Bài viết Ức chế chuyển dạ sinh non cấp tính – Những điều cần biết được biên dịch bởi Bs Vũ Tài từ sách “Ức chế chuyển dạ sinh non cấp tính” của tác giả Hyagriv N Simhan, MD, MS, Steve Caritis, MD.
1.GIỚI THIỆU
Chuyển dạ sinh non dẫn đến sinh non là một nguyên nhân đáng kể gây bệnh tật và tử vong ở trẻ sơ sinh. Thuốc giảm co có thể giúp kéo dài thai kỳ, ít nhất là trong khoảng thời gian ngắn, và do đó tạo điều kiện cho thai nhi trưởng thành hơn trong tử cung và thực hiện các biện pháp can thiệp có thể cải thiện kết cục của trẻ sơ sinh.
Chủ đề này sẽ thảo luận về việc sử dụng thuốc giảm co để ức chế chuyển dạ sinh non cấp tính. Các vấn đề khác liên quan đến chuyển dạ sinh non, bao gồm sinh bệnh học, các yếu tố nguy cơ, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán, đánh giá chẩn đoán, dự phòng và kết cục sơ sinh, được xem xét ở chủ đề riêng.
• (See “Preterm birth: Risk factors, interventions for risk reduction, and maternal prognosis”.)
• (See “Preterm labor: Clinical findings, diagnostic evaluation, and initial treatment”.)
2.HIỆU QUẢ
Sử dụng thuốc giảm co có thể làm giảm cường độ và tần suất của các cơn co tử cung. Ở những phụ nữ chuyển dạ sinh non cấp tính, một phân tích gộp năm 2009 về các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy những loại thuốc này hiệu quả hơn giả dược / đối chứng trong việc trì hoãn sinh trong 48 giờ (75 đến 93% so với 53% đối với giả dược / đối chứng) và trong bảy ngày ( 61 đến 78% so với 39% đối với giả dược / đối chứng), nhưng không giúp trì hoãn sinh đến 37 tuần [ 1].
Đáng chú ý là trong phân tích gộp này [ 1 ] và những phân tích gộp khác [ 2], một tỷ lệ đáng kể phụ nữ được chẩn đoán là chuyển dạ sinh non (khoảng 50%) và không được điều trị bằng thuốc giảm co đã không sinh trong khoảng thời gian ngắn hoặc thậm chí sinh non. Hơn nữa, những phụ nữ được điều trị bằng thuốc giảm co không đạt được mức giảm có ý nghĩa thống kê của các kết cục lâm sàng quan trọng ở trẻ sơ sinh, như suy hô hấp và tỷ lệ sống [ 1].
3.MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ
Do khả năng hạn chế của liệu pháp giảm co trong việc trì hoãn sinh trong một khoảng thời gian dài, mục tiêu điều trị chính của chuyển dạ sinh non cấp tính là:
• Trì hoãn sinh ít nhất 48 giờ (khi an toàn để làm như vậy) để corticosteroid trước sinh (lần đầu hoặc lần hai) dùng cho mẹ có thời gian đạt được tác dụng tối đa đối với thai nhi / trẻ sơ sinh. Sử dụng betamethason trước khi sinh làm giảm nguy cơ tử vong trẻ sơ sinh, hội chứng suy hô hấp, xuất huyết não thất và viêm ruột hoại tử ở trẻ sơ sinh non tháng. (See “Antenatal corticosteroid therapy for reduction of neonatal respiratory morbidity and mortality from preterm delivery”.)
• Cung cấp thời gian để vận chuyển mẹ an toàn, nếu được chỉ định, đến cơ sở có mức độ chăm sóc sơ sinh thích hợp nếu mẹ sinh non. Vận chuyển khi trẻ còn trong tử cung tránh khả năng mẹ và trẻ sơ sinh bị tách xa nhau trong vài giờ / vài ngày đầu tiên của cuộc đời. (See “Inter¬facility maternal transport”.)
• Kéo dài thai kỳ (khi an toàn để làm như vậy) khi có các tình trạng nền, tự giới hạn có thể gây chuyển dạ, như viêm thận- bể thận hoặc phẫu thuật ổ bụng, nhưng không có khả năng gây chuyển dạ sinh non tái phát.
