Bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết

Số lần xem175
Bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết
Bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết

Tác giả: PGS – Tiến Sĩ – Bác sĩ Lê Minh Khôi – Bộ môn Hồi sức Cấp cứu – Chống độc – Đại học Y Dược TP HCM Trung tâm Tim Mạch – Bệnh viện Đại học Y Dược TP HCM.

Nhiễm khuẩn nặng kích hoạt một đáp ứng mất điều phối của vật chủ có thể đưa đến nhiễm khuẩn huyết (NKH) và sốc nhiễm khuẩn (sốc nhiễm khuẩn). Sốc nhiễm khuẩn thực chất là tình trạng bệnh lý mà trong đó hệ tim mạch mất khả năng duy trì được khả năng cung cấp ôxy thỏa đáng cho tổ chức, từ đó gây nên rối loạn chức năng cơ quan và nhanh chóng dẫn đến tử vong. Một cấu phần cốt lõi của suy biến về giải phẫu và chức năng hệ tim mạch là bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết (sepsis-induced cardiomyopathy) hay rối loạn chức năng cơ tim do nhiễm khuẩn huyết (sepsis-induced myocardial dysfunction). Các nghiên cứu đã chứng minh một cách rõ ràng rằng rối loạn chức năng tim mạch ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết làm tăng tỉ lệ tử vong lên cao gấp nhiều lần so với nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết không có suy biến chức năng tim mạch [22].

GIỚI THIỆU

Suy tuần hoàn do nhiễm khuẩn huyết liên quan đến rối loạn chức năng mạch máu ngoại vi và rối loạn chức năng của chính cơ tim. Rối loạn chức năng mạch máu ngoại vi bao gồm giãn tĩnh mạch, giãn động mạch, rối loạn quá trình điều hòa phân bố lượng máu trong tiểu động mạch, bất đồng bộ trong dòng máu của vi tuần hoàn ở mức mao mạch, quá trình viêm liên quan đến nội mô mạch máu, tổn thương vi tuần hoàn và tăng tính thấm thành mạch. Hậu quả của các quá trình bệnh lý nêu trên là phù nề tổ chức đồng thời gây thiếu dịch nội mạch. Trong bối cảnh này, đảm bảo được chức năng cơ tim bình thường trở nên đặc biệt quan trọng vì bản thân rối loạn chức năng mạch máu ngoại biên đã làm tăng gánh nặng trên tim. Điều không may là ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, cơ tim lại bị rối loạn chức năng rất đáng kể. Các nghiên cứu ban đầu bằng y học hạt nhân cho thấy phân suất tống máu thất trái giảm ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn nhưng có thể phục hồi sau 7-10 ngày ở những người may mắn sống sót [16]. Trong nhiễm khuẩn huyết thì cả chức năng tâm thu lẫn tâm trương đều bị ảnh hưởng [11]. Giảm khả năng co bóp tâm thu làm hạn chế khả năng bơm máu của thất trái do vậy thể tích nhát bóp sẽ giảm. Cơ thể sẽ bù trừ cho sự giảm thể tích nhát bóp này bằng cách (i)tăng thể tích thất trái cuối kỳ tâm trương nếu được hồi sức bù dịch đầy đủ và (ii)giảm hậu tải do giãn mạch, một biểu hiện gần như luôn luôn có trong  nhiễm khuẩn huyết/ sốc nhiễm khuẩn. Các cơ chế bù trừ này có thể làm tăng thể tích nhát bóp ngay cả khi khả năng co bóp thất giảm. Tuy nhiên, trong sốc nhiễm khuẩn huyết, giảm chức năng tâm trương (giảm giãn năng) thất trái cũng có thể xuất hiện đưa đến giảm khả năng đổ đầy thất trái. Khi nhiễm khuẩn huyết đã tiến triển đến mức độ đủ nặng thì sự kết hợp của giảm sức tống máu tâm thu và giảm khả năng đổ đầy tâm trương sẽ đưa đến giảm thể tích nhát bóp, 2 giảm động, hạ huyết áp sâu và sốc nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng. Bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết xuất hiện ở khoảng 1⁄4 cho đến 1⁄2 tất cả bệnh nhân người lớn có sốc nhiễm khuẩn [11] và cũng có thể có tần suất cao tương tự như vậy ở trẻ em. Trước đây, y giới chỉ quan tâm chủ yếu đến những rối loạn của thất trái. Tuy nhiên trong những năm gần đây thì người ta cũng nhận thấy thất phải ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn cũng bị ảnh hưởng với tỉ lệ tương đương. Một điều cần lưu ý là mặc dù hậu tải của thất trái thường giảm trong nhiễm khuẩn huyết nhưng hậu tải của thất phải thì lại tăng cao. Điều này đặt gánh nặng cấp tính trên chức năng của thất phải vốn đã bị ảnh hưởng nhiều do nhiễm khuẩn huyết [22]. Mặc khác, chúng ta đều biết rằng giải phẫu thất phải không cho phép cấu trúc này đối mặt với một sự gia tăng cấp tính của hậu tải.

