Bài viết Ức chế chuyển dạ sinh non cấp tính – Những điều cần biết được biên dịch bởi Bs Vũ Tài từ sách “Ức chế chuyển dạ sinh non cấp tính” của tác giả Hyagriv N Simhan, MD, MS, Steve Caritis, MD.
1.GIỚI THIỆU
Chuyển dạ sinh non dẫn đến sinh non là một nguyên nhân đáng kể gây bệnh tật và tử vong ở trẻ sơ sinh. Thuốc giảm co có thể giúp kéo dài thai kỳ, ít nhất là trong khoảng thời gian ngắn, và do đó tạo điều kiện cho thai nhi trưởng thành hơn trong tử cung và thực hiện các biện pháp can thiệp có thể cải thiện kết cục của trẻ sơ sinh.
Chủ đề này sẽ thảo luận về việc sử dụng thuốc giảm co để ức chế chuyển dạ sinh non cấp tính. Các vấn đề khác liên quan đến chuyển dạ sinh non, bao gồm sinh bệnh học, các yếu tố nguy cơ, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán, đánh giá chẩn đoán, dự phòng và kết cục sơ sinh, được xem xét ở chủ đề riêng.
• (See “Preterm birth: Risk factors, interventions for risk reduction, and maternal prognosis”.)
• (See “Preterm labor: Clinical findings, diagnostic evaluation, and initial treatment”.)
2.HIỆU QUẢ
Sử dụng thuốc giảm co có thể làm giảm cường độ và tần suất của các cơn co tử cung. Ở những phụ nữ chuyển dạ sinh non cấp tính, một phân tích gộp năm 2009 về các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy những loại thuốc này hiệu quả hơn giả dược / đối chứng trong việc trì hoãn sinh trong 48 giờ (75 đến 93% so với 53% đối với giả dược / đối chứng) và trong bảy ngày ( 61 đến 78% so với 39% đối với giả dược / đối chứng), nhưng không giúp trì hoãn sinh đến 37 tuần [ 1].
Đáng chú ý là trong phân tích gộp này [ 1 ] và những phân tích gộp khác [ 2], một tỷ lệ đáng kể phụ nữ được chẩn đoán là chuyển dạ sinh non (khoảng 50%) và không được điều trị bằng thuốc giảm co đã không sinh trong khoảng thời gian ngắn hoặc thậm chí sinh non. Hơn nữa, những phụ nữ được điều trị bằng thuốc giảm co không đạt được mức giảm có ý nghĩa thống kê của các kết cục lâm sàng quan trọng ở trẻ sơ sinh, như suy hô hấp và tỷ lệ sống [ 1].
3.MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ
Do khả năng hạn chế của liệu pháp giảm co trong việc trì hoãn sinh trong một khoảng thời gian dài, mục tiêu điều trị chính của chuyển dạ sinh non cấp tính là:
• Trì hoãn sinh ít nhất 48 giờ (khi an toàn để làm như vậy) để corticosteroid trước sinh (lần đầu hoặc lần hai) dùng cho mẹ có thời gian đạt được tác dụng tối đa đối với thai nhi / trẻ sơ sinh. Sử dụng betamethason trước khi sinh làm giảm nguy cơ tử vong trẻ sơ sinh, hội chứng suy hô hấp, xuất huyết não thất và viêm ruột hoại tử ở trẻ sơ sinh non tháng. (See “Antenatal corticosteroid therapy for reduction of neonatal respiratory morbidity and mortality from preterm delivery”.)
• Cung cấp thời gian để vận chuyển mẹ an toàn, nếu được chỉ định, đến cơ sở có mức độ chăm sóc sơ sinh thích hợp nếu mẹ sinh non. Vận chuyển khi trẻ còn trong tử cung tránh khả năng mẹ và trẻ sơ sinh bị tách xa nhau trong vài giờ / vài ngày đầu tiên của cuộc đời. (See “Inter¬facility maternal transport”.)
• Kéo dài thai kỳ (khi an toàn để làm như vậy) khi có các tình trạng nền, tự giới hạn có thể gây chuyển dạ, như viêm thận- bể thận hoặc phẫu thuật ổ bụng, nhưng không có khả năng gây chuyển dạ sinh non tái phát.
Ngoài ra, nhiều bác sĩ còn sử dụng thuốc giảm co cho phụ nữ sinh non tái phát trước 34 tuần để cố gắng kéo dài tuổi thai, ngay cả khi một đợt điều trị corticosteroid khác và / hoặc vận chuyển mẹ là không cần thiết. Giá trị của cách tiếp cận này chưa được nghiên cứu trong một thử nghiệm ngẫu nhiên.
4.LỰA CHỌN BỆNH NHÂN
4.1.Nguyên tắc chung
Phụ nữ trong giai đoạn đầu của chuyển dạ sinh non cấp tính, khi cổ tử cung chưa mở, là những đối tượng thích hợp nhất với liệu pháp giảm co [ 4_]. Thuốc giảm co được chỉ định khi lợi ích chung của việc trì hoãn sinh lớn hơn nguy cơ, cần được đánh giá qua từng trường hợp cụ thể. Trong thông báo thực hành, American College of Obstetricians Gynecologists (ACOG) cho rằng : “Các biện pháp làm giảm khả năng sinh non nên được dành cho những phụ nữ chuyển dạ sinh non ở tuổi thai mà việc trì hoãn sinh sẽ mang lại lợi ích cho trẻ sơ sinh. Vì liệu pháp giảm co thường có hiệu quả lên đến 48 giờ, nên chỉ những phụ nữ có thai nhi sẽ được hưởng lợi từ việc trì hoãn sinh 48 giờ mới được điều trị bằng thuốc giảm co “[ 5_].
Ức chế chuyển dạ sinh non cấp tính ít có khả năng thành công hơn khi chuyển dạ tiến triển đến mức cổ tử cung mở > 3 cm. Thuốc giảm co vẫn có thể có hiệu quả trong những trường hợp này, đặc biệt khi mục tiêu là dùng corticosteroid trước sinh hoặc vận chuyển mẹ an toàn đến trung tâm chăm sóc cấp ba [ 4-7 ]. (See ‘Treatment goals’ above.)
4.2.Giới hạn tuổi thai dưới và trên
• Giới hạn dưới – Tuổi thai tối thiểu để ức chế chuyển dạ sinh non là một can thiệp hợp lý vẫn còn nhiều tranh cãi và phần lớn dựa trên ý kiến chuyên gia. Các tác giả sẽ dùng thuốc giảm co cho một phụ nữ có tuổi thai dưới 22 tuần nếu cô ấy có một tình trạng tự giới hạn mà có thể gây ra một đợt chuyển dạ sinh non cấp tính nhưng không có khả năng gây chuyển dạ sinh non tái phát. Ví dụ, chúng tôi sẽ cố gắng ức chế các cơn co liên quan đến cắt ruột thừa hoặc viêm thận bể thận cấp ở tuổi thai 20 tuần trong trường hợp mẹ không bị nhiễm trùng huyết [ 8,9 ].
Ở Hoa Kỳ, một hội thảo bao gồm các chuyên gia sản khoa và nhi khoa đã đề xuất 22+0 tuần là giới hạn dưới để cân nhắc dùng thuốc giảm co nếu steroid trước sinh được dùng đồng thời [ 10 ], do tuổi thai này là giới hạn khả năng sống và hiệu quả của corticosteroid. ACOG và Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) khuyến cáo không nên dùng thuốc giảm co trước 24 tuần tuổi thai, nhưng cân nhắc sử dụng thuốc này khi thai được 23 tuần tùy vào từng trường hợp cụ thể [ 11 ]. (See “Periviable birth (Limit of viability)” and “Antenatal corticosteroid therapy for reduction of neonatal respiratory morbidity and mortality from preterm delivery”, section on ‘Gestational age at administration’.)
• Giới hạn trên – Có nhiều sự đồng thuận hơn về giới hạn trên của tuổi thai để điều trị chuyển dạ sinh non. Chúng tôi đồng thuận với ACOG và SMFM rằng tuổi thai 34 tuần được xác định là ngưỡng mà tỷ lệ bệnh tật và tử vong chu sinh đủ thấp đến mức các biến chứng tiềm tàng của mẹ và thai nhi và chi phí liên quan đến ức chế chuyển dạ sinh non và trì hoãn sinh trong khoảng thời gian ngắn là không chính đáng [ 5 , 12 ].
4.3.Chống chỉ định
Thuốc giảm co bị chống chỉ định khi mẹ / thai nhi có nguy cơ khi kéo dài thai kỳ hoặc nguy cơ liên quan đến các thuốc này lớn hơn nguy cơ sinh non. Mặc dù các nguy cơ tương đối khi kéo dài thai kỳ so với việc sinh cần được đánh giá trên từng trường hợp cụ thể, nhưng các chống chỉ định để ức chế chuyển dạ đã được xác định bao gồm [ 11 ]
• Thai chết trong tử cung
• Dị tật thai nhi gây tử vong
• Tình trạng thai không an toàn
• Tiền sản giật với các đặc điểm nặng hoặc sản giật
• Mẹ bị chảy máu với huyết động không ổn định
• Nhiễm trùng ối
• Vỡ ối non thiếu tháng, ngoại trừ trường hợp không bị nhiễm trùng khi cần vận chuyển mẹ, dùng steroid hoặc cả hai.
• Chống chỉ định nội khoa với thuốc giảm co
Sự trưởng thành phổi của thai nhi đã biết hoặc nghi ngờ không phải là chống chỉ định tuyệt đối với thuốc giảm co, vì sinh non cũng liên quan đến các bệnh lý ngoài phổi.
Chống chỉ định sử dụng các loại thuốc cụ thể được xem xét dưới đây trong các cuộc thảo luận về thuốc giảm co cụ thể.
5.CHỈ ĐỊNH ĐÁNH GIÁ NƯỚC ỐI VỀ CÁC NHIỄM TRÙNG CẬN LÂM SÀNG
Không có sự đồng thuận về việc liệu thai phụ bị chuyển dạ sinh non cấp tính có nên được đánh giá thường quy về nhiễm trùng ối cận lâm sàng hoặc các xét nghiệm thích hợp cho chẩn đoán này hay không.
• Trước hoặc ngay sau khi dùng thuốc giảm co hàng thứ nhất, chúng tôi lấy nước ối qua chọc dò nước ối để nhuộm gram và xác định nồng độ đường huyết ở những bệnh nhân không sốt nhưng có các kết quả xét nghiệm hoặc dấu hiệu thực thể không đặc hiệu gợi ý nhiễm trùng, như tăng bạch cầu, nhịp tim nhanh không rõ nguyên nhân ở mẹ hoặc thai, hoặc tử cung đau khi sờ nắn.
Chúng tôi nuôi cấy nước ối để tìm vi khuẩn hiếu khí, kỵ khí, các loài Ureaplasma và Mycoplasma .
Chúng tôi sẽ không bắt đầu / tiếp tục thuốc giảm co hàng thứ nhất nếu xét nghiệm nước ối gợi ý nhiễm trùng cận lâm sàng. Cấy nước ối cho kết quả dương tính ở gần 65% phụ nữ mà việc giảm co bằng một thuốc duy nhất không thành công [ 13 ].
• Đối với những phụ nữ tiếp tục có các cơn co sau khi dùng thuốc giảm co hàng thứ nhất và chưa được đánh giá nhiễm trùng cận lâm sàng, chúng tôi thực hiện chọc dò nước ối để nhuộm gram và xác định nồng độ đường huyết trước khi bắt đầu dùng thuốc giảm co hàng thứ hai. Chúng tôi sẽ không bắt đầu dùng thuốc giảm co hàng thứ hai nếu xét nghiệm nước ối gợi ý nhiễm trùng cận lâm sàng.