Ngoài ra, nhiều bác sĩ còn sử dụng thuốc giảm co cho phụ nữ sinh non tái phát trước 34 tuần để cố gắng kéo dài tuổi thai, ngay cả khi một đợt điều trị corticosteroid khác và / hoặc vận chuyển mẹ là không cần thiết. Giá trị của cách tiếp cận này chưa được nghiên cứu trong một thử nghiệm ngẫu nhiên.
4.LỰA CHỌN BỆNH NHÂN
4.1.Nguyên tắc chung
Phụ nữ trong giai đoạn đầu của chuyển dạ sinh non cấp tính, khi cổ tử cung chưa mở, là những đối tượng thích hợp nhất với liệu pháp giảm co [ 4_]. Thuốc giảm co được chỉ định khi lợi ích chung của việc trì hoãn sinh lớn hơn nguy cơ, cần được đánh giá qua từng trường hợp cụ thể. Trong thông báo thực hành, American College of Obstetricians Gynecologists (ACOG) cho rằng : “Các biện pháp làm giảm khả năng sinh non nên được dành cho những phụ nữ chuyển dạ sinh non ở tuổi thai mà việc trì hoãn sinh sẽ mang lại lợi ích cho trẻ sơ sinh. Vì liệu pháp giảm co thường có hiệu quả lên đến 48 giờ, nên chỉ những phụ nữ có thai nhi sẽ được hưởng lợi từ việc trì hoãn sinh 48 giờ mới được điều trị bằng thuốc giảm co “[ 5_].
Ức chế chuyển dạ sinh non cấp tính ít có khả năng thành công hơn khi chuyển dạ tiến triển đến mức cổ tử cung mở > 3 cm. Thuốc giảm co vẫn có thể có hiệu quả trong những trường hợp này, đặc biệt khi mục tiêu là dùng corticosteroid trước sinh hoặc vận chuyển mẹ an toàn đến trung tâm chăm sóc cấp ba [ 4-7 ]. (See ‘Treatment goals’ above.)
4.2.Giới hạn tuổi thai dưới và trên
• Giới hạn dưới – Tuổi thai tối thiểu để ức chế chuyển dạ sinh non là một can thiệp hợp lý vẫn còn nhiều tranh cãi và phần lớn dựa trên ý kiến chuyên gia. Các tác giả sẽ dùng thuốc giảm co cho một phụ nữ có tuổi thai dưới 22 tuần nếu cô ấy có một tình trạng tự giới hạn mà có thể gây ra một đợt chuyển dạ sinh non cấp tính nhưng không có khả năng gây chuyển dạ sinh non tái phát. Ví dụ, chúng tôi sẽ cố gắng ức chế các cơn co liên quan đến cắt ruột thừa hoặc viêm thận bể thận cấp ở tuổi thai 20 tuần trong trường hợp mẹ không bị nhiễm trùng huyết [ 8,9 ].
Ở Hoa Kỳ, một hội thảo bao gồm các chuyên gia sản khoa và nhi khoa đã đề xuất 22+0 tuần là giới hạn dưới để cân nhắc dùng thuốc giảm co nếu steroid trước sinh được dùng đồng thời [ 10 ], do tuổi thai này là giới hạn khả năng sống và hiệu quả của corticosteroid. ACOG và Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) khuyến cáo không nên dùng thuốc giảm co trước 24 tuần tuổi thai, nhưng cân nhắc sử dụng thuốc này khi thai được 23 tuần tùy vào từng trường hợp cụ thể [ 11 ]. (See “Periviable birth (Limit of viability)” and “Antenatal corticosteroid therapy for reduction of neonatal respiratory morbidity and mortality from preterm delivery”, section on ‘Gestational age at administration’.)
• Giới hạn trên – Có nhiều sự đồng thuận hơn về giới hạn trên của tuổi thai để điều trị chuyển dạ sinh non. Chúng tôi đồng thuận với ACOG và SMFM rằng tuổi thai 34 tuần được xác định là ngưỡng mà tỷ lệ bệnh tật và tử vong chu sinh đủ thấp đến mức các biến chứng tiềm tàng của mẹ và thai nhi và chi phí liên quan đến ức chế chuyển dạ sinh non và trì hoãn sinh trong khoảng thời gian ngắn là không chính đáng [ 5 , 12 ].
