Nghiên cứu so sánh Dopamine và Epinephrine trong điều trị sốc nhiễm khuẩn ở trẻ em

5/5 - (1 bình chọn)

Bài viết Nghiên cứu so sánh Dopamine và Epinephrine trong điều trị sốc nhiễm khuẩn ở trẻ em được dịch bởi Bác sĩ Đặng Thanh Tuấn từ bài viết gốc: Double-Blind Prospective Randomized Controlled Trial of Dopamine Versus Epinephrine as First-Line Vasoactive Drugs in Pediatric Septic Shock

Mục tiêu: Kết quả chính là so sánh hiệu quả của dopamine hoặc epinephrine trong nhiễm trùng huyết nặng trên tử suất 28 ngày; các kết cục thứ phát là tỷ lệ nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc sức khoẻ, nhu cầu các thuốc vận mạch khác, và điểm rối loạn chức năng đa cơ quan.

Thiết kế: Thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên, mù đôi, tiền cứu từ ngày 1 tháng 2 năm 2009 đến ngày 31 tháng 7 năm 2013.

Địa điểm: PICU, Bệnh viện Đại học de São Paulo, Brazil.

Bệnh nhân: Trẻ em từ 1 tháng đến 15 tuổi và đáp ứng được các tiêu chuẩn lâm sàng cho sốc nhiễm trùng không đáp ứng dịch truyền. Loại trừ các trường hợp đã nhận được thuốc vận mạch trước khi nhập viện, đã biết bệnh tim, đã tham gia thử nghiệm trong cùng một thời gian ở bệnh viện, từ chối tham gia, hoặc có các y lệnh không phải hồi sức.

Các can thiệp: Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để nhận dopamine (5-10 μg/kg/phút) hoặc epinephrine (0.1-0.3 μg/kg/phút) thông qua đường ngoại biên hoặc đường tiêm tủy xương. Bệnh nhân không đạt được các tiêu chuẩn ổn định được xác định trước sau khi liều tối đa được phân loại là thất bại điều trị, khi đó bác sĩ tham gia đã ngừng thuốc nghiên cứu và bắt đầu một loại catecholamine khác.

Đo lường và Kết quả chính: Dữ liệu sinh lý và xét nghiệm được ghi lại. Các đặc tính ban đầu được mô tả theo tỉ lệ và trung bình (± SD) và so sánh bằng các phép thử thống kê thích hợp. Phân tích hồi quy đa biến đã được thực hiện, và ý nghĩa thống kê đã được định nghĩa là một giá trị p ít hơn 0,05. Các đặc điểm ban đầu và can thiệp điều trị cho 120 trẻ em được ghi danh (63, dopamine, 57, epinephrine) tương tự. Có 17 người chết (14,2%): 13 (20,6%) ở nhóm dopamine và 4 (7%) ở nhóm epinephrine (p = 0,033). Dopamine có liên quan đến tử vong (tỷ số chênh, 6.5, 95% CI, 1.1-37.8, p = 0.037) và tỷ lệ nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc sức khoẻ (tỷ lệ chênh, 67.7, 95% CI, 5.0-910.8, p = 0.001). Việc sử dụng epinephrine có liên quan đến tỉ lệ sống sót là 6.49.

Kết luận: Dopamine có liên quan đến nguy cơ tử vong và nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc sức khoẻ. Việc sử dụng epinephrine ngoại biên hoặc đường tủy xương sớm ban đầu có liên quan đến sự sống sót tăng lên trong quần thể này. Những điểm hạn chế cần được quan sát khi giải thích những kết quả này.

Nhiễm trùng huyết (NTH) nặng tiếp tục được công nhận là một vấn đề y tế quan trọng trên toàn thế giới. Tỷ lệ nhiễm trùng huyết ở trẻ em bị bệnh nặng sẽ gia tăng khi có nhiều trẻ em sống sót bệnh tật mà trước đây được coi là chắc chắn tử vong. Ở trẻ em, tỷ lệ tử vong ở các nước phát triển là khoảng 10% (1), và ở các nước đang phát triển là 18% (2). Nếu có sốc nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong có thể lên đến 50% (3).

Các nỗ lực hợp tác quốc tế để cải thiện việc chẩn đoán và điều trị nhiễm trùng huyết ở trẻ em và trẻ sơ sinh đã được áp dụng trong hơn một thập kỉ (4, 5). Việc tuân thủ các khuyến cáo về hướng dẫn đã làm giảm tỷ lệ tử vong ở các nước đã phát triển (tỷ lệ sống sót, 6,81, 95% CI, 1,26-36,80) (6) và các nước đang phát triển (tỉ lệ tử vong, 0,33, 95% CI, 0,13-0,85) (7). Tuy nhiên, một số khía cạnh của hướng dẫn vẫn còn là một vấn đề tranh luận. Một trong số đó, do sự thiếu hụt nghiên cứu, loại thuốc vận mạch nào được lựa chọn đầu tiên là thuốc lựa chọn tốt nhất cho trẻ em bị sốc nhiễm trùng không đáp ứng với dịch truyền. Vì rối loạn chức năng của cơ tim được ghi nhận ở người lớn (8) và trẻ em bị nhiễm trùng huyết nặng (9,10), chúng tôi đã giả thuyết rằng trẻ bị sốc nhiễm trùng không đáp ứng với dịch truyền sẽ được hưởng lợi từ một loại thuốc co bóp cơ tim.