6.CÁCH TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ CỦA CHÚNG TÔI
Chúng tôi lựa chọn thuốc giảm co dựa vào hiệu quả và độ an toàn. Trong một phân tích gộp mạng lưới năm 2012 gồm 95 thử nghiệm ngẫu nhiên về liệu pháp giảm co cho chuyển dạ sinh non, tất cả các thuốc giảm co thường được sử dụng (thuốc ức chế cyclooxygenase, thuốc đồng vận beta, thuốc chẹn kênh canxi, magie sulfat , thuốc đối kháng thụ thể oxytocin) có hiệu quả hơn giả dược / không dùng thuốc giảm co để trì hoãn sinh trong 48 giờ về mặt thống kê [ 14 ]. Thuốc ức chế Cyclooxygenase (ví dụ, indomethacin ) và thuốc chẹn kênh canxi (ví dụ, nifedipine ) có xác suất cao nhất là liệu pháp tốt nhất cho chuyển dạ sinh non dựa trên bốn kết cục: trì hoãn sinh 48 giờ, tử vong sơ sinh, hội chứng suy hô hấp ở trẻ sơ sinh, và tác dụng phụ trên mẹ.
6.1.Lựa chọn liệu pháp hàng thứ nhất
• Đối với hầu hết phụ nữ từ 24 đến 32 tuần tuổi thai là đối tượng để dùng thuốc giảm co, chúng tôi sử dụng indomethacin như là liệu pháp đầu tay. Dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy nó tốt hơn giả dược và dữ liệu về tác dụng phụ thuận lợi đối với mẹ và thai nhi ở tuổi thai này. Chúng tôi không dùng indomethacin > 72 giờ vì lo ngại về sự co thắt ống động mạch sớm và thiểu ối. Liều lượng, tác dụng phụ, hiệu quả và chống chỉ định được mô tả ở dưới đây.(See ‘Cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin)’ below.)
Chúng tôi sử dụng nifedipine như là thuốc đầu tay cho những phụ nữ có chống chỉ định với liệu pháp indomethacin (rối loạn chức năng tiểu cầu hoặc rối loạn chảy máu, rối loạn chức năng gan, bệnh loét đường tiêu hóa, rối loạn chức năng thận hoặc hen ở mẹ [ở phụ nữ quá mẫn với aspirin ]). Liều lượng, tác dụng phụ, hiệu quả và chống chỉ định được mô tả dưới đây. (See ‘Calcium channel blockers (eg, nifedipine)’ below.)
• Đối với phụ nữ từ 32 đến 34 tuần tuổi thai, chúng tôi sử dụng nifedipine như là liệu pháp đầu tay, do có khả năng gây tác dụng bất lợi cho thai khi sử dụng indomethacin ở tuổi thai này. Liều lượng, tác dụng phụ, hiệu quả và chống chỉ định được mô tả dưới đây. (See ‘Calcium channel blockers (eg, nifedipine)’ below.)
6.2.Lựa chọn liệu pháp hàng thứ hai
Nếu thuốc hàng thứ nhất không thể ức chế được các cơn co, chúng tôi ngừng thuốc và bắt đầu điều trị bằng thuốc khác. Chúng tôi tránh sử dụng đồng thời các thuốc giảm co vì làm tăng nguy cơ các tác dụng phụ và không có bằng chứng về hiệu quả [ 15 ]. Tuy nhiên, chúng tôi sử dụng kết hợp thuốc giảm co một cách có chọn lọc ở những thai kỳ rất sớm; quyết định được đưa ra dựa trên từng trường hợp cụ thể.
• Đối với hầu hết phụ nữ từ 24 đến 32 tuần tuổi thai, chúng tôi sử dụng nifedipine như là liệu pháp hàng thứ hai. Đối với những người nhận nifedipine như một thuốc đầu tay ở tuần thứ 24 đến 32, chúng tôi chuyển sang dùng terbutaline . Liều lượng, tác dụng phụ, hiệu quả và chống chỉ định được mô tả dưới đây.(See ‘Calcium channel blockers (eg, nifedipine)’ below and ‘Beta-agonists (eg, terbutaline)’ below.)
• Đối với phụ nữ từ 32 đến 34 tuần tuổi thai, chúng tôi sử dụng terbutaline như là liệu pháp hàng thứ hai. Liều lượng, tác dụng phụ, hiệu quả và chống chỉ định được mô tả dưới đây. (See ‘Beta-agonists (eg, terbutaline)’ below.)
6.3.Khoảng thời gian dùng thuốc giảm co
Chúng tôi ngừng thuốc giảm co 48 giờ sau khi dùng liều corticosteroid đầu tiên. (See ‘Efficacy’ above.)
6.4.Tái điều trị
Nếu đợt chuyển dạ sinh non cấp tính thứ hai xảy ra, các chỉ định tái điều trị của chúng tôi cũng giống như đợt đầu (tức là, trì hoãn sinh để dùng corticosteroid [lần đầu hoặc lần hai] và / hoặc vận chuyển mẹ). Không có dữ liệu về vai trò của các liệu trình lặp lại của thuốc giảm co trong điều trị chuyển dạ sinh non tái phát.
Một đợt điều trị duy nhất không giúp trì hoãn sinh trong vài tuần hoặc vài tháng vì thuốc giảm co không loại bỏ được tác nhân kích thích nền khởi phát chuyển dạ sinh non (ví dụ: nhiễm trùng ối cận lâm sàng, nhau bong non, tử cung căng giãn quá mức) hoặc đảo ngược các thay đổi ở tử cung trong quá trình sinh (ví dụ: xóa và mở cổ tử cung). (See “Antenatal corticosteroid therapy for reduction of neonatal respiratory morbidity and mortality from preterm delivery”, section on ‘Use of repeated courses of therapy’.)
7.THUỐC GIẢM CO HIỆU QUẢ NHẤT
7.1.Thuốc ức chế cyclooxygenase (ví dụ: indomethacin)
Cơ chế hoạt động
Cyclooxygenase (COX, hoặc prostaglandin synthase) là enzyme chịu trách nhiệm chuyển axit arachidonic thành prostaglandin, rất quan trọng trong quá trình sinh (see “Physiology of parturition”, section on ‘Prostaglandins’). COX tồn tại dưới 2 đồng dạng, COX-1 và COX-2. COX-1 được tổng hợp thành phần trong các mô của thai kỳ, trong khi COX-2 có tính cảm ứng, gia tăng mạnh ở màng rụng và cơ tử cung khi chuyển dạ sinh non và đủ tháng. Các chất ức chế COX không đặc hiệu làm giảm sản xuất prostaglandin bằng cách ức chế cả COX-1 và 2; hiện nay có các chất ức chế đặc hiệu để ức chế COX-2 (ví dụ, celecoxib ) [ 16-20 ].
Hiệu quả
Indomethacin , một chất ức chế COX không đặc hiệu, là thuốc giảm co thường được sử dụng nhất trong nhóm này. Trong một phân tích gộp năm 2015 về hai thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh indomethacin với giả dược để điều trị chuyển dạ sinh non, sử dụng indomethacin làm giảm nguy cơ sinh trong vòng 48 giờ sau khi bắt đầu điều trị trong cả hai thử nghiệm, nhưng khoảng tin cậy rộng (relative risk [RR ] 0,20, CI 95% 0,03-1,28; hai thử nghiệm, n = 70) [ 21 ]. Không có sự gia tăng rõ ràng về bất kỳ kết cục bất lợi nào ở trẻ sơ sinh. Ở các thử nghiệm so sánh, indomethacin làm giảm nguy cơ sinh trong vòng 48 giờ sau khi bắt đầu điều trị so với bất kỳ thuốc đồng vận beta nào (RR 0,27, CI 95% 0,08-0,96; hai thử nghiệm, n = 100) và có vẻ hiệu quả như nifedipine (RR 1,08, CI 95% 0,58-2,01; hai thử nghiệm, n = 230).
Có rất ít thông tin về việc sử dụng các chất ức chế COX-2 để điều trị chuyển dạ sinh non ở người [ 22-26 ]. Cần đánh giá thêm về tính an toàn và hiệu quả của các chất ức chế COX-2 để ức chế sinh non trước khi đưa các thuốc này vào thực hành lâm sàng; tuy nhiên, hầu hết các thuốc này hoặc đã bị rút khỏi thị trường hoặc được đưa ra thị trường với hộp cảnh báo về nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng (thảo luận bên dưới).
Tác dụng phụ đối với mẹ
Các tác dụng phụ đối với mẹ, bao gồm buồn nôn, trào ngược thực quản, viêm dạ dày và nôn, thấy ở khoảng 4% phụ nữ được điều trị bằng indomethacin cho chuyển dạ sinh non. Rối loạn chức năng tiểu cầu có thể xảy ra. Có rất ít sự thay đổi sinh lý tim mạch của mẹ. (See “Nonselective NSAIDs: Overview of adverse effects”.)
Các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa của các chất ức chế COX-2 thường ít xảy ra và ít nghiêm trọng hơn so với các tác dụng phụ liên quan đến các chất ức chế COX không đặc hiệu [ 27 ]. Tuy nhiên, một hộp cảnh báo đã được thêm vào nhãn của các chất ức chế COX-2 vì các kết cục bất lợi trên tim mạch quá mức (ví dụ, nhồi máu cơ tim, đột quỵ). (See “Overview of COX-2 selective NSAIDs” and “NSAIDs: Adverse cardiovascular effects”.)
Tác dụng phụ đối với thai
Các mối quan tâm chính của thai nhi khi sử dụng indomethacin và các chất ức chế COX khác (ví dụ, sulindac , Nimesulide) là co thắt ống động mạch và thiểu ối. Các tác dụng phụ có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh cũng là một mối quan tâm, nhưng dữ liệu còn mâu thuẫn.
Co thắt ống động mạch
Ống động mạch bị thu hẹp hoặc đóng sớm có thể dẫn đến tăng áp động mạch phổi ở trẻ sơ sinh và thai và hở van ba lá ở trẻ sơ sinh do tăng gánh thất phải. Một số trường hợp co thắt ống động mạch sớm đã được báo cáo trong các thai kỳ, trong đó thời gian phơi nhiễm với indomethacin > 48 giờ [ 28,29 ]; tuy nhiên, biến chứng này đã không xảy ra ở hơn 500 thai nhi phơi nhiễm với thời gian điều trị indomethacin ngắn hơn [ 30-32 ].
Sự co thắt ống động mạch dường như phụ thuộc vào cả tuổi thai và thời gian phơi nhiễm. Nó đã được mô tả ở tuổi thai sớm nhất là 24 tuần nhưng phổ biến nhất là sau 31 đến 32 tuần [ 33 ]. Do đó, indomethacin không được khuyến cáo sau 32 tuần tuổi thai. Trước 32 tuần, đánh giá siêu âm tim thai rất hữu ích để theo dõi ảnh hưởng trên ống động mạch nếu thời gian điều trị > 48 giờ. Các dấu hiệu của hẹp ống động mạch trên siêu âm bao gồm hở van ba lá, rối loạn chức năng thất phải [ 34 ], và chỉ số xung < 1,9 [ 35 ].
