Thuốc ức chế bơm proton H+ (PPI): Cơ chế tác dụng, cách dùng, tác dụng phụ

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Thuốc ức chế bơm proton (Proton Pump Inhibitors – PPIs) là các thuốc ức chế bài tiết acid dạ dày nổi tiếng và được sử dụng phổ biến nhất hiện nay. Kể từ khi thuốc đầu tiên là Omeprazole được phê duyệt năm 1988 đến nay, các thuốc này đã thể hiện hiệu quả ưu việt của mình trong điều trị các bệnh lý có liên quan đến tăng tiết acid dạ dày. Nó vượt trội hơn tất cả các thuốc ức chế tiết acid khác lúc đó, đặc biệt là hiệu quả hơn hẳn so với thuốc kháng histamine H2. Từ đó trở đi, các thuốc kháng histamine H­2 dần dần bị thay thế bởi các PPIs trong điều trị.

Hiện nay, các PPIs được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt là Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole, Rabeprazole, Esomeprazole và Dexlansoprazole. Trong đó Esomeprazole là Dexlansoprazole thực tế chỉ là 1 đồng phân quang học của các thuốc Omeprazole và Lansoprazole (hỗn hợp racemic).

Cuối những năm 1970, người ta mới có bằng chứng về sự có mặt của bơm proton (H+/K+-ATPase) trên màng tế bào thành. Nó là bước cuối cùng trong bài tiết acid vào lòng dạ dày. Ban đầu, từ các tài liệu, người ta đã chú ý đến hợp chất kháng virus tiềm năng là pyridylthioacetamide. Sau đó là tập trung vào 1 hợp chất ức chế bài tiết acid mà cơ chế chưa rõ là Timoprazole (tìm ra năm 1975). Timoprazole là pyridylmethylsulfinyl benzimidazole. Người ta đã rất bất ngờ vì mức độ ức chế bài tiết acid cao đáng ngạc nhiên của nó.

Các nghiên cứu về Timoprazole cho thấy nó gây ra teo tuyến ức và ức chế hấp thu iod, điều này làm tăng kích thước của tuyến giáp. 1 nghiên cứu cho thấy một vài mercapto-benzimidazoles thay thế không ảnh hưởng đến sự hấp thu iod. Và đưa các nhóm thế này vào Timoprazole sẽ giúp giảm tác dụng không mong muốn nhưng không làm giảm hiệu lực ức chế tiết acid.

Các nhà khoa học đã tìm cách tối ưu hóa công thức của Timoprazole và điều này dẫn đến sự kiện khám phá ra Omeprazole (1979). Sự bổ sung nhóm 5-methoxy- vào cấu trúc nhân benzimidazole giúp Omeprazole bền vững hơn ở pH trung tính. Năm 1980, đơn IND (Investigational New Drug) đã được đệ trình và Omeprazole đã được đưa vào thử nghiệm pha III ở người năm 1982. Omeprazole nhanh chóng được chứng minh là vượt trội về mặt lâm sàng so với các thuốc kháng histamine H­2. Thuốc ra mắt năm 1988 với tên thương mại Losec ở châu Âu và năm 1990 với tên thương mại Prilosec ở Hoa Kỳ.

Năm 1996, Losec trở thành thuốc bán chạy nhất thế giới. Hơn 800 triệu bệnh nhân được điều trị bằng Losec cho đến năm 2004. Kể từ khi được giới thiệu, sử dụng các PPIs ở người trưởng thành đã tăng gấp đôi từ 3.9% năm 1999 lên đến 7.8% năm 2012.

Trong những năm 1980, hơn 40 công ty đã nhảy vào lĩnh vực về PPIs, nhưng số thành công thì rất ít. Có thể kể ra Takeda có Lansoprazole, Byk Gulden (hiện tại là Nycomed) có Pantoprazole, và Eisai có Rabeprazole.

Năm 2014, 3.475 tỷ liều DDD (Daily Defined Dose) các thuốc PPIs đã được kê đơn tại Đức.