Để giải quyết giả thuyết này, chúng tôi tiến hành thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, đơn trung tâm, tiền cứu, ở trẻ em bị sốc nhiễm trùng không đáp ứng dịch truyền để xác định dopamine hoặc epinephrine làm giảm tử vong 28 ngày. Kết cục thứ phát là tỷ lệ nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc sức khoẻ (HAI), nhu cầu các thuốc vận mạch khác và thang điểm rối loạn chức năng đa cơ quan.

PHƯƠNG PHÁP

Thiết kế nghiên cứu

Quy trình nghiên cứu đã được ưng thuận bởi ủy ban đạo đức tại Bệnh viện Universitário da Universidade de São Paulo, Brazil. Trong thời gian đào tạo 3 tháng, chúng tôi xác nhận phần mềm đã được sử dụng để phân phối bệnh nhân nhóm A (dopamine) hoặc nhóm B (epinephrine) và để tính toán thể tích thuốc vận mạch, lượng dung dịch điện giải được sử dụng để pha loãng và tốc độ truyền thuốc. Có sự đồng ý bằng văn bản từ tất cả các bệnh nhân, họ hàng của họ, hoặc một người đại diện thích hợp. Việc ngẫu nhiên hoá được thực hiện với việc sử dụng một trình tự phân công do máy tính tạo ra. Một điều dưỡng đã đăng ký có trách nhiệm kiểm tra mã số ngẫu nhiên và truy cập vào phần mềm được bảo vệ bằng mật khẩu cho y lệnh. Điều dưỡng nhập vào cân nặng của bệnh nhân (bằng kg), tên viết tắt, số hồ sơ bệnh viện, và số hồ sơ. Sau khi chuẩn bị các lọ không xác định, toa thuốc đã in được lưu giữ trong một bao kín. Điều dưỡng không tham gia vào quá trình ra quyết định đối với các quy trình hoặc trong việc đánh giá lại bệnh nhân. Bác sỹ và đồng nghiệp tham gia có trách nhiệm thu thập ý kiến đồng ý, đánh giá lại bệnh nhân và quá trình ra quyết định về quy trình điều trị.

Các poster thể hiện lưu đồ của nghiên cứu và thông số dấu hiệu sinh tồn bình thường đã được đặt trong phòng cấp cứu và PICU. Đào tạo liên tục cho nội trú, điều dưỡng, và bác sĩ đã được cung cấp trong suốt thời gian nghiên cứu.

Trẻ em từ 1 đến 15 tuổi và đáp ứng được các tiêu chuẩn lâm sàng cho sốc nhiễm trùng không đáp ứng với dịch truyền (4) đã được ghi danh vào nghiên cứu sau khi được kiểm tra các tiêu chuẩn đủ điều kiện. Bệnh nhân đã được loại trừ nếu họ đã được nhận thuốc vận mạch trước khi nhập viện, đã biết bệnh tim, đã tham gia thử nghiệm trong cùng một thời gian ở bệnh viện, từ chối tham gia, hoặc có y lệnh không cần hồi sức.

Các định nghĩa

Chúng tôi đã thông qua các khuyến cáo của American College of Critical Care Medicine/Pediatric Advanced Life Support để xác định nhiễm trùng huyết nặng (nhiễm trùng huyết với các dấu hiệu giảm tưới máu) (4,5). Dấu hiệu lâm sàng của giảm tưới máu bao gồm nhịp tim bất thường (HR) theo tuổi, tình trạng tinh thần thay đổi/giảm, thời gian đổ đầy mao mạch (CRT) (> 2 giây hoặc nhấp nháy), mạch ngoại biên nhẹ hoặc không không đắt được, lưu lượng nước tiểu dưới 1 mL/kg/giờ.

Sốc nhiễm trùng không đáp ứng dịch truyền được định nghĩa là sự tồn tại của các dấu hiệu lâm sàng của tưới máu kém mặc dù truyền dịch ít nhất 40 mL/kg dung dịch điện giải hoặc dung dịch keo. Đáp ứng với điều trị bao gồm tất cả những điều sau đây: nhịp tim bình thường theo tuổi, tình trạng tâm thần bình thường, huyết áp tâm thu hơn 5th percentile theo tuổi, CRT dưới 2 giây, mạch ngoại vi cảm giác rõ ràng không có sự khác biệt giữa mạch trung tâm và ngoại biên, chi ấm, và lưu lượng nước tiểu trên 1 mL/kg/giờ. Khi một catheter trung tâm đã được đặt đúng, chúng tôi cũng nhắm mục tiêu độ bão hòa oxy tĩnh mạch trung tâm (ScvO2) cao hơn 70% và huyết áp trung bình (MAP) trừ áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP) theo tuổi (4,5). Giai đoạn hồi sức được định nghĩa là khoảng thời gian mà liều thuốc vận mạch được tăng lên hoặc trẻ được cho một liều lượng 20 ml/kg các dung dịch điện giải hoặc dung dịch keo.