Thiểu ối
Mẹ dùng indomethacin và các chất ức chế COX khác sau 20 tuần tuổi thai làm giảm lượng nước tiểu của thai nhi và do đó, giảm thể tích nước ối, có khả năng dẫn đến thiểu ối. Cơ chế là tăng cường hoạt động của vasopressin và giảm lưu lượng máu đến thận [ 36,37 ]. Nguy cơ thiểu ối lớn nhất là khi phơi nhiễm > 48 giờ và đặc biệt là phơi nhiễm trong vài ngày; nước ối thường trở lại bình thường trong vòng 24 đến 48 giờ sau khi ngừng thuốc [ 24,38-40 ].
Trong một nghiên cứu về việc sử dụng indomethacin hoặc ibuprofen > 72 giờ ở 67 phụ nữ chuyển dạ sinh non, thiểu ối được xác định trên siêu âm được ghi nhận ở 70% bệnh nhân được điều trị bằng indomethacin và 27% bệnh nhân được điều trị bằng ibuprofen, nhưng chưa đến 3% ở nhóm chứng không được điều trị [ 41]. Một trong số những trường hợp mang thai ở nhóm chứng bị biến chứng do chậm tăng trưởng trong tử cung. Để so sánh, một nghiên cứu trong đó indomethacin được sử dụng trong 48 giờ cho bệnh nhân chuyển dạ sinh non và sau đó siêu âm liên tiếp được thực hiện hàng ngày trong bảy ngày hoặc cho đến khi xuất viện báo cáo rằng 2 trong số 61 bệnh nhân bị thiểu ối trên siêu âm ban đầu lúc 48 giờ nhưng chỉ số ối trở lại bình thường trong 24 giờ tiếp theo sau khi ngừng thuốc [ 38 ].
Ảnh hưởng trên trẻ sơ sinh
Các biến chứng sơ sinh liên quan đến phơi nhiễm indomethacin trong tử cung bao gồm loạn sản phế quản phổi, viêm ruột hoại tử, còn ống động mạch, nhuyễn chất trắng quanh não thất, và xuất huyết não thất [ 42-46 ]. Các mối liên quan này đang gây tranh cãi. Trong một phân tích gộp năm 2015 bao gồm 27 nghiên cứu quan sát, không có sự khác biệt thống kê về tỷ lệ bị hội chứng suy hô hấp, còn ống động mạch, tử vong sơ sinh, nhiễm trùng huyết sơ sinh, loạn sản phế quản phổi, hoặc xuất huyết não thất (tất cả các mức độ) ở trẻ sơ sinh phơi nhiễm và không phơi nhiễm [ 47]. Tuy nhiên, quan sát thấy có sự gia tăng nguy cơ bị xuất huyết não thất nặng (độ III đến IV RR 1,29, CI 95% 1,06-1,56), viêm ruột hoại tử (RR 1,36, CI 95% 1,08-1,71), và nhuyễn chất trắng quanh não thất (RR 1,59, CI 95% 1.17-2.17). Phân tích gộp này không thể phân tích dữ liệu theo liều lượng hoặc thời gian điều trị; do đó, tác động của các yếu tố này không thể được đánh giá.
Việc sử dụng indomethacin có ảnh hưởng đến sự phát triển lâu dài hay không cũng chưa rõ ràng [ 48-50 ]. Sự khác nhau đáng kể khi thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu nhỏ cản trở việc đưa ra kết luận cuối cùng về tính an toàn hoặc tác hại tiềm ẩn của thuốc giảm co indomethacin.
Chống chỉ định
Chống chỉ định của mẹ đối với thuốc ức chế COX bao gồm rối loạn chức năng tiểu cầu hoặc rối loạn dễ chảy máu, rối loạn chức năng gan, bệnh loét đường tiêu hóa, rối loạn chức năng thận và hen (ở phụ nữ quá mẫn với aspirin ) [ 5 ]. (See “Nonselective NSAIDs: Overview of adverse effects” and “Overview of COX-2 selective NSAIDs”.)
Liều lượng
Liều indomethacin để ức chế chuyển dạ là liều nạp từ 50 đến 100 mg (có thể dùng đường uống hoặc trực tràng), sau đó 25 mg uống mỗi 4 đến 6 giờ. Nồng độ thuốc trong máu của thai nhi bằng 50% giá trị của mẹ, nhưng thời gian bán hủy ở trẻ sơ sinh dài hơn đáng kể so với mẹ (15,0 so với 2,2 giờ).
Theo dõi
Nếu tiếp tục sử dụng indomethacin > 48 giờ, cần đánh giá siêu âm để phát hiện thiểu ối và hẹp ống động mạch thai nhi ít nhất hàng tuần [ 51,52 ]. Khi có bằng chứng thiểu ối hoặc co thắt ống động mạch nên ngừng điều trị này ngay.
7.2.Thuốc chẹn kênh canxi (ví dụ: nifedipine)
Cơ chế hoạt động
Thuốc chẹn kênh canxi ngăn chặn trực tiếp dòng ion canxi đi vào qua màng tế bào. Chúng cũng ức chế giải phóng canxi nội bào từ lưới cơ tương và làm tăng dòng chảy canxi ra khỏi tế bào. Kết quả là canxi tự do nội bào giảm sẽ ức chế quá trình phosphoryl hóa myosin light¬chain kinase phụ thuộc canxi, dẫn đến giãn cơ tử cung. (See “Physiology of parturition”.)
Hiệu quả
Hầu hết các thử nghiệm về thuốc chẹn kênh canxi để ức chế chuyển dạ sinh non cấp tính đều sử dụng nifedipine . Trong một phân tích gộp năm 2014 bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên sử dụng thuốc chẹn kênh canxi so với giả dược / không điều trị chuyển dạ sinh non, dùng thuốc chẹn kênh canxi làm giảm nguy cơ sinh trong vòng 48 giờ (RR 0,30, CI 95% 0,21-0,43; hai thử nghiệm , n = 173 người tham gia), nhưng không có sự giảm có ý nghĩa thống kê về kết cục này so với các nhóm thuốc giảm co khác (ví dụ, so với thuốc đồng vận beta: RR 0,86, CI 95% 0,67-1,10; 19 thử nghiệm, n = 1505 phụ nữ) [ 53]. Tuy nhiên, thuốc chẹn kênh canxi cho thấy lợi ích thống kê so với thuốc đồng vận beta về việc kéo dài thai kỳ (chênh lệch trung bình 4,38 ngày, CI 95% 0,25-8,52), bệnh tật nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh (hội chứng suy hô hấp, xuất huyết não thất, viêm ruột hoại tử, vàng da), và tác dụng bất lợi đối với mẹ (RR 0,36, CI 95% 0,24-0,53).
Tính an toàn tương đối, khả năng dung nạp của mẹ, dễ sử dụng và làm giảm các kết cục bất lợi ở trẻ sơ sinh ủng hộ việc sử dụng nifedipine hơn là các chất đồng vận beta để ức chế chuyển dạ sinh non cấp tính. Các thử nghiệm so sánh thuốc đồng vận beta hiện có sử dụng ritodrine, thường được dùng quá liều lượng trong liệu pháp tiêm tĩnh mạch và không đủ liều lượng trong khi điều trị bằng đường uống. Chất lượng phương pháp luận kém của những thử nghiệm này làm hạn chế việc ứng dụng lâm sàng và giá trị của phân tích gộp.
Tác dụng phụ đối với mẹ
Nifedipine là thuốc giãn mạch ngoại vi; do đó, nó có thể gây ra các triệu chứng như buồn nôn, đỏ bừng mặt, nhức đầu, chóng mặt và hồi hộp trống ngực. Giãn động mạch dẫn đến giảm tổng sức cản mạch, kèm theo tăng cung lượng tim bù trừ (tăng nhịp tim phản xạ và tăng thể tích nhát bóp). Những thay đổi bù trừ này thường giúp duy trì huyết áp ở những phụ nữ không có rối loạn chức năng cơ tim nền [ 54 ]; tuy nhiên, hạ huyết áp nặng đã được mô tả trong các báo cáo ca bệnh [ 55,56 ]. Khi so sánh, các thuốc đồng vận beta thường liên quan đến những thay đổi tim mạch bất lợi hơn [ 57-59 ]. (See “Major side effects and safety of calcium channel blockers”.)
Tác dụng phụ đối với thai nhi – Các nghiên cứu Doppler về lưu lượng máu toàn thân, dây rốn và tử cung-nhau của thai nhi được đảm bảo [ 54,60-62 ]. Tình trạng toan-kiềm trong máu dây rốn khi sinh và từ khi lấy mẫu máu qua da không cung cấp bằng chứng thuyết phục về tình trạng thiếu oxy hoặc nhiễm toan của thai nhi khi sử dụng các thuốc này. Những phát hiện này dựa trên các nghiên cứu sử dụng nifedipine liều 10 mg ngậm dưới lưỡi . Không có dữ liệu nào về tác dụng phụ đối với thai nhi với liều uống thường dùng để ức chế chuyển dạ.
Chống chỉ định – Thuốc chẹn kênh canxi bị chống chỉ định ở những phụ nữ quá mẫn với thuốc, hạ huyết áp, hoặc tổn thương tim phụ thuộc tiền tải và nên thận trọng khi dùng cho phụ nữ bị suy tim với phân suất tống máu giảm.
Sử dụng đồng thời thuốc chẹn kênh canxi và magie sulfat có thể có tác động hiệp đồng để ức chế cơn co tử cung, có thể dẫn đến ức chế hô hấp [ 63 ].
Liều lượng – Một phác đồ liều nifedipine tối ưu để điều trị chuyển dạ sinh non chưa được xác định. Cách tiếp cận phổ biến là dùng liều nạp ban đầu từ 20 đến 30 mg đường uống, sau đó tăng liều từ 10 đến 20 mg đường uống mỗi 3 đến 8 giờ trong tối đa 48 giờ, với liều tối đa là 180 mg/ngày. Trong một phân tích gộp bao gồm 26 thử nghiệm, phác đồ liều nifedipine bao gồm liều tải từ 10 đến 30 mg, sau đó 10 đến 20 mg mỗi 4 đến 8 giờ trong 24 đến 72 giờ; 12 nghiên cứu lặp lại liều nạp sau mỗi 15 đến 20 phút đến tối đa là 40 mg trong giờ điều trị đầu tiên nếu vẫn còn các cơn co [ 64 ].
Thời gian bán thải của nifedipine khoảng hai đến ba giờ và thời gian tác dụng của một liều uống duy nhất lên đến sáu giờ. Nồng độ trong huyết tương đạt đỉnh sau 30 đến 60 phút. Nifedipine được chuyển hóa gần như hoàn toàn ở gan và thải trừ qua thận.
Thuốc đồng vận beta (ví dụ, terbutaline) – Thuốc đồng vận beta-2 ritodrine và terbutaline đã được nghiên cứu trong một số thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược. Salbutamol và hexoprenaline cũng đã được đánh giá, nhưng có rất ít dữ liệu [ 65 ]. Mặc dù ritodrine là thuốc duy nhất được Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị chuyển dạ sinh non, nhưng không còn có sẵn ở Hoa Kỳ.
