Bài viết Tương tác tim – Não trong đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp được dịch bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Hồ Hoàng Kim từ bài viết gốc: Brain–heart interaction after acute ischemic stroke
Tóm tắt
Việc phát hiện sớm các rối loạn chức năng tim mạch trực tiếp gây ra bởi đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính (AIS) đã trở thành điều tối quan trọng. Các nhà nghiên cứu hiện nay thường đồng ý về sự tồn tại của tương tác hai chiều giữa não và tim. Ủng hộ lý thuyết này, bệnh nhân AIS rất dễ bị các biến chứng tim nặng. Tăng hoạt động giao cảm, trục hạ đồi – tuyến yên – thượng thận, các phản ứng miễn dịch và viêm, và rối loạn vi khuẩn đường ruột đã được xác định là các cơ chế bệnh lý chính liên quan đến rối loạn điều hòa trục não – tim sau AIS. Hơn nữa, bằng chứng đã xác nhận rằng các nguyên nhân chính gây tử vong sau AIS bao gồm nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, huyết động không ổn định, rối loạn chức năng tâm thu thất trái, rối loạn chức năng tâm trương, tâm thu, loạn nhịp tim, dị thường điện tâm đồ và ngừng tim, tất cả đều ít nhiều liên quan đến kết cục kém và tử vong. Do đó, việc nhập viện chăm sóc đặc biệt với theo dõi huyết động liên tục đã được đề xuất như là tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh nhân AIS có nguy cơ phát triển các biến chứng tim mạch cao. Các thử nghiệm gần đây cũng đã nghiên cứu các liệu pháp có thể để ngăn ngừa các tai biến tim mạch thứ phát sau AIS. Labetalol, nicardipine và nitroprusside đã được khuyến cáo để kiểm soát tăng huyết áp trong thời kỳ AIS, trong khi thuốc chẹn beta được đề xuất cho cả việc ngăn ngừa tái cấu trúc mãn tính và điều trị loạn nhịp tim. Ngoài ra, sự mất cân bằng điện giải cần được xem xét và nhịp điệu bất thường phải được điều trị. Tuy nhiên, các mục tiêu điều trị vẫn còn nhiều thách thức và các cuộc điều tra thêm có thể là điều cần thiết để hoàn thành câu đố đa lĩnh vực phức tạp này. Tổng quan này nhằm làm nổi bật các cơ chế sinh lý bệnh liên quan đến sự tương tác giữa não và tim và các hậu quả lâm sàng của chúng ở bệnh nhân AIS, cũng như đưa ra các khuyến nghị cụ thể về quản lý tim mạch sau AIS.
Giới thiệu
Bệnh tim mạch được coi là yếu tố nguy cơ chính gây đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp tính (AIS) [1]. Rối loạn chức năng tim vừa có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tổn thương não đã có từ trước, vừa gây ra một tổn thương não mới. Tỷ lệ mắc AIS tăng gấp đôi ở bệnh nhân bệnh mạch vành và tăng gấp năm lần ở những người bị rung nhĩ [1]. Ngoài ra, vì tổn thương não có thể thay đổi các con đường điều hòa tự động và thần kinh liên quan đến việc kiểm soát chức năng tim, bệnh nhân bị đột quỵ rất dễ bị ảnh hưởng bởi các tác dụng phụ nghiêm trọng về tim [2]. Đặc biệt, AIS có thể góp phần làm suy giảm khả năng tự điều hòa của não, do đó làm cho lưu lượng máu não phụ thuộc hoàn toàn vào chức năng tim [3]. Trong bối cảnh này, khái niệm tương tác hai chiều giữa não và tim đã được đề xuất [4, 5]. Mục đích của tổng quan hệ thống này là làm nổi bật các cơ chế sinh lý bệnh liên quan đến tương tác giữa não và tim và các hậu quả lâm sàng của chúng ở bệnh nhân AIS, cũng như đưa ra các khuyến nghị cụ thể về quản lý tim mạch sau AIS.