Chuẩn bị thuốc

Phần mềm điều chỉnh thể tích của một trong hai loại thuốc bằng cách sử dụng trọng lượng của bệnh nhân bằng kg và liều khởi đầu mong muốn, là 5 μg/kg/phút đối với dopamine và 0,1 μg/kg/phút đối với epinephrine. Thể tích dung dịch điện giải được tính để duy trì nồng độ tối đa 4 μg/ml đối với epinephrine và 1,600 μg/ml đối với dopamine. Các bác sĩ đã nhận thức được tốc độ dòng chảy. Tốc độ dòng đầu tiên tương ứng với 5 μg/kg/phút đối với dopamine và 0.1 μg/kg/phút đối với epinephrine (liều X). Tốc độ dòng thứ hai tương ứng với 7,5 μg/kg/phút đối với dopamine và 0,2 μg/kg/phút đối với epinephrine (liều Y). Tốc độ dòng thứ ba tương ứng là 10 μg/kg/phút đối với dopamine và 0,3 μg/kg/phút đối với epinephrine (liều Z). Tăng liều xảy ra trong khoảng 20 phút. Chúng tôi đã sử dụng bơm tiêm truyền và các bộ truyền tĩnh mạch được bảo vệ với ánh sáng cho cả hai nhóm. Các dung dịch đã được thay đổi mỗi 24 giờ để đảm bảo sự ổn định ở nhiệt độ phòng.

Dữ liệu lâm sàng và phòng thí nghiệm

Việc thu thập dữ liệu lâm sàng cho tất cả các bệnh nhân xảy ra ở đường cơ bản, sau mỗi lần bolus dịch, và trước khi ngẫu nhiên hóa. Sau khi ngẫu nhiên, mỗi bệnh nhân được đánh giá lại trong khoảng 20 phút cho đến khi đạt được các tiêu chuẩn xác định ở trên để điều trị, sau đó mỗi 6 giờ, và sau đó cứ 6 giờ một lần cho đến ít nhất 72 giờ kể từ khi bắt đầu điều trị hoặc cho đến khi ngừng thuốc vận mạch. Các dữ liệu lâm sàng bao gồm nhịp tim (HR), huyết áp (BP), chỉ số shock (SI = HR/SBP), nước tiểu (UO), CRT, độ bão hòa ôxy động mạch (SpO2), MAP-CVP, và ScvO2 cho những người có catheter tĩnh mạch trung tâm. Dữ liệu lâm sàng (HR, SBP, SI, và MAP-CVP) được so sánh ở thời điểm đầu, trước khi phân ngẫu nhiên, vào 6 giờ sau khi ngẫu nhiên hoá, và vào cuối hồi sức. Kiểu lâm sàng của bệnh nhân trong quá trình sử dụng thuốc nghiên cứu được mô tả như là sốc lạnh hoặc sốc ấm, được định nghĩa như sau: sốc lạnh biểu hiện đầu chi lạnh, ẩm và/hoặc tím đầu chi, CRT > 2 giây, mạch ngoại vi yếu và khó bắt, nhịp tim nhanh hoặc nhịp tim chậm theo độ tuổi, và độ chênh huyết áp hẹp; và sốc ấm biểu hiện đầu chi ấm hồng, CRT < 2 giây, mạch ngoại biên dội, nhịp tim nhanh theo tuổi, và độ chênh huyết áp rộng. Dữ liệu phòng thí nghiệm được thu thập ở thời điểm bắt đầu và sau 6, 12, 24, và 48 giờ và vào cuối hồi sức (nếu khác với tiền sử) và lactate huyết thanh (mmol/L), troponin (ng/mL) và D-dimer (ng/mL).

Nghiên cứu can thiệp

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để nhận dopamine hoặc epinephrine thông qua một catheter ngoại biên hoặc tiêm truyền tủy xương (EZ-IO, Vidacare, San Antonio, TX) nếu các dấu hiệu lâm sàng không hiệu quả đã không cải thiện sau khi truyền 40 mL/kg dung dịch điện giải (Hình 1).

Sau khi ngẫu nhiên hóa, bệnh nhân được bolus 20 ml/kg dung dịch điện giải hoặc dung dịch keo cùng với liều khởi đầu là 5 μg/kg/phút dopamin hoặc 0,1 μg/kg/phút epinephrine (liều X) thông qua một catheter TM ngoại biên hoặc tiêm tủy xương. Nếu không có đáp ứng với liều ban đầu, hai lần tăng liều của thuốc vận mạch đã được cho phép và thực hiện bằng cách tăng tốc độ truyền (lần lượt Y và Z). Không đáp ứng với liều thuốc nghiên cứu cao nhất có thể, việc lựa chọn thuốc vận mạch đã được tùy ý theo ý của bác sỹ. Loại và liều thuốc đã được bắt đầu trong nghiên cứu dần dần giảm đi cho đến khi ngừng thuốc.

Hình 1
Hình 1

Kết quả nghiên cứu

Kết quả chính là tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào sau 28 ngày kể từ ngày nhập viện. Kết cục thứ phát là HAI, nhu cầu các thuốc vận mạch khác và điểm rối loạn chức năng cơ quan (11). HAI được định nghĩa theo các Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Bệnh của Hoa Kỳ (12) và bao gồm nhiễm trùng máu do catheter, nhiễm trùng đường niệu liên quan đến catheter, viêm phổi liên quan đến thở máy, nhiễm trùng phẫu thuật và viêm phổi bệnh viện. Sự cần thiết phải dùng một thuốc vận mạch khác được phân tích là “có” hoặc “không” và chúng tôi tính toán lượng thuốc vận mạch được sử dụng bằng cách tính toán điểm thuốc vận mạch – tăng sức co bóp cơ tim (VIS, vasopressor inotropic score) trong vòng 48 giờ đầu tiên (VIS 24 giờ và VIS 48 hr) (13). Chúng tôi đã sử dụng điểm số PELOD (PELOD) trong năm ngày đầu tiên của bệnh viện để phân tích sự khác nhau về rối loạn chức năng của cơ quan giữa các nhóm.