Xem thêm:Thuốc Omeprazole: Tác dụng, liều dùng, những chú ý trong khi sử dụng

Dược lực học

Sinh lý tiết acid dạ dày

Dạ dày là cơ quan duy nhất trong cơ thể có thể tạo ra một chất lỏng có tính acid mạnh đến mức pH đạt đến ngưỡng 2. Acid dạ dày không chỉ quan trọng với khử trùng các vi sinh vật có trong thức ăn, mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong tiêu hóa thức ăn và hấp thu một số thành phần đặc biệt, như sắt, calci hay vitamin B12. Tuy nhiên vì acid có thể làm hỏng đường tiêu hóa, dạ dày có một số cơ chế bảo vệ, bao gồm bài tiết chất nhầy và bicarbonate, và co thắt cơ vòng thực quản dưới.

Khi các yếu tố tấn công mạnh hơn các yếu tố bảo vệ, niêm mạc tiêu hóa có thể bị tổn thương và kích thích, dẫn đến các triệu chứng khó chịu, thậm chí là bệnh lý cơ quan. Các tình trạng bệnh lý như vậy được gọi là các bệnh liên quan đến acid và nó bao gồm loét dạ dày – tá tràng, trào ngược dạ dày – thực quản (GERD), viêm thực quản Barrett và khó tiêu chức năng.

Cơ chế tiết acid dạ dày ở mức độ tế bào:

Nguồn: Randa Hilal-Dandan, Laurence L. Brunton, Goodman and Gilman’s Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd Edition.

Xem thêm: Thuốc Nexium Mups 40mg của Astrazeneca: Tác dụng và Cách dùng

Cơ chế tác dụng của các PPIs

Vì các thuốc nhóm này đều không bền trong acid dạ dày nên chúng được bào chế dưới dạng viên bao tan trong ruột. Các PPIs đều là các tiền thuốc ở dạng chưa hoạt động.

Sau khi uống, thuốc được hấp thu ở ruột non và theo tuần hoàn máu đến các cơ quan và tế bào, trong đó có tế bào đích là tế bào thành dạ dày, chịu trách nhiệm tiết acid.

Tại vi kênh của tế bào thành có pH xấp xỉ 5, các PPIs được hoạt hóa trở thành dạng sulfenic acid hoặc sulfenamide. Đây là dạng có hoạt tính của các PPIs. Tại đây, sau khi đã được hoạt hóa, nó tạo liên kết cộng hóa trị -S-S- với Cystein 813 của enzyme H+/K+-ATPase (bơm proton). Điều này gây bất hoạt bơm và làm cho ion H+ không đi vào lòng dạ dày được. pH dạ dày sẽ tăng lên.

Dạng sulfenic acid và sulfenamide tích tụ trong tế bào thành lớn gấp > 1000 lần trong huyết tương. Sự ức chế chọn lọc bơm proton chỉ có ở tế bào thành cộng với chỉ có hoạt tính ở pH hơi acid đã giúp PPIs trở thành loại thuốc có tính đặc hiệu cao.

Ảnh: Omeprazole được hoạt hóa thành dạng có hoạt tính.

Nguồn: Randa Hilal-Dandan, Laurence L. Brunton, Bjorn C. Knollmann, Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition.

Các PPIs ức chế bài tiết acid cơ bản và do thức ăn.

Nguồn: Katzung BG, Masters SB, Trevor AG, Basic và Clinical Pharmacology, 11th Edition.

Trong hình trên ta có thể thấy Ranitidine chỉ có tác dụng tốt với tăng tiết acid về đêm, ít tác dụng trên tăng tiết acid do thức ăn. Omeprazole tác dụng tốt trên cả 2 loại.

Dù thời gian bản thải các PPIs ngắn, nhưng chúng vẫn có tác dụng kéo dài do ức chế bơm proton không thuận nghịch.