Dịch tễ học về rối loạn chức năng tim trong đột quỵ do thiếu máu cục bộ
Tỷ lệ biến chứng tim mạch sau AIS dao động từ 3% đối với nhồi máu cơ tim đến > 50% đối với hẹp mạch vành không triệu chứng [6]. Các biến chứng nghiêm trọng nhất sau AIS đã được xác định trong giai đoạn cấp tính [5], và nguy cơ phát triển các biến chứng tim tỷ lệ thuận với mức độ nghiêm trọng của AIS [7]. Tương tự như vậy, suy giảm chức năng tim sau AIS làm tăng nguy cơ mắc các kết cục thần kinh tồi tệ hơn và tàn tật 90 ngày [8]. Sau AIS, 24% bệnh nhân bị rối loạn chức năng tự chủ [9], 28% cho thấy suy giảm phân suất tống máu thất trái, và 13–29% bị rối loạn chức năng tâm thu [5]. Các bất thường về điện tim được quan sát thấy ở 60–85% bệnh nhân AIS trong vòng 24 giờ đầu tiên [10, 11] (Bảng S1, Tập tin bổ sung 1).
Cơ chế sinh lý bệnh liên quan đến tương tác đột quỵ-tim
Các cơ chế chính liên quan đến cái gọi là tương tác chéo tim – não của đột quỵ bao gồm trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA) [12], các phản ứng miễn dịch và viêm [13], và rối loạn sinh học ruột [14], cũng như các yếu tố nguy cơ (tuổi, giới tính, chủng tộc, tăng huyết áp, hút thuốc, ăn kiêng, và lười vận động) chủ yếu liên quan đến bệnh sinh của AIS [15]. Bất kể cơ chế nào, biến chứng tim làm tăng nguy cơ phát triển AIS và ngược lại; AIS gây ra rối loạn chuyển hóa máu và tăng viêm, do đó khiến bệnh nhân dễ bị rối loạn chức năng tim [16].
Hoạt động tự chủ không được kiểm soát sau AIS
Hệ thống tự chủ trung tâm: từ não đến tim Các con đường trung tâm điều chỉnh các phản ứng tự trị từ não đến tim liên quan đến các cấu trúc liên quan đến các phản ứng sinh lý, bệnh lý và cảm xúc [17] (Hình 1). Khi tổn thương não xảy ra, mỗi vùng điều hòa trung tâm sẽ kích hoạt các con đường khác nhau phụ thuộc vào vùng bị thương liên quan và mức độ tổn thương (Hình 2). Ví dụ, sự kích thích bề mặt của thùy trán và hệ viền, làm thay đổi huyết áp và kiểm soát nhịp tim; các tổn thương do thiếu máu cục bộ của vỏ não trong ảnh hưởng đến việc kiểm soát huyết áp và gây ra các biến chứng tim nghiêm trọng, chẳng hạn như loạn nhịp tim và rối loạn chức năng tự chủ [9, 18]. Hơn nữa, nhồi máu bán cầu não trái có liên quan đến nguy cơ mắc các kết cục bất lợi về tim và tăng tỷ lệ tử vong lâu dài [19].
Tăng hoạt động giao cảm
Các kết nối giao cảm giữa các nhân trung tâm và tim được trung gian bởi các tế bào thần kinh giao cảm trước hạch ở đoạn ngực trên của tủy sống, các kết nối tiếp hợp ở hạch cổ và ngực trên, và các tế bào thần kinh giao cảm sau hạch [17]. Phản ứng “chiến đấu hoặc bỏ chạy” của cơn bão catecholaminergic sau trục HPA và quá trình hoạt hóa tự trị được theo sau ở cấp độ phân tử bằng cách kích hoạt các gen đầu hộp O (FOXO). Các gen FOXO gần đây đã được xác định là mục tiêu phân tử mới tiềm năng gây rối loạn chức năng tim và có liên quan đến tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim [20]. Noradrenaline kích hoạt thụ thể β1; đến lượt nó, kích hoạt tín hiệu adenosine monophosphate-protein kinase A vòng, do đó giải phóng canxi từ lưới cơ chất để tế bào co lại. Đồng thời, noradrenaline kích hoạt các thụ thể β2, hoạt động thông qua con đường protein kinase B (Akt) -FOXO, làm giảm sự phân hủy protein bởi ubiquitin, do đó điều chỉnh trạng thái cân bằng protein của tế bào cơ tim và duy trì khối lượng cơ tim với cơ ring finger-1, một loại protein được điều chỉnh trong tim bị thiếu hụt [20]. Hậu quả của việc tăng catecholamine này là hoại tử tế bào cơ tim, phì đại, xơ hóa và rối loạn nhịp tim [20] (Hình 3).