Tác dụng phụ

Các tác dụng bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận trong quá trình truyền thuốc và được phân loại là tác dụng bất lợi tim, thiếu máu cục bộ hoặc tác dụng bất lợi khác. Các sự kiện tim mạch được định nghĩa là rối loạn nhịp (nhịp tim nhanh). Tachyarhythmia được định nghĩa là HR cao bất thường theo tuổi (4,5) và có thể bao gồm rung nhĩ, flutter nhĩ, nhịp nhanh trên thất, hoặc nhịp nhanh thất. Chúng tôi chỉ phân tích những sự kiện thiếu máu phát sinh từ sự thoát mạch thuốc. Các sự kiện khác được theo dõi là không dung nạp thức ăn, nồng độ glucose trong máu và tăng nồng độ lactate huyết thanh liên tục. Việc không dung nạp thức ăn đã được định nghĩa như sau: tăng khối lượng dịch dạ dày (trên 50% thể tích bơm vào ở 3 giờ trước), đau bụng, nôn mửa, thay đổi tính chất phân, nhịn ăn hơn 72 giờ, hoặc cần bổ sung dinh dưỡng đường tĩnh mạch. Mức đường trong máu được theo dõi 6 giờ một lần trong 72 giờ đầu của chu kỳ PICU. Tăng đường huyết được định nghĩa là mức đường trong máu trên 126 mg/dL, và tăng đường huyết nặng được định nghĩa là mức đường trong máu trên 200 mg/dL bất cứ lúc nào trong 72 giờ đầu. Lactat huyết thanh được thu thập với mục tiêu kiểm soát các tác dụng phụ, chứ không phải là mục tiêu hồi sức. Các giá trị bình thường dao động từ 0,33 đến 1,46 mmol/L, sử dụng phương pháp đo lường tự động lactate oxidase. Nếu bất kỳ giá trị nào vượt quá giới hạn cao hơn sau 24 giờ đầu điều trị, chúng tôi đã phân loại nó như là một phản ứng bất lợi nếu bệnh nhân đã được hồi phục.

Phân tích thống kê

Chúng tôi xác định rằng một mẫu 152 bệnh nhân sẽ cung cấp nghiên cứu với 80% power để phát hiện giảm tử vong 15% tuyệt đối ở 28 ngày, dựa trên tỷ lệ tử vong cơ bản ước tính là 25% đối với nhóm chứng (nhóm dopamine), với giá trị α một chiều dưới 0,05 cho thấy ý nghĩa thống kê. Để đảm bảo an toàn, chúng tôi tăng kích thước mẫu lên 180 bệnh nhân với hai phân tích tạm thời cho kết cục chính sau khi ghi nhận 60 và 120 bệnh nhân. Phân tích đầu tiên xác định tăng tỷ lệ tử vong không đáng kể giữa các nhóm A và B (22,6% x 6,9%, p = 0,15). Protocol đã được dừng lại với 120 bệnh nhân vì sự khác biệt về tỷ lệ tử vong. Có 17 người chết (14,2%): 13 (20,6%) ở nhóm dopamine và 4 (7%) ở nhóm epinephrine (p = 0,033).

Tất cả các phân tích được tiến hành trên cơ sở ý định để điều trị và được thực hiện bởi hai nhà thống kê độc lập không phải là thành viên của nhóm nghiên cứu và trước khi mã ngẫu nhiên bị phá vỡ. Các biến định lượng được biểu diễn dưới dạng trung bình (± SD) và được so sánh bằng thử nghiệm Mann-Whitney hoặc Student t-test. Các biến định tính được biểu diễn dưới dạng các tần suất tuyệt đối và tương đối và được kiểm tra với kiểm tra chi-square, Fisher chính xác, hoặc kiểm tra tỷ số khả năng, nếu thích hợp.

Các biện pháp kết hợp với nguy cơ tử vong ở 28 ngày, nhu cầu các thuốc vận mạch khác, và tỷ lệ HAI (theo phần trăm) được thu được bằng tỷ lệ chênh lệch và 95% CI tương ứng trong mô hình hồi quy logistic đơn giản. Các mô hình tuyến tính đa lượng được ước lượng cho mỗi kết quả, và chúng tôi bao gồm các biến thể cho thấy các mức có ý nghĩa nhỏ hơn 0.20 trong các phép thử hai biến. Thời gian chết được tính toán sử dụng hàm Kaplan-Meier, và sự so sánh giữa các nhóm được thực hiện với bài kiểm tra log-rank. Do phân bố không cân đối của PELOD có nghĩa là trong năm năm đầu tiên PICU đã sử dụng các mô hình tuyến tính tổng quát để so sánh các giá trị giữa các loại biến chất lượng và để tính toán hệ số Spearman cho các biến giải thích định lượng. Một mô hình tuyến tính đa biến đã được phát triển cho PELOD trung bình trong năm năm PICU đầu tiên bằng cách sử dụng mô hình tuyến tính tổng quát với các biến trong các phép thử bivariate cho thấy các mức độ có ý nghĩa nhỏ hơn 0,20. Mức độ quan trọng được định nghĩa là giá trị p nhỏ hơn 0.05. Tất cả các phân tích được thực hiện với việc sử dụng phần mềm SPSS, phiên bản 20.0 (SPSS Statistics for Windows, V20, Chicago, IL) và PASS 13 (phân tích nguồn và phần mềm kích cỡ mẫu) (NCSS, Kaysville, UT).