Sau 3-4 ngày, thuốc mới đạt tác dụng tối đa do cần thời gian để ức chế hầu hết các bơm proton. Sau khi dừng thuốc 2-5 ngày, pH dạ dày mới trở về mức bình thường do cơ thể cần thời gian để tổng hợp lại những bơm proton mới thay thế cho những bơm đã “hỏng” do liên kết với PPIs.

Thử nghiệm lâm sàng

Sử dụng Pantoprazole ở bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa trong ICU.

Dự phòng loét tiêu hóa do stress thường được áp dụng cho các bệnh nhân ở đơn vị chăm sóc tích cực (ICU), nhưng những nguy cơ và lợi ích của nó là không rõ ràng.

Phương pháp: Thử nghiệm được làm mù, nhóm song song, đa trung tâm tại châu Âu. Các tác giả đã chỉ định ngẫu nhiên những người trưởng thành đã nhập viện vào ICU vì 1 tình trạng cấp tính (nghĩa là nhập viện ngoài ý muốn) và có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa để nhận 40 mg Pantoprazole tĩnh mạch (một PPI) hoặc giả dược hàng ngày trong thời gian ở ICU. Kết quả sơ cấp là tử vong sau 90 ngày ngẫu nhiên hóa.

Kết quả: Tổng cộng có 3298 bệnh nhân được ghi danh: 1645 được chỉ định ngẫu nhiên vào nhóm dùng Pantoprazole và 1653 cho nhóm dùng giả dược. Dữ liệu về kết quả sơ cấp đã có sẵn cho 3282 bệnh nhân (99.5%). Sau 90 ngày, 510 bệnh nhân (31.1%) trong nhóm dùng Pantoprazole và 499 (30.4%) trong nhóm dùng giả dược đã chết (Nguy cơ tương đối [RR] 1.02, khoảng tin cậy [CI] 95% 0.91-1.13, P = 0.76). Trong thời gian ở ICU, ít nhất 1 biến cố quan trọng về lâm sàng (tổng hợp của xuất huyết tiêu hóa quan trọng trên lâm sàng, viêm phổi, nhiễm trùng Clostridium difficile hoặc thiếu máu cục bộ cơ tim) đã xảy ra ở 21.9% bệnh nhân dùng Pantoprazole và 22.6% bệnh nhân dùng giả dược (RR = 0.96, 95% CI 0.83-1.11). Trong nhóm dùng Pantoprazole, 2.5% bệnh nhân bị xuất huyết tiêu hóa quan trọng trên lâm sàng, so với 4.2% ở nhóm dùng giả dược. Số bệnh nhân bị nhiễm trùng hoặc phản ứng bất lợi nghiêm trọng và tỷ lệ phần trăm số ngày còn sống mà không có hỗ trợ cuộc sống trong vòng 90 ngày là tương tự nhau ở 2 nhóm.

Kết luận: Trong số những người bệnh trưởng thành ở ICU tiềm ẩn xuất huyết tiêu hóa, tỷ lệ tử vong sau 90 ngày và số biến cố quan trọng trên lâm sàng là tương tự nhau ở những người được chỉ định dùng Pantoprazole và giả dược.

Thử nghiệm ngẫu nhiên về điều trị nội khoa so với phẫu thuật đối với chứng ợ nóng dai dẳng

Clopidogrel dùng cùng Omeprazole hoặc không trong bệnh mạch vành.

Biến chứng đường tiêu hóa là một vấn đề quan trọng của liệu pháp chống huyết khối. Thuốc ức chế bơm proton (PPIs) được cho là làm giảm nguy cơ biến chứng như vậy, mặc dù không có thử nghiệm ngẫu nhiên nào chứng minh điều này ở những bệnh nhân đang nhận liệu pháp kháng tiểu cầu kép. Gần đây, đã những lo ngại được đặt ra về nguy cơ tương tác của PPIs với clopidogrel và làm giảm hiệu quả của clopidogrel.