”Hệ thống giao cảm đi từ tủy sống (NA và NY) đến hạch cổ và ngực trên, do đó đến nút xoang nhĩ và nút tâm nhĩ. Các liên kết hướng tâm từ các tế bào thần kinh hóa học và cơ học trong tim đến hạch rễ trong lồng ngực và rễ lưng của tủy sống, đến mạng lưới tự chủ trung ương. Hệ phó giao cảm tác động từ hành não (noradrenaline) đến nút xoang và nút nhĩ thất. Các liên kết hướng tâm từ các tế bào thần kinh hóa học và cơ học đến dây thần kinh phế vị, hạch nốt, hành não, và mạng lưới tự trị trung ương. Các hoạt động ly tâm từ vùng dưới đồi (CRH) đến tuyến yên (ACTH) đến tuyến thượng thận (cortisol). NA, noradrenaline; NY, đipeptit Y; CRH, hormone giải phóng corticotropin; ACTH, hormone vỏ thượng thận”
Tăng hoạt động phó giao cảm
Các kết nối phó giao cảm bao gồm các tế bào thần kinh tiền hạch noradrenergic trong hành não, dây thần kinh phế vị và sự hệ thống lưới [17]. Các nhân này kết nối với đám rối hạch thượng tâm mạc, thông với nhau thông qua các sợi hậu hạch liên kết giải phóng acetylcholin và peptit có hoạt hóa mạch ở ruột [17]. Bằng cách liên kết với các thụ thể muscarinic type 2, acetylcholine làm giảm mức adenosine monophosphate vòng trong tế bào, do đó làm chậm tốc độ khử cực. Kích hoạt con đường này dẫn đến kéo dài thời gian dẫn truyền nhĩ thất và làm giảm sức co bóp của tâm thất [17] (Hình 1).
”Tùy thuộc vào mức độ tổn thương não sau đó, đột quỵ kích hoạt các vùng điều hòa trung tâm khác nhau, do đó kích hoạt các con đường tương ứng phụ thuộc vào vùng bị thương. Do đó, rối loạn chức năng tim sau đột quỵ có thể được chuyển đến các vùng não cụ thể. Đột quỵ bên phải thường liên quan đến nhiều biến chứng tim hơn đột quỵ bên trái. QTc, khoảng QT đã hiệu chỉnh”
Kích hoạt phản xạ các dây thần kinh tự chủ của tim: từ tim đến não
Tế bào thần kinh hướng tâm của thụ thể hóa cảm và áp cảm thụ quan đến được nhân đơn độc, và tín hiệu được truyền đến tế bào thần kinh tim (qua tế bào thần kinh glutamatergic), đến tủy bụng bên đuôi (thông qua tế bào thần kinh GABAergic) hoặc đến tủy bụng ngực. Sau khi tích hợp đầu vào, mạng lưới tự chủ trung tâm truyền lại tín hiệu đến tim qua phó giao cảm và hệ giao cảm [17] (Hình 1).