CÁC KẾT QUẢ

Trong 4,5 năm (từ ngày 1 tháng 2 năm 2009 đến ngày 31 tháng 7 năm 2013), đã có 1.648 trường hợp nhập viện tại PICU của Bệnh viện Universitário, và 357 bệnh nhân nhận được hồi sức dịch vì nhiễm trùng huyết với dấu hiệu hạ huyết áp (nhiễm trùng huyết nặng = 21,7%). Tổng cộng có 217 bệnh nhân được cải thiện với hồi sức dịch truyền; do đó, 140 bệnh nhân được phân loại là có sốc nhiễm trùng không đáp ứng dịch truyền. Tiêu chuẩn loại trừ đã có ở 16 bệnh nhân. Ba sai lệch protocol xảy ra, và một bệnh nhân ngưng thoả thuận, để cuối cùng dân số nghiên cứu bao gồm 120 bệnh nhân (Hình 2).

Hình 2
Hình 2

Ở thời điểm ban đầu, bệnh nhân tương tự nhau theo độ tuổi (p = 0.145), nam giới (p = 0.516), tình trạng dinh dưỡng (p = 0,142), mức độ nghiêm trọng của bệnh (Pediatric Risk of Mortality II và PELOD: p = 0.527 and 0.582), có bệnh nền (p = 0.955), nguồn nhiễm trùng (p = 0,788), và nguyên nhân (p = 0,735) (Bảng 1). Quá trình nghiên cứu lâm sàng của bệnh nhân tương tự nhau, với 88,3% và 70,2% ở nhóm dopamine và epinephrine có sốc lạnh (p = 0,818).

Bảng 1
Bảng 1

Các can thiệp điều trị cũng tương tự nhau đối với cả hai nhóm (Bảng 2). Dịch truyền dùng để hồi sức chủ yếu là dung dịch điện giải (dung dịch nước muối sinh lý ở tất cả các bệnh nhân trong giờ đầu tiên); 5% albumin chiếm 22,4 và 20,5 ml/kg khối lượng nhận được trong 6 giờ đầu tiên ở nhóm dopamine và epinephrine. Các Hồng cầu lắng được thực hiện ở 2 trẻ ở nhóm dopamine (3,2%) và 3 trẻ ở nhóm epinephrine trước khi ngẫu nhiên hóa (5,3%) (p = 0,567).

Tất cả trẻ em đều được điều trị kháng sinh trong 6 giờ đầu và đa số được dùng kháng sinh trong giờ đầu tiên điều trị ở cả hai nhóm. Trẻ ở nhóm dopamine có thời gian hồi sức dài hơn đáng kể (p = 0.024), và tỷ lệ cao hơn trong nhóm này đòi hỏi phải điều trị thay thế thận so với nhóm epinephrine (p = 0.001).

Bảng 2
Bảng 2
Bảng 3
Bảng 3

Bảng 3 so sánh việc sử dụng thuốc vận mạch theo nhóm nghiên cứu. Chúng tôi quan sát thấy thời gian sử dụng dopamine là ngắn hơn đáng kể (p = 0.003); một nửa số trẻ ở nhóm dopamine cần các thuốc vận mạch khác (không có ý nghĩa) và đã có ít ngày không dùng thuốc vận mạch hơn (p = 0.028). Điểm VIS tương đồng giữa các nhóm trong 24 đến 48 giờ đầu tiên. Không có trẻ nào thuộc nhóm dopamine đã tiếp tục nhận dopamine sau khi được coi là không đáp ứng với thuốc nghiên cứu. Mặt khác, epinephrine được chọn là thuốc duy nhất hoặc một trong các thuốc vận mạch ở 36,5% bệnh nhân nhóm dopamine và 33,3% bệnh nhân ở nhóm epinephrine được coi là không đáp ứng với thuốc nghiên cứu.

Bệnh nhân nhóm dopamine có nhịp tim cao hơn đáng kể ở thời điểm ban đầu và trước khi phân nhóm ngẫu nhiên. Bệnh nhân nhóm epinephrine có SBP và MAP-CVP cao hơn vào 6 giờ sau khi ngẫu nhiên hóa và sau khi hồi sức. SI ở nhóm epinephrine cao hơn ở 6 giờ sau khi ngẫu nhiên hóa. ScvO2 luôn giống nhau giữa các nhóm (Bảng 4).

Bảng 4
Bảng 4

Bảng 5 cung cấp dữ liệu phòng thí nghiệm. Chúng tôi quan sát thấy rằng giá trị lactate, troponin và D-dimer trung bình cao ở mức cơ bản với xu hướng gia tăng trong hồi sức. Các nhóm không có khác biệt về kết quả xét nghiệm.