Cơ chế hoạt động – Các thuốc đồng vận thụ thể beta-2 gây giãn cơ tử cung bằng cách gắn vào thụ thể beta-2-adrenergic và làm tăng adenyl cyclase nội bào. Sự gia tăng adenosine monophosphate vòng nội bào hoạt hóa protein kinase và dẫn đến quá trình phosphoryl hóa các protein nội bào. Kết quả là canxi tự do nội bào giảm gây cản trở hoạt động của myosin light-chain kinase. Sự cản trở hoạt động của myosin light-chain kinase ức chế sự tương tác giữa actin và myosin; do đó, giảm cơn co tử cung. Tuy nhiên, các tế bào đích cuối cùng trở nên giảm đáp ứng với tác dụng của thuốc đồng vận beta, do đó làm giảm hiệu quả khi sử dụng kéo dài [ 66,67 ]. Giảm đáp ứng theo thời gian được gọi là dung nạp thuốc nhanh.
Hiệu quả – Hiệu quả giảm co của liệu pháp đồng vận beta đã được đánh giá trong nhiều thử nghiệm; ritodrine được sử dụng nhiều nhất.
Trong một phân tích gộp năm 2014 bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược về thuốc đồng vận beta để ức chế chuyển dạ sinh non, dùng thuốc đồng vận beta làm giảm số phụ nữ sinh con trong vòng 48 giờ (RR 0,68, CI 95% 0,53-0,88; 10 thử nghiệm, 1209 phụ nữ) và trong vòng bảy ngày (RR 0,80, CI 95% 0,65-0,98; năm thử nghiệm, 911 phụ nữ), nhưng không trước 37 tuần tuổi thai (RR 0,95, CI 95% 0,88-1,03; 10 thử nghiệm, 1212 phụ nữ) [68]. Có xu hướng giảm hội chứng suy hô hấp (RR 0,87, CI 95% 0,71-1,08; tám thử nghiệm, 1239 trẻ sơ sinh) nhưng không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong sơ sinh (RR 0,90, CI 95% 0,27-3,00; sáu thử nghiệm, 1174 trẻ sơ sinh).
Những xu hướng này, với giới hạn trên của khoảng tin cậy chỉ vừa vượt qua ngưỡng không có tác dụng, gợi ý rằng việc giảm nguy cơ tương đối lên tới 30% trong hội chứng suy hô hấp có vẻ hợp lý và có thể được chứng minh bằng các thử nghiệm với tổng cỡ mẫu lớn hơn, cải thiện việc xác định bệnh nhân chuyển dạ sinh non thực sự, và loại trừ thai trên 34 tuần tuổi. Một hạn chế của nhiều thử nghiệm được đưa vào phân tích gộp là corticosteroid trước sinh không được dùng thường quy. Vì vậy, lợi ích của trẻ sơ sinh khi trì hoãn sinh trong 48 giờ không được nhận biết đầy đủ.
Dữ liệu so sánh với thuốc chẹn kênh canxi được thảo luận ở trên. (See ‘Calcium channel blockers (eg, nifedipine)’ above.)
Tác dụng phụ đối với mẹ – Nhiều tác dụng phụ đối với mẹ của thuốc đồng vận beta có liên quan đến việc kích thích thụ thể beta-1 adrenergic, làm tăng nhịp tim và thể tích nhát bóp của mẹ, và kích thích thụ thể beta-2-adrenergic, gây giãn mạch ngoại vi, hạ huyết áp tâm trương, và giãn phế quản. Sự kết hợp của hai tác động lên tim mạch này dẫn đến nhịp tim nhanh, hồi hộp trống ngực và giảm huyết áp.
Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược, các triệu chứng phổ biến liên quan đến việc sử dụng thuốc đồng vận beta bao gồm run (39 so với 4% với giả dược), hồi hộp trống ngực (18 so với 4%), khó thở (15 so với 1%) và khó chịu ở ngực (10 so với 1 phần trăm) [ 69 ].
Phù phổi thì không thường gặp, xảy ra ở 0,3% bệnh nhân [ 70,71 ]. Phù phổi có thể là hậu quả của một số yếu tố thêm vào bao gồm quá tải dịch do truyền quá nhiều dịch tinh thể vào tĩnh mạch, giảm thời gian đổ đầy tâm trương do tăng nhịp tim và tăng thể tích huyết tương trong thai kỳ. Ngoài ra, phù phổi có thể không liên quan đến liệu pháp đồng vận bêta và thay vào đó có thể do tăng tính thấm thành mạch liên quan đến nhiễm trùng, viêm hoặc tiền sản giật [ 71,72 ]. (See “Acute respiratory failure during pregnancy and the peripartum period”, section on ‘Pulmonary edema’.)
Thuốc đồng vận beta cũng có các tác dụng chuyển hóa quan trọng về mặt lâm sàng, bao gồm hạ kali máu (39 so với 6% với giả dược), tăng đường huyết (30 so với 10% với giả dược) và phân giải lipid [ 69 ]. Thiếu máu cục bộ cơ tim là một biến chứng hiếm gặp.
Tác dụng phụ đối với thai nhi – Thuốc đồng vận beta qua nhau thai. Các tác động lên thai nhi, như nhịp tim thai nhanh, tương tự như các tác động đối với mẹ đã nêu ở trên. Hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh có thể do tăng insulin máu của thai nhi để đáp ứng với tình trạng tăng đường huyết kéo dài của mẹ. Tình trạng toan-kiềm của thai nhi và sức khỏe của trẻ sơ sinh không bị ảnh hưởng bởi các thuốc này [ 73 ].
Mối liên quan giữa việc phơi nhiễm trong tử cung với thuốc đồng vận beta để giảm co và chảy máu não thất ở trẻ sơ sinh (IVH) còn đang tranh cãi. Hầu hết các nghiên cứu đã kết luận rằng sử dụng đồng vận beta làm giảm hoặc không ảnh hưởng đến nguy cơ IVH [ 74-76 ], trong khi đó một số nghiên cứu gợi ý gia tăng nguy cơ [ 77,78 ]. Tất cả các nghiên cứu đều mang tính chất hồi cứu và do đó bị sai số tiềm tàng, đặc biệt vì rất nhiều can thiệp trong khi sinh khác có thể ảnh hưởng đến kết cục sơ sinh.
Chống chỉ định – Ức chế chuyển dạ bằng thuốc đồng vận beta-2 bị chống chỉ định tương đối ở phụ nữ mắc bệnh tim nhạy cảm với nhịp tim nhanh, vì tác dụng tăng nhịp tim mạnh của các thuốc này và ở phụ nữ bị cường giáp hoặc đái tháo đường được kiểm soát kém [ 5 ]. Đái tháo đường được kiểm soát tốt không phải là chống chỉ định của liệu pháp đồng vận beta, miễn là nồng độ glucose và kali được theo dõi chặt chẽ và duy trì ở mức bình thường. Ở hầu hết phụ nữ mắc bệnh đái tháo đường, cần theo dõi đường huyết hàng giờ và truyền nhỏ giọt insulin tĩnh mạch để duy trì đường huyết bình thường.
Thuốc đồng vận beta nên được sử dụng thận trọng ở những phụ nữ có nguy cơ bị chảy máu ồ ạt (như phụ nữ bị nhau tiền đạo hoặc nhau bong non) vì các tác dụng trên tim mạch (nhịp tim nhanh, hạ huyết áp) của chúng có thể cản trở khả năng đáp ứng của người mẹ với tình trạng chảy máu đang diễn ra và có thể làm lu mờ biểu hiện lâm sàng.
Ở Hoa Kỳ, FDA đã cảnh báo rằng không nên sử dụng terbutaline dang tiêm cho thai phụ để điều trị chuyển dạ sinh non kéo dài (trên 48 đến 72 giờ) hoặc phòng ngừa chuyển dạ sinh non tái phát vì có thể gây ra các vấn đề tim mạch nghiêm trọng của mẹ và tử vong [ 79 ]. FDA cũng cho rằng không nên sử dụng terbutaline đường uống để phòng ngừa hoặc bất kỳ điều trị chuyển dạ sinh non nào vì nó không được chứng minh là có hiệu quả và có những lo ngại về tính an toàn tương tự.
Tuy nhiên, để điều trị chuyển dạ sinh non cấp tính, các bác sĩ có thể quyết định rằng lợi ích khi tiêm terbutaline cho một bệnh nhân trong bệnh viện rõ ràng lớn hơn nguy cơ. Ví dụ, một liệu trình ngắn terbutaline dạng tiêm là một lựa chọn hợp lý để ức chế chuyển dạ sinh non cấp tính hoặc để kiểm soát các cơn co tử cung mạnh hoặc cơn co tử cung cường tính với dạng nhịp tim thai bất thường trong khi chuyển dạ.
Liều lượng – Có quá ít dữ liệu ủng hộ việc sử dụng bất kỳ thuốc đồng vận beta cụ thể nào sẽ hiệu quả hơn thuốc đồng vận beta khác. Ở Hoa Kỳ, terbutaline là thuốc đồng vận beta được sử dụng phổ biến nhất để ức chế chuyển dạ và có tác dụng ưu tiên trên thụ thể beta-2-adrenergic. Nó thường được tiêm dưới da bằng cách tiêm ngắt quãng. Liều lượng có thể thay đổi: có thể tiêm dưới da 0,25 mg sau mỗi 20 đến 30 phút lên đến bốn liều hoặc cho đến khi đạt được tác dụng giảm co. Khi quá trình chuyển dạ bị ức chế, có thể tiêm dưới da 0,25 mg mỗi ba đến bốn giờ cho đến khi không có cơn co tử cung trong 24 giờ.
Terbutaline cũng có thể được truyền tĩnh mạch liên tục. Chúng tôi gợi ý nên bắt đầu truyền ở tốc độ từ 2,5 đến 5 mcg/phút và tăng từ 2,5 đến 5 mcg/phút sau mỗi 20 đến 30 phút đến tối đa 25 mcg/phút, hoặc cho đến khi các cơn co tử cung giảm. Khi đó, tốc độ truyền giảm từ 2,5 đến 5 mcg/phút đến liều thấp nhất để duy trì tình trạng không có cơn co tử cung.
Như đã thảo luận ở trên (see ‘Contraindications’ above), FDA kết luận rằng nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng lớn hơn bất kỳ lợi ích tiềm tàng nào đối với thai phụ được điều trị kéo dài với terbutaline (trên 48 đến 72 giờ) [ 80 ].
Theo dõi – Trong khi sử dụng thuốc đồng vận beta, bác sĩ lâm sàng nên theo dõi lượng dịch vào tích lũy, lượng nước tiểu và các triệu chứng của mẹ, đặc biệt là khó thở, đau ngực hoặc nhịp tim nhanh. Chúng tôi đề nghị ngừng sử dụng thuốc nếu nhịp tim của người mẹ > 120 nhịp/phút.
Nồng độ glucose và kali nên được theo dõi sau mỗi bốn đến sáu giờ trong khi dùng thuốc đường tiêm, vì thường xảy ra tăng đường huyết và hạ kali máu. Hạ kali máu đáng kể nên được điều trị để giảm thiểu nguy cơ rối loạn nhịp tim. Tăng đường huyết đáng kể có thể được điều trị bằng insulin.