4.3.Chống chỉ định
Thuốc giảm co bị chống chỉ định khi mẹ / thai nhi có nguy cơ khi kéo dài thai kỳ hoặc nguy cơ liên quan đến các thuốc này lớn hơn nguy cơ sinh non. Mặc dù các nguy cơ tương đối khi kéo dài thai kỳ so với việc sinh cần được đánh giá trên từng trường hợp cụ thể, nhưng các chống chỉ định để ức chế chuyển dạ đã được xác định bao gồm [ 11 ]
• Thai chết trong tử cung
• Dị tật thai nhi gây tử vong
• Tình trạng thai không an toàn
• Tiền sản giật với các đặc điểm nặng hoặc sản giật
• Mẹ bị chảy máu với huyết động không ổn định
• Nhiễm trùng ối
• Vỡ ối non thiếu tháng, ngoại trừ trường hợp không bị nhiễm trùng khi cần vận chuyển mẹ, dùng steroid hoặc cả hai.
• Chống chỉ định nội khoa với thuốc giảm co
Sự trưởng thành phổi của thai nhi đã biết hoặc nghi ngờ không phải là chống chỉ định tuyệt đối với thuốc giảm co, vì sinh non cũng liên quan đến các bệnh lý ngoài phổi.
Chống chỉ định sử dụng các loại thuốc cụ thể được xem xét dưới đây trong các cuộc thảo luận về thuốc giảm co cụ thể.
5.CHỈ ĐỊNH ĐÁNH GIÁ NƯỚC ỐI VỀ CÁC NHIỄM TRÙNG CẬN LÂM SÀNG
Không có sự đồng thuận về việc liệu thai phụ bị chuyển dạ sinh non cấp tính có nên được đánh giá thường quy về nhiễm trùng ối cận lâm sàng hoặc các xét nghiệm thích hợp cho chẩn đoán này hay không.
• Trước hoặc ngay sau khi dùng thuốc giảm co hàng thứ nhất, chúng tôi lấy nước ối qua chọc dò nước ối để nhuộm gram và xác định nồng độ đường huyết ở những bệnh nhân không sốt nhưng có các kết quả xét nghiệm hoặc dấu hiệu thực thể không đặc hiệu gợi ý nhiễm trùng, như tăng bạch cầu, nhịp tim nhanh không rõ nguyên nhân ở mẹ hoặc thai, hoặc tử cung đau khi sờ nắn.
Chúng tôi nuôi cấy nước ối để tìm vi khuẩn hiếu khí, kỵ khí, các loài Ureaplasma và Mycoplasma .
Chúng tôi sẽ không bắt đầu / tiếp tục thuốc giảm co hàng thứ nhất nếu xét nghiệm nước ối gợi ý nhiễm trùng cận lâm sàng. Cấy nước ối cho kết quả dương tính ở gần 65% phụ nữ mà việc giảm co bằng một thuốc duy nhất không thành công [ 13 ].
• Đối với những phụ nữ tiếp tục có các cơn co sau khi dùng thuốc giảm co hàng thứ nhất và chưa được đánh giá nhiễm trùng cận lâm sàng, chúng tôi thực hiện chọc dò nước ối để nhuộm gram và xác định nồng độ đường huyết trước khi bắt đầu dùng thuốc giảm co hàng thứ hai. Chúng tôi sẽ không bắt đầu dùng thuốc giảm co hàng thứ hai nếu xét nghiệm nước ối gợi ý nhiễm trùng cận lâm sàng.
6.CÁCH TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ CỦA CHÚNG TÔI
Chúng tôi lựa chọn thuốc giảm co dựa vào hiệu quả và độ an toàn. Trong một phân tích gộp mạng lưới năm 2012 gồm 95 thử nghiệm ngẫu nhiên về liệu pháp giảm co cho chuyển dạ sinh non, tất cả các thuốc giảm co thường được sử dụng (thuốc ức chế cyclooxygenase, thuốc đồng vận beta, thuốc chẹn kênh canxi, magie sulfat , thuốc đối kháng thụ thể oxytocin) có hiệu quả hơn giả dược / không dùng thuốc giảm co để trì hoãn sinh trong 48 giờ về mặt thống kê [ 14 ]. Thuốc ức chế Cyclooxygenase (ví dụ, indomethacin ) và thuốc chẹn kênh canxi (ví dụ, nifedipine ) có xác suất cao nhất là liệu pháp tốt nhất cho chuyển dạ sinh non dựa trên bốn kết cục: trì hoãn sinh 48 giờ, tử vong sơ sinh, hội chứng suy hô hấp ở trẻ sơ sinh, và tác dụng phụ trên mẹ.