Phương pháp: Các tác giả đã chỉ định ngẫu nhiên các bệnh nhân có chỉ định điều trị liệu pháp kháng tiểu cầu kép để nhận clopidogrel kết hợp với Omeprazole hoặc giả dược, ngoài aspirin. Điểm kết thúc đường tiêu hóa sơ cấp là tổng hợp của chảy máu rõ ràng hoặc chảy máu ẩn, loét dạ dày – tá tràng có triệu chứng hoặc bào mòn, tắc nghẽn, hoặc thủng ổ loét. Điểm kết thúc tim mạch sơ cấp là tổng hợp của tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, tái thông mạch máu hoặc đột quỵ. Thử nghiệm đã bị chấm dứt sớm khi nhà tài trợ cắt nguồn tài chính.

Kết quả: Các tác giả dự định tuyển khoảng 5000 bệnh nhân. Tổng cộng 3873 được chỉ định ngẫu nhiên và 3761 được đưa vào phân tích. Tổng cộng, 51 bệnh nhân có biến cố đường tiêu hóa, tỷ suất biến cố là 1.1% ở nhóm dùng Omeprazole và 2.9% ở nhóm dùng giả dược sau 180 ngày (tỷ số tỷ suất [HR] với Omeprazole 0.34, 95% CI 0.18-0.63, P < 0.001). Tỷ suất xuất huyết tiêu hóa trên rõ ràng cũng giảm ở nhóm dùng Omeprazole so với giả dược (HR = 0.13, 95% CI 0.03-0.56, P = 0.001). Tổng cộng có 109 bệnh nhân bị biến cố tim mạch, với tỷ suất biến cố là 4.9% ở nhóm dùng Omeprazole so với 5.7% ở giả dược (HR với Omeprazole 0.99, 95% CI 0.68-1.44, P = 0.96). Các phân nhóm có nguy cơ cao không cho thấy sự không đồng nhất đáng kể. 2 nhóm không khác nhau đáng kể về tỷ suất các biến cố bất lợi nghiêm trọng, mặc dù nguy cơ tiêu chảy tăng lên khi dùng Omeprazole.

Kết luận: Trong số những bệnh nhân dùng aspirin và clopidogrel, sử dụng PPIs dự phòng sẽ làm giảm tỷ suất xuất huyết tiêu hóa trên. Không có tương tác tim mạch rõ ràng giữa clopidogrel và Omeprazole, nhưng kết quả này không loại trừ sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng trong các biến cố tim mạch do sử dụng PPIs.

Dược động học

Uống trước bữa ăn 30 phút để Cmax (nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương) trùng với đỉnh bài tiết acid dạ dày (bơm ở dạng hoạt động) và tránh sự ảnh hưởng của thức ăn làm giảm sinh khả dụng (F).

Bảng dưới đây so sánh dược động học của các PPIs:

• Tmax: Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương.
• T1/2: Thời gian bản thải.

Tác dụng

Thuốc ức chế trực tiếp bơm proton, ngăn cản bài tiết acid từ tế bào thành vào lòng dạ dày nên thuốc có tác dụng ức chế bài tiết acid dạ dày, nâng pH dạ dày.

Bất kỳ PPIs nào cũng đều là hỗn hợp racemic của 2 đồng phân đối quang. Tuy nhiên, 2 đồng phân này thực tế có hoạt tính ức chế bơm proton như nhau.

Chỉ định

Thuốc có các chỉ định sau:

• Hồi lưu dạ dày – thực quản.
• Loét dạ dày – tá tràng do tăng tiết acid:
• Loét có Helicobacter pylori (+).
• Loét do các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs).
• Phòng ngừa tái phát chảy máu do loét dạ dày.
• Khó tiêu không do loét.
• Phòng chảy máu dạ dày do stress.
• Hội chứng Zollinger-Ellison (liều cao).

Cách dùng – Liều dùng

Cách dùng

Uống trước bữa ăn 30 phút. Với viên kháng acid dịch vị, không được nhai, cắn mà phải nuốt nguyên viên.

Liều dùng

Liều dùng cụ thể sẽ được thảo luận ở từng bài viết về thuốc cụ thể.

Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn không liên quan đến ức chế bài tiết acid