8.CÁC THUỐC GIẢM CO ÍT HIỆU QUẢ
8.1.Thuốc đối kháng thụ thể oxytocin (ví dụ: atosiban)
Cơ chế hoạt động – Atosiban là một chất đối kháng thụ thể oxytocin-vasopressin có chọn lọc. Mặc dù thường được sử dụng ở Châu Âu và các nơi khác, nhưng không có sẵn ở Hoa Kỳ. Trong quá trình sinh bình thường, oxytocin kích thích các cơn co tử cung bằng cách gây chuyển đổi phosphatidylinositol thành inositol triphosphat, chất này gắn với một protein trong lưới cơ tương gây giải phóng canxi vào tương bào. Các chất đối kháng thụ thể oxytocin cạnh tranh với oxytocin để gắn với thụ thể oxytocin trong cơ tử cung và màng rụng, do đó ngăn cản sự gia tăng canxi tự do nội bào xảy ra khi oxytocin gắn với thụ thể của nó [ 81,82 ]. Những loại thuốc này cũng ức chế sản xuất prostaglandin F2alpha do oxytocin tạo ra, nhưng không ức chế prostaglandin E2 [ 81,83,84]. Về mặt lý thuyết, atosiban có hiệu quả hơn ở tuổi thai muộn hơn vì nồng độ thụ thể oxytocin và khả năng đáp ứng của tử cung với oxytocin tăng lên khi tuổi thai tăng dần.
Hiệu quả – Trong một phân tích gộp năm 2014 về các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh thuốc đối kháng thụ thể oxytocin (atosiban, barusiban) so với giả dược để ức chế chuyển dạ sinh non, sử dụng các thuốc này không làm giảm nguy cơ sinh trong vòng 48 giờ sau khi bắt đầu điều trị (relative risk [RR] 1,05, CI 95% 0,15-7,43; hai thử nghiệm, 152 phụ nữ), nguy cơ sinh non khi tuổi thai dưới 28 tuần (RR 3,11, CI 95% 1,02-9,51; một thử nghiệm, 501 phụ nữ), hoặc nguy cơ sinh non dưới 37 tuần (RR 1,17, CI 95% 0,99-1,37; hai thử nghiệm, 664 phụ nữ) [ 85 ]. Tất cả các kết cục bệnh tật và tử vong sơ sinh được đánh giá là tương tụ nhau về mặt thống kê ở cả hai nhóm.
Trong trường hợp không có chứng minh về tính hiệu quả trong các thử nghiệm đối chứng giả dược, rất khó để diễn giải các thử nghiệm đối chứng chủ động. Khó khăn này còn do thực tế là các thử nghiệm dùng thuốc đồng vận beta-2 terbutaline và salbutamol làm đối chứng trong các thử nghiệm đối chứng chủ động chưa được chứng minh là có hiệu quả. Với những hạn chế này, cùng một phân tích gộp cho thấy atosiban có hiệu quả tương tự như thuốc đồng vận beta để ngăn ngừa sinh non trong vòng 48 giờ sau khi bắt đầu điều trị (RR 0,89, CI 95% 0,66-1,22) [ 85]. Sử dụng atosiban có liên quan đến nguy cơ tác dụng phụ đối với mẹ cần ngừng điều trị thấp hơn đáng kể so với thuốc đồng vận beta (RR 0,05, CI 95% 0,02-0,11), đây là ưu điểm chính của thuốc. Một thử nghiệm sau đó (APOSTEL III) đã chỉ định ngẫu nhiên 510 phụ nữ bị dọa chuyển dạ sinh non dùng nifedipine uống hoặc atosiban tiêm tĩnh mạch trong 48 giờ và phát hiện rằng các loại thuốc này dẫn đến kết cục chu sinh chung tương tự và tỷ lệ thai kỳ tương tự không sinh trong vòng 48 giờ [ 86 ].
Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã từ chối chấp thuận sử dụng atosiban để giảm co vì lo ngại về tính an toàn của thuốc khi sử dụng cho thai kỳ dưới 28 tuần tuổi (xem bên dưới) [ 87]. Nó có sẵn để sử dụng trên lâm sàng ở Châu Âu.
Tác dụng phụ đối với mẹ – Các tác dụng phụ chính liên quan đến việc sử dụng atosiban là quá mẫn và phản ứng tại chỗ tiêm. Các tác dụng phụ lên tim mạch ở mẹ chưa được báo cáo [ 88,89 ]. Tần suất chung các tác dụng phụ ở phụ nữ dùng atosiban ít hơn đáng kể so với tần suất được báo cáo đối với bất kỳ loại thuốc nào khác được sử dụng để ức chế chuyển dạ sinh non [ 69,90 ]. Atosiban có thể cạnh tranh với hormone chống bài niệu ở thận dựa trên tính đặc hiệu thụ thể không hoàn toàn đối với thụ thể oxytocin; tuy nhiên, không có báo cáo nào về các hậu quả lâm sàng liên quan đến cơ chế này.
Tác dụng phụ đối với thai nhi – Atosiban qua nhau thai; nồng độ thuốc ở thai nhi xấp xỉ 12% của mẹ. Thuốc chưa được chứng minh là có thể gây thay đổi tim mạch hoặc toan-kiềm ở trẻ sơ sinh [ 89,91 ]. Tuy nhiên, một thử nghiệm cho thấy xu hướng tỷ lệ tử vong thai -trẻ sơ sinh cao hơn ở những bệnh nhân dùng atosiban [ 88]. Những ca tử vong thai nhi-trẻ sơ sinh này có liên quan đến nhiễm trùng và sinh cực non, mặc dù không thể loại trừ mối liên quan với atosiban. Phân loại ngẫu nhiên trong thử nghiệm này không được phân tầng theo tuổi thai và dẫn đến sự mất cân bằng như hầu hết trẻ sinh cực non (tuổi thai < 26 tuần) được phân vào nhóm atosiban. Do đó, sự khác biệt về tỷ lệ tử vong có thể là do tuổi thai của trẻ sơ sinh thấp hơn trong nhóm này.
Một nghiên cứu đoàn hệ nhỏ báo cáo tỷ lệ tử vong và / hoặc chảy máu não thất tương tự đối với trẻ sinh ở tuổi thai từ 24 đến 31 tuần và phơi nhiễm với atosiban so với thuốc chẹn kênh canxi trong tử cung, và phơi nhiễm với thuốc giảm co có liên quan đến tỷ lệ kết cục chung thấp hơn so với khi không phơi nhiễm với thuốc giảm co [ 92 ].
Chống chỉ định – Không có chống chỉ định tuyệt đối để sử dụng atosiban.
Liều lượng – Atosiban tiêm tĩnh mạch bắt đầu với liều bolus 6,75 mg, tiếp theo truyền 300 mcg / phút trong ba giờ, và sau đó 100 mcg / phút trong tối đa 45 giờ [ 93 ]. Thời gian bán hủy đầu và cuối lần lượt là 13 và 102 phút.
8.2.Magie sulfat
Cơ chế hoạt động – Cơ chế chính xác về tác dụng của magiê đối với các cơn co tử cung vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, mặc dù đã được nghiên cứu hơn 40 năm. Magiê có thể cạnh tranh với canxi ở cấp độ của các kênh cổng điện thế ở màng sinh chất. Nó làm tăng phân cực màng sinh chất và ức chế hoạt động của chuỗi nhẹ myosin kinase bằng cách cạnh tranh với canxi nội bào tại vị trí này. Cản trở hoạt động của myosin light-chain kinase làm giảm sức co bóp cơ tử cung [ 94-96 ]. (See “Physiology of parturition”.)
Hiệu quả – Trong một phân tích gộp năm 2014 về các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh magnesium sulfate với không điều trị / đối chứng giả dược, dùng magnesium sulfate không dẫn đến giảm sinh có ý nghĩa thống kê < 48 giờ sau khi đi vào thử nghiệm (RR 0,56, 95% CI 0,27¬1,14; ba thử nghiệm, 182 phụ nữ) hoặc cải thiện kết cục sơ sinh và bà mẹ [ 97 ]. Corticosteroid trước sinh không được sử dụng thường quy.
Trong 33 thử nghiệm so sánh, magie sulfat không có hiệu quả hơn hoặc kém hơn so với các thuốc giảm co khác (betamimetics, chẹn kênh canxi, thuốc ức chế cyclooxygenase, thuốc ức chế prostaglandin, hoặc hCG) [ 97 ]. Các thử nghiệm so sánh này phải được diễn giải một cách thận trọng vì chúng không được thiết kế như các thử nghiệm tương đương, và do đó không đủ khả năng để đánh giá sự tương đương của magie sulfat với các thuốc giảm co khác. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) and the Society for Maternal-Fetal Medicine coi magie sulfat là một lựa chọn để kéo dài thai kỳ trong thời gian ngắn (lên đến 48 giờ) cho phép dùng corticosteroid trước sinh ở phụ nữ mang thai có nguy cơ sinh non trong vòng 7 ngày [ 12].
Tác dụng phụ đối với bà mẹ và thai nhi – Magnesium sulfate ít gây ra tác dụng phụ nhỏ cho bà mẹ hơn so với thuốc đồng vận beta, nhưng nguy cơ xảy ra các biến cố có hại lớn là tương đương [ 98 ]. Vã mồ hôi và đỏ bừng mặt là những tác dụng phụ thường gặp nhất; ngộ độc magiê liên quan đến nồng độ huyết thanh. Điều trị cho mẹ làm giảm nhẹ nhịp tim thai cơ bản và dao động nhịp tim thai, không quan trọng về mặt lâm sàng. Kết quả xét nghiệm đánh giá thai trước sinh (ví dụ, trắc đồ sinh vật lý và đáp ứng test nonstress) không bị thay đổi đáng kể. (See “Preeclampsia: Management and prognosis”, section on ‘Regimen’ and “Preeclampsia: Management and prognosis”, section on ‘Signs of magnesium toxicity’.)
Các nghiên cứu dịch tễ học hồi cứu đã báo cáo sự gia tăng đáng kể các bất thường về xương trên phim chụp X quang ở trẻ sơ sinh phơi nhiễm với magie sulfat trong tử cung > 7 ngày, và sự khác biệt đáng kể về giá trị huyết thanh của magie, canxi, phospho và osteocalcin (một dấu ấn cho biết sự hình thành xương ) lúc mới sinh giữa trẻ sơ sinh không phơi nhiễm với magie sulfat và những trẻ đã phơi nhiễm [ 99,100 ]. Có một số bằng chứng cho thấy những tác động này là thoáng qua [ 101 ]. Dựa trên những dữ liệu này và các dữ liệu khác, vào năm 2013, FDA đã khuyến cáo các nhân viên y tế ở Hoa Kỳ không nên truyền magie sulfat > 5 đến 7 ngày để ngừng chuyển dạ sinh non [ 102]. Chúng tôi đồng thuận với khuyến cáo này, do có khả năng ảnh hưởng xấu đến thai nhi và vì liệu pháp giảm co thường chỉ có hiệu quả trong tối đa 48 giờ. ACOG đề nghị giới hạn liệu pháp magnesium sulfate trong 48 giờ ở phụ nữ từ 24 đến 34 tuần tuổi thai bị chuyển dạ sinh non [ 12 ].
Tác dụng bảo vệ thần kinh – Dùng magie sulfat trước sinh có tác dụng bảo vệ thần kinh cho trẻ sơ sinh. Thời gian dùng thuốc tối thiểu để có tác dụng bảo vệ thần kinh thì chưa rõ nhưng < 24 giờ.
Bảo vệ thần kinh được thảo luận chi tiết ở chủ đề riêng. (See “Neuroprotective effects of in utero exposure to magnesium sulfate”.)
Nếu thuốc giảm co được chỉ định do chuyển dạ sinh non dai dẳng ở bệnh nhân đang dùng magnesi sulfat để bảo vệ thần kinh, nên sử dụng thuốc giảm co có hiệu quả nhất với tác dụng phụ thuận lợi nhất.