Các biến liên quan độc lập với kết quả được trình bày trong Bảng 6. Cơ hội tử vong tăng 22% với mỗi đơn vị tăng điểm PELOD (p <0,001). Bệnh nhân nhận dopamine tăng gấp 6,5 lần tử vong so với bệnh nhân nhận epinephrine (p = 0,037). Liệu pháp thay thế thận tăng nguy cơ tử vong ở tất cả các bệnh nhân (p <0,001). Các biến số liên quan đến sự phát triển của HAI là sử dụng dopamine (p = 0.001), liệu pháp thay thế thận (p = 0.004), và thời gian ở ICU. Trong mỗi ngày bệnh nhân ở lại ICU, có thêm 13% cơ hội bị HAI (p = 0.001). HAI xảy ra ở 18 trong số 63 bệnh nhân ở nhóm dopamine (28,5%) và 4 trong số 57 bệnh nhân dùng epinephrine nhóm (2,3%). Viêm phổi liên quan đến thở máy là nơi lây nhiễm chính và được chẩn đoán ở 11 trong số 18 bệnh nhân ở nhóm dopamine và 2 trong số 4 bệnh nhân trong nhóm epinephrine. Việc sử dụng hydrocortisone cho sốc bất hồi phục (p <0,001) là một yếu tố tiên đoán độc lập về nhu cầu các thuốc vận mạch khác. Mỗi giờ tăng dần trong thời gian hồi sức có liên quan đến tăng 10% nguy cơ cần các thuốc vận mạch khác (p = 0,004).

Bảng 5
Bảng 5

Sự cần thiết cho các thuốc vận mạch khác có liên quan với sự gia tăng 60% điểm số PELOD. Ngoài ra, cứ mỗi 1% giá trị rủi ro PRISM, điểm số PELOD trung bình tăng 0,6% và trong mỗi giờ hồi sức, giá trị PELOD tăng 0,2%. Trẻ em nhận được epinephrine có tỉ số sống sót là 6,49 so với những trẻ được điều trị bằng dopamine như thuốc vận mạch đầu tiên. Bệnh nhân nhóm dopamine cũng chết sớm hơn đáng kể so với nhóm epinephrine (p = 0,047) (Hình 3).

Tần suất các tác dụng phụ tương tự nhau giữa các nhóm (Bảng 7). Một ngoại lệ là tăng đường huyết, cao hơn đáng kể ở bệnh nhân nhóm epinephrine (p = 0.017). Tuy nhiên, sự phổ biến của hạ đường huyết trung bình và nặng tương tự ở cả hai nhóm (p = 0,07 và p = 0,26, tương ứng). Không thấy sự thiếu máu cục bộ liên quan đến truyền thuốc trong quần thể này.

Bảng 6
Bảng 6
Bảng 7
Bảng 7

THẢO LUẬN

Theo chúng tôi biết, đây là thử nghiệm ngẫu nhiên, tiền cứu, có kiểm soát đầu tiên để so sánh hiệu quả của hai thuốc vận mạch được chọn đầu tiên ở trẻ bị sốc nhiễm trùng. Trong quần thể này, chúng tôi nhận thấy rằng sử dụng epinephrine so với dopamine có liên quan độc lập với tỷ lệ sống sót tốt hơn và tỷ lệ HAI thấp hơn.

Những kết quả này có thể rất quan trọng để điều trị cho trẻ em ở các cơ sở hạn chế nguồn lực, nơi tỷ lệ tử vong cao hơn. Chúng tôi đã chứng minh được sự cải thiện về tỷ lệ tử vong khi bắt đầu truyền epinephrine tĩnh mạch hoặc tủy xương ở giai đoạn sớm. Bất cứ khi nào một hướng dẫn được xuất bản, nó phải được điều chỉnh để đảm bảo sự tuân thủ (14) và sự chậm trễ trong việc sử dụng thuốc vận mạch cho đến khi chích được tĩnh mạch trung tâm (15) hoặc tiếp cận ngoại vi (16) đã được ghi nhận như một rào cản cho sự tuân thủ. Khoảng cách này là rất quan trọng; ví dụ, sự chậm trễ trong bắt đầu thuốc vận mạch có liên quan đến tỷ lệ tử vong tăng lên ở trẻ em bị nhiễm trùng huyết não mô cầu ở trẻ em ở Anh (17). Ở bệnh viện của chúng tôi và có lẽ ở hầu hết các khoa cấp cứu ở Braxin, một catheter tĩnh mạch trung tâm ít khi được đặt trước khi nhập viện. Lý do chính là các bác sĩ làm việc tại khoa cấp cứu nhi ở Brazil thường là những người tổng quát và không phải luôn luôn làm quen với việc đặt catheter tĩnh mạch trung tâm. Hướng dẫn siêu âm tĩnh mạch trung tâm ở trẻ em là một lựa chọn thú vị vì nó có thể liên quan đến việc cải thiện tỷ lệ thành công ở khoa cấp cứu và PICU (18); tuy nhiên, công nghệ siêu âm không phải lúc náo cũng thực hiện được trên toàn thế giới.

Hình 3
Hình 3

Các nghiên cứu so sánh các thuốc vận mạch được chọn đầu tiên không được thực hiện ở trẻ bị sốc nhiễm trùng. Ở người lớn bị sốc nhiễm trùng, các nghiên cứu phân tích tác động của thuốc vận mạch được chọn đầu tiên (dopamine hoặc norepinephrine) đối với bệnh suất hoặc tử vong có những kết quả mâu thuẫn nhau (19-21), cũng như các cuộc điều tra liên quan đến trẻ sơ sinh, bao gồm nghiên cứu sử dụng dopamine ở trẻ nhũ nhi (22-24).