”Phản ứng “chiến đấu hoặc bỏ chạy” của cơn bão catecholaminergic, tiếp theo là trục hạ đồi – tuyến yên – thượng thận và sự hoạt hóa tự động, được thể hiện ở cấp độ phân tử. Kết nối synap thông qua các tế bào thần kinh và các tế bào cơ được biểu hiện. Noradrenaline kích hoạt các thụ thể β1, từ đó kích hoạt tín hiệu adenosine monophosphate-protein kinase A (cAMP-PKA) vòng, do đó giải phóng Ca2 + từ lưới cơ chất để co tế bào. Đồng thời, noradrenaline kích hoạt các thụ thể β2, hoạt động thông qua con đường protein kinase B (Akt) -FOXO, làm giảm sự phân hủy protein bởi ubiquitin, do đó điều chỉnh trạng thái cân bằng protein của tế bào cơ tim và duy trì khối lượng cơ tim với cơ đeo nhẫn-1 (MuRF-1 ), được điều hòa lên ở tim bị thiếu. FOXO, forkhead box O; Akt, protein kinase B; PKA, protein kinase A; cAMP, adenosine monophosphate mạch vòng, ATP, adenosine triphosphate; MuRF-1, cơ đeo nhẫn -1. Được điều chỉnh từ “Martini FH. Các nguyên lý cơ bản của giải phẫu và sinh lý học. Xuất bản lần thứ 8 năm 2006. Chương 20”
Phóng thích Catecholamine
Hormone vỏ thượng thận kích hoạt tuyến thượng thận giải phóng cortisol, tiếp theo là catecholamine, bằng cách liên kết với thụ thể tuyến β1, điều chỉnh nồng độ canxi nội bào, gây ra stress oxy hóa, giảm tổng hợp adenosine triphosphate và dẫn đến phù nề thẩm thấu, gây chết tế bào cơ tim [21].
Phản ứng viêm tại chỗ và toàn thân đối với đột quỵ do thiếu máu cục bộ
Phản ứng viêm miễn dịch đóng một vai trò nổi bật ngay sau AIS, và có liên quan chặt chẽ với tiến triển đột quỵ do thiếu máu cục bộ [22]. Trong giai đoạn đầu của AIS, các yếu tố của cả miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng đều tham gia vào các đợt viêm tại chỗ và toàn thân [22]. Quá trình viêm tại chỗ bắt đầu bằng việc kích hoạt các dòng thác tiền viêm (pro – inflammatory) và tiền đông máu (pro – coagualtive) vào khoang nội mạch sau khi tắc mạch, trong vòng vài phút do thiếu máu cục bộ. P-selectin, một phân tử kết dính tế bào, có trong tiểu cầu và tế bào nội mô (Hình 4, giai đoạn 1). Sau đó, các macrovesicle và liên kết với P-selectin, gây ra sự hình thành tiểu cầu và hình thành huyết khối. Sự gián đoạn hàng rào máu não (BBB) cho phép sự xâm nhập của đại thực bào ngoại vi và bạch cầu trung tính vào vùng tổn thương do thiếu máu cục bộ, đi qua không gian quanh mạch [23] (Hình 4, giai đoạn 2). Điều này dẫn đến phản ứng viêm cục bộ tăng cường trong nhu mô não, bao gồm cytokine và chemokine, thâm nhiễm microglia, thoái hóa tế bào hình sao và kích hoạt tế bào nội mô. Các microglia (tế bào có chức năng thực bào tại mô não) và đại thực bào thường trú được chuyển đổi thành kiểu hình M1 và bị thu hút vào tổn thương, đi qua BBB bị tổn thương. Các tế bào nội mô cũng bị tổn thương do tăng oxy hóa do stress và bởi các metalloproteinase được sản xuất bởi bạch cầu trung tính [24], do đó gây ra tổn thương BBB [23]. Do đó, nồng độ adenosine triphosphate tăng lên, tạo ra sự tăng phân cực của tế bào thần kinh đệm và tăng cường phản ứng viêm. Ở giai đoạn này, các cytokine tiền viêm được kích hoạt. Do đó, các tế bào miễn dịch ngoại vi khác được thu hút vào não thiếu máu cục bộ và vi tuần hoàn não, sau đó vượt qua BBB bị tổn thương và đi vào tuần hoàn hệ thống [23] (Hình 4, giai đoạn 2). Não sau thiếu máu cục bộ giải phóng các “dạng phân tử liên quan đến nguy hiểm” có khả năng kích hoạt các thụ thể giống Toll và thụ thể dọn dẹp được biểu hiện trên các đại thực bào quanh mạch, microglia và tế bào não nội mô. Các thành phần này chịu trách nhiệm cho sự trình bày kháng nguyên của các tế bào đuôi gai [23] (Hình 4, giai đoạn 3). Phản ứng viêm tại chỗ được mở rộng vào hệ tuần hoàn, gây ra tổn thương tim thứ phát. Một thử nghiệm in vitro trên tế bào tim của chuột đã chứng minh rằng, sau 90 phút thiếu oxy- glucose, các tế bào tiếp xúc với tổn thương do thiếu máu cục bộ – tái tưới máu. Tương tự như vậy, một nghiên cứu in vivo đã tìm thấy biểu hiện của các dấu hiệu hoại tử, chết theo chương trình và tự thực bào trong các tế bào này [25]. Sự chết của tế bào thần kinh và tế bào tim gần đây đã được tìm thấy trong các môi trường thí nghiệm khác, cho thấy mối tương quan tiềm tàng giữa tình trạng viêm sau AIS và rối loạn chức năng tim [26]. Viêm mãn tính và chết theo chương trình được tìm thấy ở tiểu não và tim của các loài linh trưởng không phải người 6 tháng sau khi gây thiếu máu cục bộ não toàn bộ thoáng qua [27].
