liều 40 mg giảm 50% LDL.
Rosuvastatin liều 5-10 mg giảm 30-50% LDL, liều 20 mg giảm 50% LDL.
Simvastatin liều 10 mg giảm dưới 30% LDL, liều 20-40 mg giảm 30-50% LDL.

Tác dụng không mong muốn

Tăng độc tính trên gan 1%, tăng transaminase gan.
Bệnh lý cơ vân: yếu cơ, mỏi cơ, tiêu cơ vân cấp có thể dẫn đến suy thận cấp và tử vong.
Nguy cơ này tăng lên khi nồng độ statin trong máu tăng.
Cơ chế: Statin ức chế tổng hợp cholesterol trong cơ, dẫn đến giảm hoạt tính của Rho và Rac, cuối cùng làm giảm CoQ10 và ATP trong cơ, dẫn đến yếu cơ.
Chẩn đoán bằng xét nghiệm creatine kinase.

FDA cảnh báo nguy cơ tăng đường huyết (trừ pravastatin).
Các tác dụng phụ không đặc hiệu khác:

• Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón…
• Thần kinh: đau đầu, chóng mặt, nhìn mờ…

Lưu ý và thận trọng trong quá trình sử dụng

Cần dò liều từ liều thấp nhất và sử dụng liều nhỏ nhất có hiệu quả.
Xét nghiệm enzyme gan trước khi bắt đầu điều trị bằng statin. Thận trọng ở những bệnh nhân nghiện rượu bia hoặc có tiền sử bệnh gan.
Điều trị đồng thời các bệnh lý mắc kèm gây rối loạn lipoprotein máu.
Cân nhắc theo dõi creatine kinase nếu cần thiết (bác sĩ sẽ đánh giá tình trạng cụ thể của từng bệnh nhân). Nếu có biểu hiện bệnh cơ, ngừng thuốc ngay lập tức.

Tương tác thuốc

Tương tác đáng chú ý nhất của statin là với các thuốc tác động lên enzyme chuyển hóa ở gan.

• Các thuốc cảm ứng enzyme chuyển hóa thuốc ở gan sẽ gây tăng chuyển hóa statin, làm giảm nồng độ statin trong máu, dẫn đến nguy cơ không kiểm soát được cholesterol máu đầy đủ.

Ví dụ: Sử dụng đồng thời simvastatin (chuyển hóa qua CYP3A4) với rifampicin (cảm ứng CYP3A4).

• Các thuốc ức chế enzyme chuyển hóa thuốc ở gan sẽ gây giảm chuyển hóa statin, làm tăng nồng độ statin trong máu, dẫn đến tăng nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn, trong đó nguy hiểm nhất là tiêu cơ vân cấp.

Ví dụ: Sử dụng đồng thời simvastatin (chuyển hóa qua CYP3A4) với clarithromycin (ức chế CYP3A4).
Khác: Một số statin có tỉ lệ liên kết protein huyết tương cao. Do đó, khi phối hợp statin với các thuốc cũng có tỉ lệ liên kết protein huyết tương cao và khoảng điều trị hẹp, có thể xảy ra tranh chấp liên kết, dẫn đến tăng nồng độ một thuốc trong máu, làm tăng nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn.
Ví dụ: Sử dụng đồng thời atorvastatin với warfarin có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với bất kì thành phần nào của thuốc.
Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.
Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế enzyme chuyển hóa statin mạnh vì làm tăng nguy cơ tổn thương cơ vân. Với các thuốc ức chế mức độ trung bình trở xuống có thể xem xét giảm liều statin.
Bệnh gan tiến triển, tăng transaminase không rõ nguyên nhân.

Nghiên cứu mới chứng minh tác dụng của nhóm thuốc Statin trong điều trị phòng ngừa đột quỵ thứ phát

Statin được xem là một trong bước tiến nổi bật nhất trong điều trị phòng ngừa đột quỵ do nguyên nhân xơ vữa mạch máu. Nhớ lại một trong những thử nghiệm lâm sàng kinh điển, so sánh phẫu thuật bóc tách động mạch cảnh vs điều trị nội khoa trên các bệnh nhân hẹp động mạch cảnh >50% từ thập niên 80. Trong đó, điều trị nội, được định nghĩa đơn giản chỉ bao gồm aspirin, thậm chí kiểm soát huyết áp còn chưa được đề cập đến. Nhìn lại bối cảnh đó, hình ảnh điều trị nội khoa giống như một anh bác sỹ mới vào nghề, lại bị thách đấu bởi một anh BS ngoại khoa lão làng giàu kinh nghiệm. Chuyện hơn thua, chắc cũng dễ đoán ?
Năm 2006, với SPARCL, vai trò Statin trong phòng ngừa đột quỵ thứ phát đã được thiết lập. Với việc duy trì Statin trong vòng 5 năm, các bệnh nhân đột quỵ liên quan đến nguyên nhân xơ vữa đã giảm thêm được 16% nguy cơ tái phát. Hệ quả của SPARCL, Statin luôn được xem là thuốc bắt buộc sử dụng (giống như các thuốc kháng kết tập tiểu cầu) trong các thử nghiệm lâm sàng sau đó. Việc thêm vào Statin, có lẻ là nguyên nhân góp phần dẫn đến hàng loạt thất bại trong các thử nghiệm so sánh điều trị can thiệp stent so với điều trị nội khoa như SAMMPRIS hay VISSIT. Lý do dễ hiểu, điều trị nội đã được hiểu rõ được lợi ích của Statin, kiểm soát huyết áp và đường huyết trong phòng ngừa đột quỵ.
Khuyến cáo điều trị của AHA/ASA đã đưa khuyến cáo sử dụng Statin sau đột quỵ với mức chứng cứ cao nhất. Mặc dù vậy, vẫn còn đó nhiều câu hỏi:

1. Sau đột quỵ bao lâu nên sử dụng Statin?;
2. Có tiếp tục duy trì Statin khi LDL ở mức khuyến cáo <100mg%;
3. Khi hạ quá thấp LDL, có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết não hay không?

Sau nghiên cứu cột mốc SPARCL, GS. Amarenco, đã tiếp tục công bố nghiên cứu “Treat Stroke to Target” trên tạp chí kinh thánh NEJM cách đây ít giờ. Link bài báo nghiên cứu https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910355 và https://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2019/11/15/17/51/treat-stroke-to-target
“Treat Stroke to Target” được thực hiện tại Pháp và Hàn Quốc, bao gồm 2873 bệnh nhân đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não (TIA), được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm: kiểm soát mục tiêu LDL theo khuyến cáo #100mg% vs nhóm kiểm soát tích cực LDL< 70mg%. Kết cục chính bao gồm các biến cố tim mạch, đột quỵ và tử vong. Với thời gian trung bình đưa vào nghiên cứu chỉ sau 6 ngày sau biến cố đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não (TIA). Nghiên cứu này được xem là thử nghiệm có thời gian bắt đầu sử dụng statin sớm nhất, và có thể đủ trả lời cho câu hỏi thứ nhất: “Khi nào có thể bắt đầu statin sau đột quỵ?”.
Dù nghiên cứu phải dừng lại sớm vì lý do tài chánh, nhưng kết quả của nó cũng đủ làm thỏa mãn những ai trông đợi. Sau 3,5 năm, mức LDL trung bình ở nhóm kiểm soát theo guideline là 96mg%, so với 65mg% ở nhóm kiểm soát tích cực. Kết quả là, với việc kiểm soát LDL tích cực, Statin đã làm giảm thêm 22% các kết cục chính so với nhóm duy trì LDL theo khuyến cáo. Đặc biệt, dù có làm tăng về con số các biến cố xuất huyết não, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Ngoài ra, cũng không có sự khác biệt về tỷ lệ đái tháo đường mới mắc.

Kết quả của “Treat Stroke to Target” càng khẳng định thêm Concept “The lower, the better” trong việc kiểm soát mức LDL. Giờ đây, câu chuyện rất đơn giản, chỉ cần biết rằng uống 1 viên Statin mỗi ngày, nguy cơ đột quỵ tái phát sẽ giảm (giống như Aspirin vậy). Hiệu quả càng tốt hơn nếu duy trì được mức LDL thấp, và càng tốt hơn nữa nếu statin được duy trì lâu dài. Nếu bạn không tin vào điều đó, hãy nhìn trong hầu hết các nghiên cứu lâm sàng về Statin, khoảng cách lợi ích của Statin và nhóm chứng luôn ngày càng xa nhau với thời gian.
Cập nhật nghiên cứu này được dịch bởi Phó Giáo Sư – Tiến Sĩ – Nguyễn Như Thắng phụ trách Bộ môn Thần kinh Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, Trưởng khoa bệnh lý Mạch máu não Bệnh viện nhân dân 115.

Một số chế phẩm trên thị trường – Giá bán

Lipitor (Atorvastatin)

SĐK: VN-17767-14, VN-17768-14, VN-17769-14
Công ty sản xuất: Pfizer
Giá bán:
Lipitor 10 mg 500,000 VNĐ hộp 3×10 viên nén bao phim.
Lipitor 20 mg 500,000 VNĐ hộp 3×10 viên nén bao phim.
Lipitor 40 mg 715,000 VNĐ hộp 3×10 viên nén bao phim.

Zocor (Simvastatin)

SĐK: VN-21067-18, VN-20813-17
Công ty sản xuất: MSD
Giá bán:
Zocor 10 mg 285,000 VNĐ hộp 2×15 viên nén.
Zocor 20 mg 412,000 VNĐ hộp 2×15 viên nén.

Crestor (Rosuvastatin)

SĐK: VN-19786-16, VN-18150-14, VN-18151-14
Công ty sản xuất: AstraZeneca
Giá bán:
Crestor 5 mg 340,000 VNĐ hộp 2×14 viên nén bao phim.
Crestor 10 mg 470,000 VNĐ hộp 2×14 viên nén bao phim.
Crestor 20 mg 670,000 VNĐ hộp 2×14 viên nén bao phim.

Tài liệu tham khảo

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3627281/
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0807646