Chống chỉ định – Thuốc giảm co Magnesium sulfate bị chống chỉ định ở phụ nữ mắc bệnh nhược cơ. (See “Management of myasthenia gravis in pregnancy”, section on ‘Complications’.) Magnesium sulfate cũng nên tránh ở những phụ nữ bị tổn thương cơ tim hoặc khiếm khuyết dẫn truyền vì tác dụng giảm co bóp của nó.
Magiê được thải trừ qua thận. Do đó, những phụ nữ bị suy giảm chức năng thận sẽ bị tăng magie huyết thanh quá mức và có thể bị ngộ độc magie ở liều dùng thông thường, do đó nên giảm liều hoặc loại bỏ liều duy trì.
Sử dụng đồng thời thuốc chẹn kênh canxi và magie sulfat có thể gây tác động hiệp đồng để ức chế sự co cơ, có thể dẫn đến ức chế hô hấp [ 63 ].
Liều lượng – Magnesium sulfate thường được truyền tĩnh mạch liều nạp 6 gam trong 20 phút, sau đó truyền liên tục 2 g/giờ [ 103 ]. Tốc độ truyền được điều chỉnh dựa trên đánh giá tần số cơn co tử cung và độc tính đối với mẹ. Phác đồ tối ưu chưa được xác định [ 104 ]. Cân nặng của mẹ càng cao, càng cần nhiều thời gian để đạt được mức trạng thái ổn định [ 105 ].
Vì magie sulfat được bài xuất qua thận, nên điều chỉnh liều ở phụ nữ bị suy thận (được định nghĩa là creatinin huyết thanh > 1,0 mg/dL [88,4 micromol/L]) hoặc nên sử dụng một loại thuốc thay thế. Nếu dùng magie sulfat, những phụ nữ này nên nhận liều nạp tiêu chuẩn (vì thể tích phân bố của họ không bị thay đổi), nhưng giảm liều duy trì (1 gam mỗi giờ hoặc không dùng liều duy trì nếu creatinin huyết thanh > 2,5 mg/dL [221 micromol/L]) cùng với theo dõi chặt chẽ nồng độ magie huyết thanh mỗi sáu giờ.
Phụ nữ bị suy thận chỉ nên nhận giai đoạn điều trị duy trì nếu còn phản xạ xương bánh chè (mất phản xạ là biểu hiện đầu tiên của tình trạng tăng magiê máu có triệu chứng), hô hấp > 12 lần/phút và lượng nước tiểu > 100 mL mỗi bốn giờ. Cần theo dõi chặt chẽ lượng nước tiểu và phản xạ gân sâu. Nồng độ magiê có thể hữu ích trong việc theo dõi những phụ nữ đang dùng liệu pháp magie duy trì có bệnh thận đồng thời. (See “Hypermagnesemia: Causes, symptoms, and treatment”, section on ‘Symptoms of hypermagnesemia’.)
Theo dõi – Ở phụ nữ có chức năng thận bình thường, các dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc magie có thể được đánh giá bằng tiền sử và khám thực thể. Định lượng nồng độ magie thường quy là không cần thiết.
Nếu có các triệu chứng ngộ độc magiê đe dọa đến tính mạng (tổn thương tim hoặc hô hấp), canxi gluconat (1 gam tiêm tĩnh mạch trong 5 đến 10 phút) là liệu pháp trung hòa hiệu quả nhưng không nên sử dụng để điều trị các triệu chứng nhẹ.
8.3.Các thuốc cho oxit nitric (ví dụ: nitroglycerin)
Cơ chế hoạt động – Nitric oxide (NO) được sản xuất ở nhiều loại tế bào và vô cùng cần thiết để duy trì trương lực cơ trơn bình thường. NO được tổng hợp trong quá trình oxy hóa L-arginine (một axit amin thiết yếu) thành L-citrulline, sau đó khuếch tán ra khỏi tế bào tạo ra nó. Phản ứng này được xúc tác bởi enzyme nitric oxide synthase (NOS). Sự tương tác giữa NO và guanylyl cyclase hòa tan (sGC), có trong các tế bào hiệu ứng lân cận, là một cơ chế dẫn truyền tín hiệu rộng rãi, kết hợp với các kích thích hình thành NO ngoại bào để tổng hợp guanosine 3 ‘, 5’-monophosphate vòng (cGMP) ở các tế bào đích. Sự gia tăng lượng cGMP trong tế bào cơ trơn hoạt hóa các myosin light chain kinases dẫn đến giãn cơ trơn [ 106 ].
Hiệu quả – Trong một phân tích gộp năm 2014 về các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh nitroglycerin qua bất kỳ đường dùng nào với giả dược (ba thử nghiệm), thuốc đồng vận thụ thể beta- adrenergic (chín thử nghiệm) và nifedipine (một thử nghiệm), sử dụng nitroglycerin không kéo dài thai kỳ đáng kể > 48 giờ, giảm sinh non hoặc cải thiện kết cục sơ sinh so với bất kỳ thuốc được so sánh nào [ 107 ]. Tuy nhiên, các nghiên cứu không đủ khả năng để xác định sự khác biệt giữa các nhóm đối với hầu hết các kết cục.
Tác dụng phụ đối với mẹ – Các thuốc cho NO gây giãn cơ trơn động mạch, thường gây đau đầu và có thể dẫn đến hạ huyết áp ở mẹ. Mặc dù hạ huyết áp ở mẹ có thể ảnh hưởng đến lưu lượng máu đến tử cung và nhau thai, nhưng tác dụng bất lợi ở trẻ sơ sinh chưa được báo cáo khi các thuốc này được sử dụng để ức chế chuyển dạ sinh non. Các tác dụng phụ khác tương tự như các tác dụng phụ của thuốc chẹn kênh canxi: chóng mặt, đỏ bừng mặt và hồi hộp trống ngực.
Chống chỉ định – Không nên dùng các thuốc cho NO ở phụ nữ bị hạ huyết áp hoặc có các tổn thương tim phụ thuộc tiền tải, như hở van động mạch chủ.
Liều lượng – Các thuốc cho NO có thể được dùng qua miếng dán qua da hoặc đường tĩnh mạch; liều tối ưu vẫn chưa được xác định. Nói chung, liều lượng và khoảng thời gian giữa các lần dùng thuốc nên được điều chỉnh để ngừng các cơn co tử cung, đồng thời duy trì huyết áp thích hợp. Hai lựa chọn là:
• Miếng dán nitroglycerin 10 mg dán lên da bụng. Sau một giờ, nếu tần số hoặc cường độ cơn co không giảm, dùng thêm một miếng dán; không dán đồng thời > 2 miếng dán. Các miếng dán có thể được giữ nguyên trong 24 giờ, sau đó chúng được gỡ bỏ và đánh giá lại bệnh nhân [ 108 ].
• Tốc độ truyền tĩnh mạch 20 mcg/phút cho đến khi ngừng cơn co tử cung [ 109 ].
9.CÁC CÁCH TIẾP CẬN KHÔNG HIỆU QUẢ
9.1.Điều trị kháng sinh
Mặc dù nhiễm trùng đường sinh dục cận lâm sàng rõ ràng góp phần vào cơ chế bệnh sinh của sinh non, nhưng không có bằng chứng về vai trò của liệu pháp kháng sinh trong dự phòng sinh non ở những bệnh nhân chuyển dạ sinh non cấp tính.
Một phân tích gộp năm 2013 đánh giá việc sử dụng kháng sinh như một liệu pháp bổ trợ giảm co để ức chế chuyển dạ sinh non lên đến 36 tuần tuổi thai ở phụ nữ có màng ối còn nguyên vẹn [ 110 ]. Những phụ nữ được nhận kháng sinh và những phụ nữ không được nhận kháng sinh có tỷ lệ sinh tương tự trong vòng 48 giờ hoặc bảy ngày kể từ khi bắt đầu điều trị, sinh non dưới 36 hoặc 37 tuần, tử vong chu sinh, hội chứng suy hô hấp, nhiễm trùng huyết ở trẻ sơ sinh và các bệnh tật sơ sinh khác. Tuy nhiên, nhiễm trùng ở mẹ giảm đáng kể trong nhóm dùng kháng sinh (nguy cơ tương đối viêm màng đệm-màng ối hoặc viêm nội mạc tử cung 0,74, CI 95% 0,63-0,86). Mặc dù 14 thử nghiệm với gần 8000 phụ nữ đã được đưa vào phân tích, nhưng nó bị chi phối bởi một thử nghiệm lớn sử dụng kháng sinh phổ rộng đường uống [111 ].
Kháng sinh không có lợi có thể là do quá trình nhiễm trùng cận lâm sàng dẫn đến chuyển dạ sinh non có thể quá tiến triển, do đó điều trị không còn hiệu quả vào thời điểm chuyển dạ sinh non biểu hiện rõ trên lâm sàng. Cũng có thể là do dòng thác viêm đã được kích hoạt, nó sẽ tiếp tục khuếch đại cho dù nhiễm trùng kích thích có được điều trị hay là không. Tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng nên thận trọng trước khi kết luận không có lợi ích gì khi điều trị kháng sinh trong chuyển dạ sinh non. Về mặt lý thuyết, một phân nhóm phụ nữ bị nhiễm trùng cận lâm sàng trong tử cung có thể có lợi khi điều trị bằng kháng sinh, như được chứng minh ở mô hình linh trưởng [ 112 ].
Kháng sinh để dự phòng bệnh liên cầu nhóm B khởi phát sớm, kéo dài thời gian tiềm tàng trong ối vỡ non thiếu tháng và điều trị viêm màng đệm-màng ối lâm sàng được thảo luận ở chủ đề riêng. (See “Neonatal group B streptococcal disease: Prevention” and “Preterm prelabor rupture of membranes: Clinical manifestations and diagnosis” and “Intraamniotic infection (clinical chorioamnionitis or triple I)”.)
9.2.Bổ sung progesterone
Phụ nữ chuyển dạ sinh non cấp tính không được hưởng lợi từ việc bổ sung progesterone . Có thể tìm thấy một cuộc thảo luận đầy đủ về việc sử dụng progesterone để ngăn ngừa sinh non. (See “Progesterone supplementation to reduce the risk of spontaneous preterm birth”, section on ‘Treatment or cotreatment of threatened or established preterm labor’.)
Nghỉ ngơi tại giường, bổ sung nước và an thần – Không có bằng chứng thuyết phục nào cho thấy nghỉ ngơi tại giường, bổ sung nước hoặc an thần có hiệu quả trong việc phòng ngừa hoặc điều trị chuyển dạ sinh non [ 113-115 ]. Hơn nữa, nằm trên giường kéo dài và nằm viện làm tăng nguy cơ biến cố thuyên tắc huyết khối [ 116,117 ].
10.QUẢN LÝ SAU KHI NGỪNG CÁC CƠN CO TỬ CUNG
Quản lý thai phụ sau khi hết các cơn co chuyển dạ sinh non được thảo luận ở chủ đề riêng. Liệu pháp giảm co duy trì thì không hiệu quả. (See “Management of pregnant women after resolution of an episode of acute idiopathic preterm labor”.)
11.TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO
• Đối với những phụ nữ chuyển dạ sinh non < 34 tuần tuổi, chúng tôi gợi ý liệu pháp giảm co (Grade 2B). Trì hoãn sinh trong 48 giờ đối để dùng steroid trước sinh có thể mang lại lợi ích cho trẻ sơ sinh. (See ‘Patient selection’ above and “Antenatal corticosteroid therapy for reduction of neonatal respiratory morbidity and mortality from preterm delivery”.)