Rối loạn vi sinh đường ruột sau AIS
Sau khi não bị tổn thương, có tới 50% bệnh nhân AIS phát triển các biến chứng tiêu hóa như khó nuốt, xuất huyết tiêu hóa và liệt ruột, có thể ảnh hưởng lớn đến kết quả thần kinh và tử vong [28]. Hàng rào máu – ruột chịu trách nhiệm hấp thụ nước và chất dinh dưỡng đồng thời ngăn chặn sự di chuyển của chất độc và mầm bệnh vào máu [14]. Một số cơ chế gây tổn thương có thể làm thay đổi tính thẩm thấu của ruột và gây ra sự phá vỡ hàng rào máu-ruột, do đó làm tăng tính thấm của nó và điều hòa hệ vi sinh vật đường ruột [28]. Sự thay đổi tính thấm ruột càng lớn khi mức độ nghiêm trọng của đột quỵ càng lớn [14]. Sau AIS, hệ vi sinh vật trong ruột bị mất cân bằng theo hướng có lợi cho các mầm bệnh, điều này có thể ảnh hưởng đến kết quả sau AIS [29]. Tương tự như vậy, số lượng mầm bệnh trong ruột sau khi AIS có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của phản ứng viêm [29]. Các tác nhân gây bệnh đường ruột góp phần vào phản ứng viêm thông qua tăng hoạt động tiểu cầu và huyết khối, qua trung gian chuyển đổi choline và L- carnitine thành trimethylamine-N-oxide (TMAO). TMAO gây ra sự tăng hoạt động tiểu cầu và hình thành tế bào bọt, thay đổi sự trao đổi chất của mật và sterol, tăng yếu tố nhân kappa-B, và giảm oxit nitric. Nó cũng tăng cường phản ứng viêm bằng cách tác động lên các tế bào đuôi gai, đại thực bào và tiểu cầu. Các cơ chế này là nguyên nhân gây ra suy tim, tái cấu trúc tim, nhồi máu cơ tim, huyết khối và xơ vữa động mạch [30]. Một số thử nghiệm lâm sàng đã xác định TMAO như một chất chỉ điểm và dự báo bệnh tim mạch [29]. Mức độ của nó có liên quan đến suy giảm chức năng tim, nhồi máu cơ tim và suy tim [31] (Hình 5).
”Quá trình viêm tại chỗ bắt đầu với việc kích hoạt các dòng thác tiền viêm và tiền tích tụ vào không gian nội mạch. Sự phá vỡ hàng rào máu não cho phép sự xâm nhập của đại thực bào và bạch cầu trung tính ngoại vi vào tổn thương do thiếu máu cục bộ. Điều này dẫn đến tăng cường phản ứng viêm cục bộ trong nhu mô não. Do đó, các tế bào miễn dịch ngoại vi khác được thu hút vào não thiếu máu cục bộ và vi tuần hoàn não, sau đó vượt qua hàng rào máu não bị tổn thương và đi vào hệ tuần hoàn. ROS, các loại oxy phản ứng; TNF-α, yếu tố hoại tử khối u alpha; MMPs, metalloproteinase ma trận; DAMP, các mẫu phân tử liên quan nguy hiểm.”