6.1.Lựa chọn liệu pháp hàng thứ nhất
• Đối với hầu hết phụ nữ từ 24 đến 32 tuần tuổi thai là đối tượng để dùng thuốc giảm co, chúng tôi sử dụng indomethacin như là liệu pháp đầu tay. Dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy nó tốt hơn giả dược và dữ liệu về tác dụng phụ thuận lợi đối với mẹ và thai nhi ở tuổi thai này. Chúng tôi không dùng indomethacin > 72 giờ vì lo ngại về sự co thắt ống động mạch sớm và thiểu ối. Liều lượng, tác dụng phụ, hiệu quả và chống chỉ định được mô tả ở dưới đây.(See ‘Cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin)’ below.)
Chúng tôi sử dụng nifedipine như là thuốc đầu tay cho những phụ nữ có chống chỉ định với liệu pháp indomethacin (rối loạn chức năng tiểu cầu hoặc rối loạn chảy máu, rối loạn chức năng gan, bệnh loét đường tiêu hóa, rối loạn chức năng thận hoặc hen ở mẹ [ở phụ nữ quá mẫn với aspirin ]). Liều lượng, tác dụng phụ, hiệu quả và chống chỉ định được mô tả dưới đây. (See ‘Calcium channel blockers (eg, nifedipine)’ below.)
• Đối với phụ nữ từ 32 đến 34 tuần tuổi thai, chúng tôi sử dụng nifedipine như là liệu pháp đầu tay, do có khả năng gây tác dụng bất lợi cho thai khi sử dụng indomethacin ở tuổi thai này. Liều lượng, tác dụng phụ, hiệu quả và chống chỉ định được mô tả dưới đây. (See ‘Calcium channel blockers (eg, nifedipine)’ below.)
6.2.Lựa chọn liệu pháp hàng thứ hai
Nếu thuốc hàng thứ nhất không thể ức chế được các cơn co, chúng tôi ngừng thuốc và bắt đầu điều trị bằng thuốc khác. Chúng tôi tránh sử dụng đồng thời các thuốc giảm co vì làm tăng nguy cơ các tác dụng phụ và không có bằng chứng về hiệu quả [ 15 ]. Tuy nhiên, chúng tôi sử dụng kết hợp thuốc giảm co một cách có chọn lọc ở những thai kỳ rất sớm; quyết định được đưa ra dựa trên từng trường hợp cụ thể.
• Đối với hầu hết phụ nữ từ 24 đến 32 tuần tuổi thai, chúng tôi sử dụng nifedipine như là liệu pháp hàng thứ hai. Đối với những người nhận nifedipine như một thuốc đầu tay ở tuần thứ 24 đến 32, chúng tôi chuyển sang dùng terbutaline . Liều lượng, tác dụng phụ, hiệu quả và chống chỉ định được mô tả dưới đây.(See ‘Calcium channel blockers (eg, nifedipine)’ below and ‘Beta-agonists (eg, terbutaline)’ below.)
• Đối với phụ nữ từ 32 đến 34 tuần tuổi thai, chúng tôi sử dụng terbutaline như là liệu pháp hàng thứ hai. Liều lượng, tác dụng phụ, hiệu quả và chống chỉ định được mô tả dưới đây. (See ‘Beta-agonists (eg, terbutaline)’ below.)
6.3.Khoảng thời gian dùng thuốc giảm co
Chúng tôi ngừng thuốc giảm co 48 giờ sau khi dùng liều corticosteroid đầu tiên. (See ‘Efficacy’ above.)
6.4.Tái điều trị
Nếu đợt chuyển dạ sinh non cấp tính thứ hai xảy ra, các chỉ định tái điều trị của chúng tôi cũng giống như đợt đầu (tức là, trì hoãn sinh để dùng corticosteroid [lần đầu hoặc lần hai] và / hoặc vận chuyển mẹ). Không có dữ liệu về vai trò của các liệu trình lặp lại của thuốc giảm co trong điều trị chuyển dạ sinh non tái phát.
Một đợt điều trị duy nhất không giúp trì hoãn sinh trong vài tuần hoặc vài tháng vì thuốc giảm co không loại bỏ được tác nhân kích thích nền khởi phát chuyển dạ sinh non (ví dụ: nhiễm trùng ối cận lâm sàng, nhau bong non, tử cung căng giãn quá mức) hoặc đảo ngược các thay đổi ở tử cung trong quá trình sinh (ví dụ: xóa và mở cổ tử cung). (See “Antenatal corticosteroid therapy for reduction of neonatal respiratory morbidity and mortality from preterm delivery”, section on ‘Use of repeated courses of therapy’.)