Cả trẻ em và người lớn bị sốc nhiễm trùng có rối loạn chức năng của cơ tim (8-10, 25), nhưng trẻ bị sốc nhiễm trùng do cộng đồng dường như xuất hiện chủ yếu ở tình trạng cung lượng tim thấp trong những giờ đầu điều trị (10) có thể kéo dài hơn ở một số bệnh nhân (25). Trẻ sơ sinh và trẻ em khác với người lớn trong đáp ứng huyết động với nhiễm trùng huyết, cũng như đáp ứng với các tác nhân trị liệu (26). Một số khác biệt bao gồm nhịp tim tăng trước đó, giảm thể tích thất trái tương đối so với cơ tim người lớn (27), tăng tỉ lệ collagen loại I (giảm độ co dãn) sang collagen type III (tăng độ đàn hồi) (28), tăng mô liên kết trong tim trẻ nhũ nhi, và hàm lượng actin và myosin giảm (29). Do đó, trong quần thể này, hợp lý là xem xét một thuốc kích thích như là thuốc vận mạch chọn lựa bậc 1 cho đến khi đặt được một catheter tĩnh mạch trung tâm.

Dopamine và epinephrine là các thuốc vận mạch phức tạp, tác dụng của chúng thông qua tăng cyclic-adenosine-monophosphate, với các tác động giao cảm phụ thuộc theo liều cùng với các tác động chuyển hóa, nội tiết và miễn dịch (30-32). Truyền Epinephrine có liên quan đến cải thiện hoạt động của tim trong các mô hình thí nghiệm (33) và ở trẻ sơ sinh (34) và người lớn bị sốc nhiễm trùng (35). Sự gia tăng thoáng qua của nồng độ lactate trong máu và giảm pH động mạch mà không gây ôxy hóa mô bị tổn thương đã được mô tả với truyền epinephrine ở những người trưởng thành bị bệnh nặng (36-38) và trong các mô hình động vật (39). Quá trình glycolysis hiếu khí được tăng lên thông qua trung gian bởi kích thích Na+ K+ ATPase trong cơ, có thể là nguyên nhân của những ảnh hưởng chuyển hóa này (37). Tác dụng chuyển hóa của epinephrine được mô tả trên tất cả các dãy liều. Chúng tôi quan sát thấy sự gia tăng thoáng qua mức lactate ở trẻ được điều trị bằng epinephrine, mặc dù không kéo dài hơn 24 giờ, và tăng đường huyết nhẹ. Epinephrine có thể có tác dụng nguy hại đối với việc sử dụng oxy (tăng tiêu thụ oxy và giảm lưu lượng máu trong tuần hoàn phẩu thuật), có thể gây ra sự phân bố sai về lượng máu và tình trạng giảm oxy huyết (36-40). Chúng tôi không đo lượng máu lưu thông hoặc sản xuất CO2 thông qua đo sức căng dạ dày (gastric tonometry), nhưng thay vào đó sử dụng sự không dung nạp thức ăn như một dấu hiệu đại diện của giảm tưới máu vùng. Chúng tôi quan sát tỷ lệ không dung nạp thức ăn cao, có thể do định nghĩa rộng rãi, nhưng trẻ được điều trị với epinephrine không có sự kiện không dung nạp thức ăn hơn những bệnh nhân được điều trị bằng dopamine. Chúng tôi lưu ý rằng tác dụng của epinephrine trên lưu lượng máu các tạng đã được mô tả ở liều epinephrine cao hơn nhiều so với những trẻ trong dân số của chúng tôi.

Chúng tôi không thể xác nhận rằng liều nghiên cứu của mỗi thuốc vận mạch là tương đương nhau. Hypoxia (41), sự khác biệt có thể xảy ra trong quá trình chuyển hóa thuốc, số lượng, ái lực và sự trưởng thành của thụ thể adrenergic và phản xạ tim mạch trong quá trình nhiễm trùng huyết có thể làm thay đổi cách tác động của thuốc. Nhiễm trùng huyết làm giảm các β adrenoceptor bằng phosphoryl hóa và nội bộ hóa, làm giảm mật độ thụ thể trên tế bào (41). Một số bệnh nhân sẽ được hưởng lợi từ tác dụng chủ vận trị liệu α sớm nếu giãn mạch là vấn đề chính liên quan đến sốc. Dopamine thường có tác dụng tăng huyết áp vì kích thích adrenergic α ở liều cao hơn (trên 15 μg/kg/phút). Hình ảnh lâm sàng, được định nghĩa là sốc lạnh hoặc ấm khi trình bày, có những hạn chế trong việc xác định cung lượng tim và kháng lực mạch máu ngoại vi. Chúng tôi quan sát thấy phần lớn bệnh nhân bị sốc lạnh, có thể có ảnh hưởng đến kết quả tiêu cực quan sát thấy khi sử dụng dopamine.

Trước khi ngẫu nhiên hóa, bệnh nhân nhóm dopamine có nhịp tim cao hơn đáng kể so với những người bị sốc ấm. Nhịp tim nhanh có thể là do một số yếu tố (thiếu máu và đau) nhưng cũng có thể dẫn đến hồi sức dưới mức cần thiết, mặc dù bệnh nhân nhận được lượng dịch truyền tương tự nhau trong giờ thứ nhất và thứ sáu.