AIS và các yếu tố nguy cơ tim mạch
Việc xác định các yếu tố nguy cơ của AIS rất phức tạp vì cả rối loạn chức năng tim và AIS đều có chung các yếu tố. Tăng huyết áp có thể góp phần vào bệnh xơ vữa động mạch, đây là điểm nổi bật trong sinh lý bệnh của AIS [15]. Hơn nữa, nó có thể góp phần vào các biến cố tim mạch, dẫn đến tăng khó khăn khi giải thích liệu AIS hoặc các yếu tố nguy cơ có sẵn có phải là nguyên nhân gây ra rối loạn chức năng tim sau AIS hay không [32]. Nhiều điểm số đã được xác định để phát hiện những bệnh nhân có thể có nguy cơ mắc AIS hoặc bệnh tim mạch, vì họ có các yếu tố nguy cơ tương tự. Chúng bao gồm Điểm rủi ro Framingham và Pooled Cohort Equations [15, 32]. Một trong những nguyên nhân chính của AIS có thể là do tắc mạch máu não, bắt nguồn từ một mảng xơ vữa bị loét do xơ vữa, thường xuyên nằm trong động mạch cảnh trong [33]. Không rõ liệu AIS, với hậu quả viêm của nó, có phải là yếu tố chính gây ra rối loạn chức năng tim sau AIS hay liệu khuynh hướng tim trước AIS có ảnh hưởng đến các biến cố tim mạch sau đột quỵ hay không. Liên quan đến các mảng xơ vữa động mạch, bệnh mạch máu nhỏ trong các động mạch nhỏ và tiểu động mạch của não có thể thúc đẩy AIS tuyến lệ, xuất huyết não và bệnh leukoaraiosis (giảm tỷ trọng mạch máu trong chất trắng, giảm tưới máu). Sự tiếp xúc của các mạch nhỏ với áp suất cao có thể gây ra lipohyalinosis sau đó là nhồi máu dưới vỏ não [33].
”Rối loạn vi khuẩn đường ruột làm tăng tính thấm của hàng rào máu-ruột và chuyển vị mầm bệnh, có thể gây xơ vữa động mạch và huyết khối. Các tác nhân gây bệnh đường ruột góp phần tăng cường phản ứng viêm thông qua tăng cường tiểu cầu và hình thành huyết khối, qua trung gian chuyển đổi choline và L-carnitine thành trimethylamine N-oxide (TMAO). TMAO gây ra sự tăng hoạt động tiểu cầu và hình thành tế bào bọt, thay đổi sự trao đổi chất của mật và sterol, đồng thời kích hoạt các đại thực bào, tế bào đuôi gai và tiểu cầu. TMAO, trimetylamin N-oxit”
Clinical implications
Các vấn đề về tim có thể liên quan đến AIS bao gồm rung tâm nhĩ, còn lỗ bầu dục, có vùng giảm động lực với huyết khối thành, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn và bệnh lý huyết học (ví dụ, bệnh đa hồng cầu) [33]. Dựa trên các bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng, bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi AIS rất dễ bị các biến cố nghiêm trọng về tim [6], vì họ đã thường xuyên bị rối loạn chức năng tim [33]. Các nghiên cứu cho thấy suy tim sau AIS xảy ra tới 17% các trường hợp, ngay cả ở những bệnh nhân không có bệnh tim từ trước [34]. Tử vong do tim và các biến cố tim nghiêm trọng được báo cáo lần lượt ở 4% và 19% bệnh nhân trong vòng 3 tháng đầu sau AIS [35]. Rối loạn nhịp tim [18], bệnh cơ tim Takotsubo [7], nhồi máu cơ tim [36], rối loạn chức năng tự chủ [37], và tăng huyết áp kịch phát [38] là những đặc điểm lâm sàng thường gặp nhất (Bảng S1, Tập tin bổ sung 1). Ngoài ra, việc xác định vị trí của khu vực đột quỵ liên quan là một yếu tố dự báo cơ bản về các hậu quả tim có thể xảy ra (Hình 2). Trong hình này, nhồi máu thùy đỉnh trái