7.THUỐC GIẢM CO HIỆU QUẢ NHẤT
7.1.Thuốc ức chế cyclooxygenase (ví dụ: indomethacin)
Cơ chế hoạt động
Cyclooxygenase (COX, hoặc prostaglandin synthase) là enzyme chịu trách nhiệm chuyển axit arachidonic thành prostaglandin, rất quan trọng trong quá trình sinh (see “Physiology of parturition”, section on ‘Prostaglandins’). COX tồn tại dưới 2 đồng dạng, COX-1 và COX-2. COX-1 được tổng hợp thành phần trong các mô của thai kỳ, trong khi COX-2 có tính cảm ứng, gia tăng mạnh ở màng rụng và cơ tử cung khi chuyển dạ sinh non và đủ tháng. Các chất ức chế COX không đặc hiệu làm giảm sản xuất prostaglandin bằng cách ức chế cả COX-1 và 2; hiện nay có các chất ức chế đặc hiệu để ức chế COX-2 (ví dụ, celecoxib ) [ 16-20 ].
Hiệu quả
Indomethacin , một chất ức chế COX không đặc hiệu, là thuốc giảm co thường được sử dụng nhất trong nhóm này. Trong một phân tích gộp năm 2015 về hai thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh indomethacin với giả dược để điều trị chuyển dạ sinh non, sử dụng indomethacin làm giảm nguy cơ sinh trong vòng 48 giờ sau khi bắt đầu điều trị trong cả hai thử nghiệm, nhưng khoảng tin cậy rộng (relative risk [RR ] 0,20, CI 95% 0,03-1,28; hai thử nghiệm, n = 70) [ 21 ]. Không có sự gia tăng rõ ràng về bất kỳ kết cục bất lợi nào ở trẻ sơ sinh. Ở các thử nghiệm so sánh, indomethacin làm giảm nguy cơ sinh trong vòng 48 giờ sau khi bắt đầu điều trị so với bất kỳ thuốc đồng vận beta nào (RR 0,27, CI 95% 0,08-0,96; hai thử nghiệm, n = 100) và có vẻ hiệu quả như nifedipine (RR 1,08, CI 95% 0,58-2,01; hai thử nghiệm, n = 230).
Có rất ít thông tin về việc sử dụng các chất ức chế COX-2 để điều trị chuyển dạ sinh non ở người [ 22-26 ]. Cần đánh giá thêm về tính an toàn và hiệu quả của các chất ức chế COX-2 để ức chế sinh non trước khi đưa các thuốc này vào thực hành lâm sàng; tuy nhiên, hầu hết các thuốc này hoặc đã bị rút khỏi thị trường hoặc được đưa ra thị trường với hộp cảnh báo về nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng (thảo luận bên dưới).
Tác dụng phụ đối với mẹ
Các tác dụng phụ đối với mẹ, bao gồm buồn nôn, trào ngược thực quản, viêm dạ dày và nôn, thấy ở khoảng 4% phụ nữ được điều trị bằng indomethacin cho chuyển dạ sinh non. Rối loạn chức năng tiểu cầu có thể xảy ra. Có rất ít sự thay đổi sinh lý tim mạch của mẹ. (See “Nonselective NSAIDs: Overview of adverse effects”.)
Các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa của các chất ức chế COX-2 thường ít xảy ra và ít nghiêm trọng hơn so với các tác dụng phụ liên quan đến các chất ức chế COX không đặc hiệu [ 27 ]. Tuy nhiên, một hộp cảnh báo đã được thêm vào nhãn của các chất ức chế COX-2 vì các kết cục bất lợi trên tim mạch quá mức (ví dụ, nhồi máu cơ tim, đột quỵ). (See “Overview of COX-2 selective NSAIDs” and “NSAIDs: Adverse cardiovascular effects”.)
Tác dụng phụ đối với thai
Các mối quan tâm chính của thai nhi khi sử dụng indomethacin và các chất ức chế COX khác (ví dụ, sulindac , Nimesulide) là co thắt ống động mạch và thiểu ối. Các tác dụng phụ có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh cũng là một mối quan tâm, nhưng dữ liệu còn mâu thuẫn.