• Mục tiêu điều trị là trì hoãn sinh để có thể sử dụng corticosteroid trước sinh và đạt được hiệu quả tối đa; cho phép vận chuyển mẹ an toàn, nếu được chỉ định, đến một cơ sở có thể cung cấp mức độ chăm sóc sơ sinh thích hợp nếu bệnh nhân sinh non; và kéo dài thai kỳ khi có những nguyên nhân nền, tự giới hạn gây chuyển dạ, như phẫu thuật ổ bụng, không có khả năng gây chuyển dạ sinh non tái phát. Có thể ngừng điều trị sau khi đã đạt được những mục tiêu này. (See ‘Treatment goals’ above.)
• Đối với những phụ nữ mang thai từ 24 đến 32 tuần là đối tượng để dùng thuốc giảm co, chúng tôi đề xuất indomethacin là liệu pháp đầu tay để ức chế chuyển dạ (Grade 2B). Nó có vẻ tốt hơn giả dược và có hồ sơ tác dụng phụ tương đối thuận lợi cho mẹ và thai nhi và tương thích với việc dùng đồng thời magie sulfat để bảo vệ thần kinh . (See ‘Our approach to treatment’ above.)
Chống chỉ định dùng indomethacin bao gồm rối loạn chức năng tiểu cầu hoặc rối loạn chảy máu, rối loạn chức năng gan, bệnh loét đường tiêu hóa, rối loạn chức năng thận hoặc hen ở mẹ (ở phụ nữ quá mẫn với aspirin ). Chúng tôi tránh sử dụng indomethacin đối với thai kỳ > 32 tuần và thận trọng không sử dụng thuốc này > 72 giờ vì lo ngại về việc ống động mạch bị thu hẹp hoặc đóng sớm. (See ‘Cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin)’ above.)
Chúng tôi đề xuất nifedipine cho phụ nữ từ 24 đến 32 tuần có chống chỉ định với indomethacin (Grade 2B). (See ‘Our approach to treatment’ above.)
Đối với những phụ nữ có thai từ 32 đến 34 tuần là đối tượng để dùng thuốc giảm co, chúng tôi đề xuất nifedipine là liệu pháp đầu tay (Grade 2B). (See ‘Our approach to treatment’ above.)
Nếu thuốc đầu tay không ức chế được các cơn co, chúng tôi ngừng thuốc và bắt đầu điều trị bằng thuốc khác. Đối với liệu pháp hàng thứ hai, chúng tôi sử dụng nifedipine ở tuần thứ 24 đến 32, và terbutaline ở tuần thứ 32-34 và đối với những bệnh nhân từ 24 đến 32 tuần đã dùng nifedipine như một thuốc đầu tay. Chúng tôi tránh sử dụng đồng thời các loại thuốc giảm co vì làm tăng nguy cơ tác dụng phụ và không có bằng chứng về hiệu quả. (See ‘Our approach to treatment’ above.)
Ở những phụ nữ có đợt chuyển dạ sinh non cấp tính, nghỉ ngơi tại giường, bổ sung nước, thuốc an thần, kháng sinh và bổ sung progesterone không hiệu quả trong việc ngăn ngừa sinh non. (See ‘Ineffective approaches’ above.)
12.THAM KHẢO
1. Haas DM, Imperiale TF, Kirkpatrick PR, et al. Tocolytic therapy: a meta-analysis and decision analysis. Obstet Gynecol 2009; 113:585.
2. Hackney DN, Olson-Chen C, Thornburg LL. What do we know about the natural outcomes of preterm labour? A systematic review and meta-analysis of women without tocolysis in preterm labour. Paediatr Perinat Epidemiol 2013; 27:452.
3. Simhan HN, Caritis SN. Prevention of preterm delivery. N Engl J Med 2007; 357:477.
4. How HY, Khoury JC, Sibai BM. Cervical dilatation on presentation for preterm labor and subsequent preterm birth. Am J Perinatol 2009; 26:1.
5. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins — Obstetrics. Practice Bulletin No. 171: Management of Preterm Labor. Obstet Gynecol 2016; 128:e155.
6. Psomiadis N, Goldkrand J. Efficacy of aggressive tocolysis for preterm labor with advanced cervical dilatation. J Matern Fetal Neonatal Med 2005; 18:47.
7. de Veciana M, Porto M, Major CA, Barke JI. Tocolysis in advanced preterm labor: impact on neonatal outcome. Am J Perinatol 1995; 12:294.
8. Allen JR, Helling TS, Langenfeld M. Intraabdominal surgery during pregnancy. Am J Surg 1989; 158:567.
9. Hunt MG, Martin JN Jr, Martin RW, et al. Perinatal aspects of abdominal surgery for nonobstetric disease. Am J Perinatol 1989; 6:412.
10. Raju TN, Mercer BM, Burchfield DJ, Joseph GF Jr. Periviable birth: executive summary of a joint workshop by the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Society for Maternal-Fetal Medicine, American Academy of Pediatrics, and American College of Obstetricians and Gynecologists. Am J Obstet Gynecol 2014; 210:406.
11. American College of Obstetricians and Gynecologists and the Society for Maternal- Fetal Medicine, Ecker JL, Kaimal A, et al. #3: Periviable birth. Am J Obstet Gynecol 2015; 213:604.
12. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice Society for Maternal-Fetal Medicine. Committee Opinion No. 573: Magnesium sulfate use in obstetrics. Obstet Gynecol 2013; 122:727.
13. Gomez R, Romero R, Edwin SS, David C. Pathogenesis of preterm labor and preterm premature rupture of membranes associated with intraamniotic infection. Infect Dis Clin North Am 1997; 11:135.
14. Haas DM, Caldwell DM, Kirkpatrick P, et al. Tocolytic therapy for preterm delivery: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2012; 345:e6226.
15. Vogel JP, Nardin JM, Dowswell T, et al. Combination of tocolytic agents for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD006169.
16. Gross G, Imamura T, Vogt SK, et al. Inhibition of cyclooxygenase-2 prevents inflammation-mediated preterm labor in the mouse. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 278:R1415.
17. Doret M, Mellier G, Benchaib M, et al. In vitro study of tocolytic effect of rofecoxib, a specific cyclo-oxygenase 2 inhibitor. Comparison and combination with other tocolytic agents. BJOG 2002; 109:983.
18. Yousif MH, Thulesius O. Tocolytic effect of the cyclooxygenase-2 inhibitor, meloxicam: studies on uterine contractions in the rat. J Pharm Pharmacol 1998; 50:681.
19. Slattery MM, Friel AM, Healy DG, Morrison JJ. Uterine relaxant effects of cyclooxygenase-2 inhibitors in vitro. Obstet Gynecol 2001; 98:563.
20. Sadovsky Y, Nelson DM, Muglia LJ, et al. Effective diminution of amniotic prostaglandin production by selective inhibitors of cyclooxygenase type 2. Am J Obstet Gynecol 2000; 182:370.
21. Reinebrant HE, Pileggi-Castro C, Romero CL, et al. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD001992.
22. Sawdy R, Slater D, Fisk N, et al. Use of a cyclo-oxygenase type-2-selective non-steroidal anti-inflammatory agent to prevent preterm delivery. Lancet 1997; 350:265.
23. Locatelli A, Vergani P, Bellini P, et al. Can a cyclo-oxygenase type-2 selective tocolytic agent avoid the fetal side effects of indomethacin? BJOG 2001; 108:325.
24. Stika CS, Gross GA, Leguizamon G, et al. A prospective randomized safety trial of celecoxib for treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 2002; 187:653.
25. McWhorter J, Carlan SJ, OLeary TD, et al. Rofecoxib versus magnesium sulfate to arrest preterm labor: a randomized trial. Obstet Gynecol 2004; 103:923.
26. Groom KM, Shennan AH, Jones BA, et al. TOCOX–a randomised, double-blind, placebo- controlled trial of rofecoxib (a COX-2-specific prostaglandin inhibitor) for the prevention of preterm delivery in women at high risk. BJOG 2005; 112:725.
27. Shah AA, Thjodleifsson B, Murray FE, et al. Selective inhibition of COX-2 in humans is associated with less gastrointestinal injury: a comparison of nimesulide and naproxen. Gut 2001; 48:339.
28. Moise KJ Jr. Effect of advancing gestational age on the frequency of fetal ductal constriction in association with maternal indomethacin use. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:1350.
29. Moise KJ Jr, Huhta JC, Sharif DS, et al. Indomethacin in the treatment of premature labor. Effects on the fetal ductus arteriosus. N Engl J Med 1988; 319:327.
30. Zuckerman H, Shalev E, Gilad G, Katzuni E. Further study of the inhibition of premature labor by indomethacin. Part I. J Perinat Med 1984; 12:19.
31. Dudley DK, Hardie MJ. Fetal and neonatal effects of indomethacin used as a tocolytic agent. Am J Obstet Gynecol 1985; 151:181.
32. Niebyl JR, Witter FR. Neonatal outcome after indomethacin treatment for preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1986; 155:747.
33. Vermillion ST, Scardo JA, Lashus AG, Wiles HB. The effect of indomethacin tocolysis on fetal ductus arteriosus constriction with advancing gestational age. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:256.
34. Respondek M, Weil SR, Huhta JC. Fetal echocardiography during indomethacin treatment. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5:86.
35. Rasanen J, Debbs RH, Wood DC, et al. Human fetal right ventricular ejection force under abnormal loading conditions during the second half of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10:325.
36. Clive DM, Stoff JS. Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1984; 310:563.
37. Gordon MC, Samuels P. Indomethacin. Clin Obstet Gynecol 1995; 38:697.
38. Sandruck JC, Grobman WA, Gerber SE. The effect of short-term indomethacin therapy on amniotic fluid volume. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:1443.
39. Morales WJ, Madhav H. Efficacy and safety of indomethacin compared with magnesium sulfate in the management of preterm labor: a randomized study. Am J Obstet Gynecol 1993; 169:97.
40. Savage AH, Anderson BL, Simhan HN. The safety of prolonged indomethacin therapy.
Am J Perinatol 2007; 24:207.
41. Hendricks SK, Smith JR, Moore DE, Brown ZA. Oligohydramnios associated with prostaglandin synthetase inhibitors in preterm labour. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97:312.
42. Norton ME, Merrill J, Cooper BA, et al. Neonatal complications after the administration of indomethacin for preterm labor. N Engl J Med 1993; 329:1602.
43. Souter D, Harding J, McCowan L, et al. Antenatal indomethacin–adverse fetal effects confirmed. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1998; 38:11.
44. Major CA, Lewis DF, Harding JA, et al. Tocolysis with indomethacin increases the incidence of necrotizing enterocolitis in the low-birth-weight neonate. Am J Obstet Gynecol 1994; 170:102.
45. Doyle NM, Gardner MO, Wells L, et al. Outcome of very low birth weight infants
exposed to antenatal indomethacin for tocolysis. J Perinatol 2005; 25:336.
46. Sood BG, Lulic-Botica M, Holzhausen KA, et al. The risk of necrotizing enterocolitis after indomethacin tocolysis. Pediatrics 2011; 128:e54.
47. Hammers AL, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM. Antenatal exposure to indomethacin increases the risk of severe intraventricular hemorrhage, necrotizing enterocolitis, and periventricular leukomalacia: a systematic review with metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2015; 212:505.e1.
48. Amin SB, Kamaluddeen M, Sangem M. Neurodevelopmental outcome of premature infants after exposure to antenatal indomethacin. Am J Obstet Gynecol 2008; 199:41.e1.