Theo các dấu hiệu quan trọng khác, chúng ta có thể suy luận rằng hồi sức với epinephrine có hiệu quả hơn: Thời gian sử dụng dopamine có thể ngắn hơn vì bệnh nhân được coi là không đáp ứng; phần lớn trẻ em dùng dopamin yêu cầu các thuốc vận mạch khác; và BP, SI và MAP-CVP ở nhóm epinephrine cao hơn ở 6 giờ sau khi ngẫu nhiên hóa.

Chúng ta có thể suy luận rằng các bác sĩ không nhận thức được thuốc nghiên cứu vì họ tiếp tục chọn epinephrine là thuốc duy nhất hoặc một trong các thuốc vận mạch ở 36,5% bệnh nhân nhóm dopamine và 33,3% bệnh nhân ở nhóm epinephrine sau khi bệnh nhân được coi là không đáp ứng với thuốc nghiên cứu. Ngoài ra, vì một khi bệnh nhân được coi là không đáp ứng, dopamine không phải là loại thuốc được lựa chọn trong nhóm dân cư này được điều trị bởi nhóm bác sĩ cụ thể này.

Trọng tâm của cuộc nghiên cứu là bắt đầu sớm một thuốc có tác dụng tăng sức co bóp mạnh; do đó, chúng ta không thể ngoại suy kết quả cho những bệnh nhân nhận được một thuốc vận mạch sau đó trong suốt quá trình của bệnh. Quyết định bắt đầu dùng thuốc vận mạch cùng với bolus dịch lần thứ ba, tức là trước 60 mL/kg, được thực hiện vì trẻ thường đến bệnh viện lâu sau khi bắt đầu quá trình do kết quả của sự thừa nhận của cha mẹ (42), điều trị bị trì hoãn vì thiếu nhận thức về nhiễm trùng và mức độ nghiêm trọng của nó (43), và việc quản lý trong một phòng cấp cứu bận rộn có thể rất khó khăn (7,44). Trẻ em trong nhóm dopamine nhận được thuốc khoảng một giờ sau muộn hơn nhóm epinephrine. Mặc dù trễ theo thời gian không đạt được ý nghĩa thống kê, nhưng nó có thể ảnh hưởng đến kết quả của một bệnh nhân riêng lẻ.

Dopamine sử dụng có liên quan đến tỷ lệ HAI cao hơn. Mặc dù có một giải thích sinh lý học hợp lý (29,45), nhưng chúng tôi không thể điều tra tình trạng miễn dịch của dân chúng để khẳng định sự liên quan này.

Hạn chế của nghiên cứu của chúng tôi nên được xem xét khi phân tích các kết quả. Tính chất đơn trung tâm của nó hạn chế tính hợp lệ của bên ngoài, và dân số bao gồm chủ yếu là trẻ nhũ nhi khỏe mạnh trước đây. Các kết quả từ các nghiên cứu đơn trung tâm thường không được sao chép, và sự lựa chọn của các bệnh nhân, các kết cục điều trị, sự tuân thủ của protocol và khả năng tương tác tiềm ẩn, hoặc sự hiệp đồng với một hoặc nhiều phương pháp điều trị cho một ICU cụ thể có thể giải thích những khác biệt này. Việc đánh giá ban đầu của bệnh nhân và quyết định bắt đầu, ngừng hoặc tăng liều thuốc nghiên cứu chỉ dựa trên các biến số lâm sàng có độ nhạy cao nhưng thiếu tính đặc hiệu. Những hạn chế khác có thể bao gồm tác dụng bất lợi của các catecholamine khác dùng ở bệnh nhân đầu tiên nhận dopamine và không đáp ứng (điểm VIS ở 24 và 48 giờ ở nhóm dopamine cao hơn mặc dù không có ý nghĩa thống kê) hoặc có khả năng tương tác hoặc phối hợp với một hoặc nhiều thủ tục điều trị mà chúng tôi không đưa vào phân tích (ví dụ, sự cân bằng chất lỏng).

Cần thêm các thử nghiệm đa trung tâm hoặc các nghiên cứu đơn trung tâm để xác minh khả năng lặp lại của kết quả của chúng tôi. Kịch bản nghiên cứu tốt nhất là kiểm soát các chất ban đầu cũng như các catecholamine sau đó với ưu tiên cho những chất không làm tăng cAMP. Kết quả điều tra của chúng tôi có thể hữu ích cho các nước có tỷ lệ tử vong tương tự, nhưng nếu kết cục ở địa phương cao hơn những kết quả được quan sát trong thử nghiệm một trung tâm duy nhất của chúng tôi, kết quả quan sát thấy có thể không áp dụng.

Việc sử dụng dopamine trong quần thể này có liên quan đến tỷ lệ chênh lệch tử vong và tỷ lệ sống HAI tăng lên. Việc sử dụng epinephrine ngoại biên hoặc đường truyền tủy xương sớm là an toàn và liên quan đến tỷ lệ sống sót tăng so với dopamine. Những điểm hạn chế cần được quan sát khi giải thích những kết quả này.

BÌNH LUẬN

Vui lòng nhập bình luận của bạn
Vui lòng nhập tên của bạn ở đây