Co thắt ống động mạch
Ống động mạch bị thu hẹp hoặc đóng sớm có thể dẫn đến tăng áp động mạch phổi ở trẻ sơ sinh và thai và hở van ba lá ở trẻ sơ sinh do tăng gánh thất phải. Một số trường hợp co thắt ống động mạch sớm đã được báo cáo trong các thai kỳ, trong đó thời gian phơi nhiễm với indomethacin > 48 giờ [ 28,29 ]; tuy nhiên, biến chứng này đã không xảy ra ở hơn 500 thai nhi phơi nhiễm với thời gian điều trị indomethacin ngắn hơn [ 30-32 ].
Sự co thắt ống động mạch dường như phụ thuộc vào cả tuổi thai và thời gian phơi nhiễm. Nó đã được mô tả ở tuổi thai sớm nhất là 24 tuần nhưng phổ biến nhất là sau 31 đến 32 tuần [ 33 ]. Do đó, indomethacin không được khuyến cáo sau 32 tuần tuổi thai. Trước 32 tuần, đánh giá siêu âm tim thai rất hữu ích để theo dõi ảnh hưởng trên ống động mạch nếu thời gian điều trị > 48 giờ. Các dấu hiệu của hẹp ống động mạch trên siêu âm bao gồm hở van ba lá, rối loạn chức năng thất phải [ 34 ], và chỉ số xung < 1,9 [ 35 ].
Thiểu ối
Mẹ dùng indomethacin và các chất ức chế COX khác sau 20 tuần tuổi thai làm giảm lượng nước tiểu của thai nhi và do đó, giảm thể tích nước ối, có khả năng dẫn đến thiểu ối. Cơ chế là tăng cường hoạt động của vasopressin và giảm lưu lượng máu đến thận [ 36,37 ]. Nguy cơ thiểu ối lớn nhất là khi phơi nhiễm > 48 giờ và đặc biệt là phơi nhiễm trong vài ngày; nước ối thường trở lại bình thường trong vòng 24 đến 48 giờ sau khi ngừng thuốc [ 24,38-40 ].
Trong một nghiên cứu về việc sử dụng indomethacin hoặc ibuprofen > 72 giờ ở 67 phụ nữ chuyển dạ sinh non, thiểu ối được xác định trên siêu âm được ghi nhận ở 70% bệnh nhân được điều trị bằng indomethacin và 27% bệnh nhân được điều trị bằng ibuprofen, nhưng chưa đến 3% ở nhóm chứng không được điều trị [ 41]. Một trong số những trường hợp mang thai ở nhóm chứng bị biến chứng do chậm tăng trưởng trong tử cung. Để so sánh, một nghiên cứu trong đó indomethacin được sử dụng trong 48 giờ cho bệnh nhân chuyển dạ sinh non và sau đó siêu âm liên tiếp được thực hiện hàng ngày trong bảy ngày hoặc cho đến khi xuất viện báo cáo rằng 2 trong số 61 bệnh nhân bị thiểu ối trên siêu âm ban đầu lúc 48 giờ nhưng chỉ số ối trở lại bình thường trong 24 giờ tiếp theo sau khi ngừng thuốc [ 38 ].
Ảnh hưởng trên trẻ sơ sinh
Các biến chứng sơ sinh liên quan đến phơi nhiễm indomethacin trong tử cung bao gồm loạn sản phế quản phổi, viêm ruột hoại tử, còn ống động mạch, nhuyễn chất trắng quanh não thất, và xuất huyết não thất [ 42-46 ]. Các mối liên quan này đang gây tranh cãi. Trong một phân tích gộp năm 2015 bao gồm 27 nghiên cứu quan sát, không có sự khác biệt thống kê về tỷ lệ bị hội chứng suy hô hấp, còn ống động mạch, tử vong sơ sinh, nhiễm trùng huyết sơ sinh, loạn sản phế quản phổi, hoặc xuất huyết não thất (tất cả các mức độ) ở trẻ sơ sinh phơi nhiễm và không phơi nhiễm [ 47]. Tuy nhiên, quan sát thấy có sự gia tăng nguy cơ bị xuất huyết não thất nặng (độ III đến IV RR 1,29, CI 95% 1,06-1,56), viêm ruột hoại tử (RR 1,36, CI 95% 1,08-1,71), và nhuyễn chất trắng quanh não thất (RR 1,59, CI 95% 1.17-2.17). Phân tích gộp này không thể phân tích dữ liệu theo liều lượng hoặc thời gian điều trị; do đó, tác động của các yếu tố này không thể được đánh giá.