49. Salokorpi T, Eronen M, von Wendt L. Growth and development until 18 months of children exposed to tocolytics indomethacin or nylidrin. Neuropediatrics 1996; 27:174.
50. al-Alaiyan S, Seshia MM, Casiro OG. Neurodevelopmental outcome of infants exposed to indomethacin antenatally. J Perinat Med 1996; 24:405.
51. Niebyl JR, Blake DA, White RD, et al. The inhibition of premature labor with
indomethacin. Am J Obstet Gynecol 1980; 136:1014.
52. Van den Veyver IB, Moise KJ Jr. Prostaglandin synthetase inhibitors in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1993; 48:493.
53. Flenady V, Wojcieszek AM, Papatsonis DN, et al. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour and birth. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD002255.
54. Cornette J, Duvekot JJ, Roos-Hesselink JW, et al. Maternal and fetal haemodynamic effects of nifedipine in normotensive pregnant women. BJOG 2011; 118:510.
55. Impey L. Severe hypotension and fetal distress following sublingual administration of nifedipine to a patient with severe pregnancy induced hypertension at 33 weeks. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:959.
56. van Veen AJ, Pelinck MJ, van Pampus MG, Erwich JJ. Severe hypotension and fetal death due to tocolysis with nifedipine. BJOG 2005; 112:509.
57. Ferguson JE 2nd, Dyson DC, Schutz T, Stevenson DK. A comparison of tocolysis with nifedipine or ritodrine: analysis of efficacy and maternal, fetal, and neonatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:105.
58. Bracero LA, Leikin E, Kirshenbaum N, Tejani N. Comparison of nifedipine and ritodrine for the treatment of preterm labor. Am J Perinatol 1991; 8:365.
59. Ferguson JE 2nd, Dyson DC, Holbrook RH Jr, et al. Cardiovascular and metabolic effects associated with nifedipine and ritodrine tocolysis. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:788.
60. Ray D, Dyson D. Calcium channel blockers. Clin Obstet Gynecol 1995; 38:713.
61. Guclu S, Saygili U, Dogan E, et al. The short-term effect of nifedipine tocolysis on placental, fetal cerebral and atrioventricular Doppler waveforms. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 24:761.
62. Mari G, Kirshon B, Moise KJ Jr, et al. Doppler assessment of the fetal and uteroplacental circulation during nifedipine therapy for preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:1514.
63. Feldman S, Karalliedde L. Drug interactions with neuromuscular blockers. Drug Saf 1996; 15:261.
64. Conde-Agudelo A, Romero R, Kusanovic JP. Nifedipine in the management of preterm labor: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2011; 204:134.e1.
65. Ashworth MF, Spooner SF, Verkuyl DA, et al. Failure to prevent preterm labour and delivery in twin pregnancy using prophylactic oral salbutamol. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97:878.
66. Caritis SN, Chiao JP, Moore JJ, Ward SM. Myometrial desensitization after ritodrine infusion. Am J Physiol 1987; 253:E410.
67. Caritis SN, Chiao JP, Kridgen P. Comparison of pulsatile and continuous ritodrine administration: effects on uterine contractility and beta-adrenergic receptor cascade. Am J Obstet Gynecol 1991; 164:1005.
68. Neilson JP, West HM, Dowswell T. Betamimetics for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD004352.
69. Gyetvai K, Hannah ME, Hodnett ED, Ohlsson A. Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstet Gynecol 1999; 94:869.
70. Perry KG Jr, Morrison JC, Rust OA, et al. Incidence of adverse cardiopulmonary effects with low-dose continuous terbutaline infusion. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:1273.
71. Lamont RF. The pathophysiology of pulmonary oedema with the use of beta-agonists. BJOG 2000; 107:439.
72. Takeuchi K, Mochizuki M, Moriyama T, et al. Pulmonary edema as an acute complication of ritodrine therapy in the presence of maternal intrauterine infection. Clin Exp Obstet Gynecol 1998; 25:99.
73. Golichowski AM, Hathaway DR, Fineberg N, Peleg D. Tocolytic and hemodynamic effects of nifedipine in the ewe. Am J Obstet Gynecol 1985; 151:1134.
74. Weintraub Z, Solovechick M, Reichman B, et al. Effect of maternal tocolysis on the incidence of severe periventricular/intraventricular haemorrhage in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 85:F13.
75. Ozcan T, Turan C, Ekici E, et al. Ritodrine tocolysis and neonatal intraventricular- periventricular hemorrhage. Gynecol Obstet Invest 1995; 39:60.
76. Palta M, Sadek M, Lim TS, et al. Association of tocolytic therapy with antenatal steroid administration and infant outcomes. Newborn Lung Project. Am J Perinatol 1998; 15:87.
77. Groome LJ, Goldenberg RL, Cliver SP, et al. Neonatal periventricular-intraventricular hemorrhage after maternal beta-sympathomimetic tocolysis. The March of Dimes Multicenter Study Group. Am J Obstet Gynecol 1992; 167:873.
78. Papatsonis DN, Kok JH, van Geijn HP, et al. Neonatal effects of nifedipine and ritodrine for preterm labor. Obstet Gynecol 2000; 95:477.
79. US Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: New warnings aga inst use of terbutaline to treat preterm labor. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/uc m243539.htm#ds. (Accessed on August 10, 2011).
80. Terbutaline: Label Change – Warnings Against Use for Treatment of Preterm Labor htt p://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalPr oducts/ucm243843.htm (Accessed on February 17, 2011).
81. Goodwin TM, Valenzuela G, Silver H, et al. Treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. Am J Perinatol 1996; 13:143.
82. Phaneuf S, Asbóth G, MacKenzie IZ, et al. Effect of oxytocin antagonists on the activation of human myometrium in vitro: atosiban prevents oxytocin-induced desensitization. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:1627.
83. Jenkin G. Oxytocin and prostaglandin interactions in pregnancy and at parturition. J
Reprod Fertil Suppl 1992; 45:97.
84. Tsatsaris V, Carbonne B, Cabrol D. Atosiban for preterm labour. Drugs 2004; 64:375.
85. Flenady V, Reinebrant HE, Liley HG, et al. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD004452.
86. van Vliet EO, Nijman TA, Schuit E, et al. Nifedipine versus atosiban for threatened preterm birth (APOSTEL III): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2016; 387:2117.
87. US Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Advisory C ommittee for Reproductive Health Drugs. Conference Transcript. April, 1998. www.fda.g ov/ohrms/dockets/ac/98/transcpt/3407t1.rtf (Accessed on February 07, 2007).
88. Romero R, Sibai BM, Sanchez-Ramos L, et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J Obstet Gynecol 2000; 182:1173.
89. Greig PC, Massmann GA, Demarest KT, et al. Maternal and fetal cardiovascular effects and placental transfer of the oxytocin antagonist atosiban in late-gestation pregnant sheep. Am J Obstet Gynecol 1993; 169:897.
90. de Heus R, Mol BW, Erwich JJ, et al. Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour: prospective cohort study. BMJ 2009; 338:b744.
91. Valenzuela GJ, Craig J, Bernhardt MD, Holland ML. Placental passage of the oxytocin antagonist atosiban. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:1304.
92. Pinto Cardoso G, Houivet E, Marchand-Martin L, et al. Association of Intraventricular Hemorrhage and Death With Tocolytic Exposure in Preterm Infants. JAMA Netw Open 2018; 1:e182355.
93. Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour. The Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group. BJOG 2001; 108:133.
94. Cunze T, Rath W, Osmers R, et al. Magnesium and calcium concentration in the pregnant and non-pregnant myometrium. Int J Gynaecol Obstet 1995; 48:9.
95. Lemancewicz A, Laudanska H, Laudanski T, et al. Permeability of fetal membranes to calcium and magnesium: possible role in preterm labour. Hum Reprod 2000; 15:2018.
96. Mizuki J, Tasaka K, Masumoto N, et al. Magnesium sulfate inhibits oxytocin-induced calcium mobilization in human puerperal myometrial cells: possible involvement of intracellular free magnesium concentration. Am J Obstet Gynecol 1993; 169:134.
97. Crowther CA, Brown J, McKinlay CJ, Middleton P. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD001060.
98. Macones GA, Sehdev HM, Berlin M, et al. Evidence for magnesium sulfate as a tocolytic agent. Obstet Gynecol Surv 1997; 52:652.
99. Holcomb WL Jr, Shackelford GD, Petrie RH. Magnesium tocolysis and neonatal bone abnormalities: a controlled study. Obstet Gynecol 1991; 78:611.
100. Schanler RJ, Smith LG Jr, Burns PA. Effects of long-term maternal intravenous magnesium sulfate therapy on neonatal calcium metabolism and bone mineral content. Gynecol Obstet Invest 1997; 43:236.
101. Matsuda Y, Maeda Y, Ito M, et al. Effect of magnesium sulfate treatment on neonatal bone abnormalities. Gynecol Obstet Invest 1997; 44:82.
102. FDA recommends against prolonged use of magnesium sulfate to stop pre-term labor due to bone changes in exposed babies. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSa fety/UCM353335.pdf (Accessed on May 30, 2013).
103. Elliott JP, Lewis DF, Morrison JC, Garite TJ. In defense of magnesium sulfate. Obstet Gynecol 2009; 113:1341.
104. McNamara HC, Crowther CA, Brown J. Different treatment regimens of magnesium sulphate for tocolysis in women in preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD011200.
105. Brookfield KF, Su F, Elkomy MH, et al. Pharmacokinetics and placental transfer of magnesium sulfate in pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2016; 214:737.e1.
106. Yallampalli C, Dong YL, Gangula PR, Fang L. Role and regulation of nitric oxide in the uterus during pregnancy and parturition. J Soc Gynecol Investig 1998; 5:58.
107. Duckitt K, Thornton S, O’Donovan OP, Dowswell T. Nitric oxide donors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD002860.
108. Smith GN, Walker MC, McGrath MJ. Randomised, double-blind, placebo controlled pilot study assessing nitroglycerin as a tocolytic. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106:736.
109. Lees CC, Lojacono A, Thompson C, et al. Glyceryl trinitrate and ritodrine in tocolysis: an international multicenter randomized study. GTN Preterm Labour Investigation Group. Obstet Gynecol 1999; 94:403.
110. Flenady V, Hawley G, Stock OM, et al. Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm
labour with intact membranes. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD000246.
111. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W, ORACLE Collaborative Group. Broad-spectrum antibiotics for spontaneous preterm labour: the ORACLE II randomised trial. ORACLE Collaborative Group. Lancet 2001; 357:989.
112. Acosta EP, Grigsby PL, Larson KB, et al. Transplacental transfer of Azithromycin and its use for eradicating intra-amniotic ureaplasma infection in a primate model. J Infect Dis 2014; 209:898.
113. Crowther CA, Han S. Hospitalisation and bed rest for multiple pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD000110.
114. Stan CM, Boulvain M, Pfister R, Hirsbrunner-Almagbaly P. Hydration for treatment of preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD003096.
115. Sosa CG, Althabe F, Belizán JM, Bergel E. Bed rest in singleton pregnancies for preventing preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD003581.
116. Kovacevich GJ, Gaich SA, Lavin JP, et al. The prevalence of thromboembolic events among women with extended bed rest prescribed as part of the treatment for premature
labor or preterm premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol 2000;
182:1089.
117. Abdul Sultan A, West J, Tata LJ, et al. Risk of first venous thromboembolism in pregnant women in hospital: population based cohort study from England. BMJ 2013; 347:f6099.