Việc sử dụng indomethacin có ảnh hưởng đến sự phát triển lâu dài hay không cũng chưa rõ ràng [ 48-50 ]. Sự khác nhau đáng kể khi thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu nhỏ cản trở việc đưa ra kết luận cuối cùng về tính an toàn hoặc tác hại tiềm ẩn của thuốc giảm co indomethacin.
Chống chỉ định
Chống chỉ định của mẹ đối với thuốc ức chế COX bao gồm rối loạn chức năng tiểu cầu hoặc rối loạn dễ chảy máu, rối loạn chức năng gan, bệnh loét đường tiêu hóa, rối loạn chức năng thận và hen (ở phụ nữ quá mẫn với aspirin ) [ 5 ]. (See “Nonselective NSAIDs: Overview of adverse effects” and “Overview of COX-2 selective NSAIDs”.)
Liều lượng
Liều indomethacin để ức chế chuyển dạ là liều nạp từ 50 đến 100 mg (có thể dùng đường uống hoặc trực tràng), sau đó 25 mg uống mỗi 4 đến 6 giờ. Nồng độ thuốc trong máu của thai nhi bằng 50% giá trị của mẹ, nhưng thời gian bán hủy ở trẻ sơ sinh dài hơn đáng kể so với mẹ (15,0 so với 2,2 giờ).
Theo dõi
Nếu tiếp tục sử dụng indomethacin > 48 giờ, cần đánh giá siêu âm để phát hiện thiểu ối và hẹp ống động mạch thai nhi ít nhất hàng tuần [ 51,52 ]. Khi có bằng chứng thiểu ối hoặc co thắt ống động mạch nên ngừng điều trị này ngay.
7.2.Thuốc chẹn kênh canxi (ví dụ: nifedipine)
Cơ chế hoạt động
Thuốc chẹn kênh canxi ngăn chặn trực tiếp dòng ion canxi đi vào qua màng tế bào. Chúng cũng ức chế giải phóng canxi nội bào từ lưới cơ tương và làm tăng dòng chảy canxi ra khỏi tế bào. Kết quả là canxi tự do nội bào giảm sẽ ức chế quá trình phosphoryl hóa myosin light¬chain kinase phụ thuộc canxi, dẫn đến giãn cơ tử cung. (See “Physiology of parturition”.)
Hiệu quả
Hầu hết các thử nghiệm về thuốc chẹn kênh canxi để ức chế chuyển dạ sinh non cấp tính đều sử dụng nifedipine . Trong một phân tích gộp năm 2014 bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên sử dụng thuốc chẹn kênh canxi so với giả dược / không điều trị chuyển dạ sinh non, dùng thuốc chẹn kênh canxi làm giảm nguy cơ sinh trong vòng 48 giờ (RR 0,30, CI 95% 0,21-0,43; hai thử nghiệm , n = 173 người tham gia), nhưng không có sự giảm có ý nghĩa thống kê về kết cục này so với các nhóm thuốc giảm co khác (ví dụ, so với thuốc đồng vận beta: RR 0,86, CI 95% 0,67-1,10; 19 thử nghiệm, n = 1505 phụ nữ) [ 53]. Tuy nhiên, thuốc chẹn kênh canxi cho thấy lợi ích thống kê so với thuốc đồng vận beta về việc kéo dài thai kỳ (chênh lệch trung bình 4,38 ngày, CI 95% 0,25-8,52), bệnh tật nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh (hội chứng suy hô hấp, xuất huyết não thất, viêm ruột hoại tử, vàng da), và tác dụng bất lợi đối với mẹ (RR 0,36, CI 95% 0,24-0,53).
Tính an toàn tương đối, khả năng dung nạp của mẹ, dễ sử dụng và làm giảm các kết cục bất lợi ở trẻ sơ sinh ủng hộ việc sử dụng nifedipine hơn là các chất đồng vận beta để ức chế chuyển dạ sinh non cấp tính. Các thử nghiệm so sánh thuốc đồng vận beta hiện có sử dụng ritodrine, thường được dùng quá liều lượng trong liệu pháp tiêm tĩnh mạch và không đủ liều lượng trong khi điều trị bằng đường uống. Chất lượng phương pháp luận kém của những thử nghiệm này làm hạn chế việc ứng dụng lâm sàng và giá trị của phân tích gộp.
Tác dụng phụ đối với mẹ
Nifedipine là thuốc giãn mạch ngoại vi; do đó, nó có thể gây ra các triệu chứng như buồn nôn, đỏ bừng mặt, nhức đầu, chóng mặt và hồi hộp trống ngực. Giãn động mạch dẫn đến giảm tổng sức cản mạch, kèm theo tăng cung lượng tim bù trừ (tăng nhịp tim phản xạ và tăng thể tích nhát bóp). Những thay đổi bù trừ này thường giúp duy trì huyết áp ở những phụ nữ không có rối loạn chức năng cơ tim nền [ 54 ]; tuy nhiên, hạ huyết áp nặng đã được mô tả trong các báo cáo ca bệnh [ 55,56 ]. Khi so sánh, các thuốc đồng vận beta thường liên quan đến những thay đổi tim mạch bất lợi hơn [ 57-59 ]. (See “Major side effects and safety of calcium channel blockers”.)
Tác dụng phụ đối với thai nhi – Các nghiên cứu Doppler về lưu lượng máu toàn thân, dây rốn và tử cung-nhau của thai nhi được đảm bảo [ 54,60-62 ]. Tình trạng toan-kiềm trong máu dây rốn khi sinh và từ khi lấy mẫu máu qua da không cung cấp bằng chứng thuyết phục về tình trạng thiếu oxy hoặc nhiễm toan của thai nhi khi sử dụng các thuốc này. Những phát hiện này dựa trên các nghiên cứu sử dụng nifedipine liều 10 mg ngậm dưới lưỡi . Không có dữ liệu nào về tác dụng phụ đối với thai nhi với liều uống thường dùng để ức chế chuyển dạ.
Chống chỉ định – Thuốc chẹn kênh canxi bị chống chỉ định ở những phụ nữ quá mẫn với thuốc, hạ huyết áp, hoặc tổn thương tim phụ thuộc tiền tải và nên thận trọng khi dùng cho phụ nữ bị suy tim với phân suất tống máu giảm.
Sử dụng đồng thời thuốc chẹn kênh canxi và magie sulfat có thể có tác động hiệp đồng để ức chế cơn co tử cung, có thể dẫn đến ức chế hô hấp [ 63 ].
Liều lượng – Một phác đồ liều nifedipine tối ưu để điều trị chuyển dạ sinh non chưa được xác định. Cách tiếp cận phổ biến là dùng liều nạp ban đầu từ 20 đến 30 mg đường uống, sau đó tăng liều từ 10 đến 20 mg đường uống mỗi 3 đến 8 giờ trong tối đa 48 giờ, với liều tối đa là 180 mg/ngày. Trong một phân tích gộp bao gồm 26 thử nghiệm, phác đồ liều nifedipine bao gồm liều tải từ 10 đến 30 mg, sau đó 10 đến 20 mg mỗi 4 đến 8 giờ trong 24 đến 72 giờ; 12 nghiên cứu lặp lại liều nạp sau mỗi 15 đến 20 phút đến tối đa là 40 mg trong giờ điều trị đầu tiên nếu vẫn còn các cơn co [ 64 ].
Thời gian bán thải của nifedipine khoảng hai đến ba giờ và thời gian tác dụng của một liều uống duy nhất lên đến sáu giờ. Nồng độ trong huyết tương đạt đỉnh sau 30 đến 60 phút. Nifedipine được chuyển hóa gần như hoàn toàn ở gan và thải trừ qua thận.
Thuốc đồng vận beta (ví dụ, terbutaline) – Thuốc đồng vận beta-2 ritodrine và terbutaline đã được nghiên cứu trong một số thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược. Salbutamol và hexoprenaline cũng đã được đánh giá, nhưng có rất ít dữ liệu [ 65 ]. Mặc dù ritodrine là thuốc duy nhất được Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị chuyển dạ sinh non, nhưng không còn có sẵn ở Hoa Kỳ.
Cơ chế hoạt động – Các thuốc đồng vận thụ thể beta-2 gây giãn cơ tử cung bằng cách gắn vào thụ thể beta-2-adrenergic và làm tăng adenyl cyclase nội bào. Sự gia tăng adenosine monophosphate vòng nội bào hoạt hóa protein kinase và dẫn đến quá trình phosphoryl hóa các protein nội bào. Kết quả là canxi tự do nội bào giảm gây cản trở hoạt động của myosin light-chain kinase. Sự cản trở hoạt động của myosin light-chain kinase ức chế sự tương tác giữa actin và myosin; do đ