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Sốc nhiễm khuẩn là một loại sốc phân bố với các biểu hiện giãn mạch ngoại biên kèm với tạo nối tắt ở tiểu động mạch và mao mạch. Tuy vậy, sinh lý bệnh của sốc nhiễm khuẩn bao gồm cả sốc nóng (tăng động) và sốc lạnh (giảm động). Pha sớm của sốc nhiễm khuẩn được gọi là pha tăng động (hyperdynamic) hay sốc nóng (warm shock) được đặc trưng bởi tăng cung lượng tim, giảm sức cản ngoại biên và chi ấm. Pha muộn được đặc trưng bởi hạ huyết áp và tình trạng giảm động (hypodynamic) hay sốc lạnh (cold shock) với giảm cung lượng tim, giảm tưới máu ngoại biên, tay chân lạnh và cuối cùng là tử vong [22]. Khi được hồi sức dịch đúng đắn thì cung lượng tim có thể tăng lên kèm với giảm sức cản mạch máu ngoại biên. Mặc dù thể tích nhát bóp và cung lượng tim có tăng lên nhưng cơ tim vẫn có những rối loạn chức năng quan trọng ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn sống sót có phân suất tống máu giảm nhưng thể tích thất trái cuối tâm trương tăng cao hơn so với nhóm tử vong. Điều này có thể gợi ý rằng giãn buồng thất là một cơ chế bù trừ để duy trì cung lượng tim thỏa đáng [3]. Phù nề cơ tim do thoát mạch, là hậu quả của đáp ứng viêm, có thể ảnh hưởng đến giãn năng của cơ tim do vậy ảnh hưởng đến chức năng tâm trương của thất. Tăng áp phổi và tăng kháng lực phổi làm ảnh hưởng xấu đến thất phải do làm tăng cấp tính hậu tải của thất phải. Mặc khác, giãn thất phải sẽ làm ảnh hưởng đến chức năng của thất trái do có sự phụ thuộc lẫn nhau giữa hai thất. Các tế bào nội mô mạch máu đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong sản xuất các chất hoạt mạch điều hòa kháng lực ngoại biên. Tuy nhiên chức năng này cũng bị suy giảm và rối loạn nặng trong nhiễm khuẩn huyết/sốc nhiễm khuẩn. Có thể nói rối loạn chức năng tế bào nội mô là quá trình sinh lý bệnh cốt lõi trong bệnh sinh của rối loạn chức năng cơ tim do nhiễm khuẩn huyết [15]. Cơ chế này có thể được giải thích một cách ngắn gọn là sự suy giảm phóng thích NO có nguồn gốc tế bào nội mô có thể làm thay đổi quá trình điều hòa phân bố lưu lượng máu trong mạch vành cộng với sự gia tăng công và nhu cầu ôxy của cơ tim trong nhiễm khuẩn huyết/ sốc nhiễm khuẩn [22]. Nói một cách khác, trong nhiễm khuẩn huyết/ sốc nhiễm khuẩn có sự bất xứng giữa cung cấp và nhu cầu chuyển hóa. Các cơ chế gây nên tổn thương tế bào cơ tim trong NKH/SNK được trình bày vắn tắt trong Bảng 1.

Bảng 1. Các cơ chế làm tổn thương tế bào cơ tim trong NKH/SNK [25]
Nguyên nhânCơ chế
Bất tương xứng cung-cầuTim nhanh, hạ ôxy máu, hạ huyết áp, giảm cung cấp ôxy, giảm tưới máu mạch vành.
Tổn thương tế bào cơ tim trực tiếpSự hiện diện của vi khuẩn → phóng thích nội độc tố, siêu kháng nguyên và cytokine → rối loạn chức năng vi tuần hoàn, viêm cơ tim do vi khuẩn, ức chế cơ tim và tăng tính thấm màng tế bào cơ tim.
Các gốc tự do ôxy hóanhiễm khuẩn huyết → hoạt hóa các phức hợp NADPH oxidase → hình thành các gốc tự do ôxy hóa → tổn thương tế bào cơ tim và chết tế bào theo chương trình.
Tăng áp lực đổ đầy và sức căng thành cơ timHoạt hóa các dòng thác tín hiệu nội bào → chết tế bào theo chương trình, tổn thương tế bào cơ tim, hoại tử, giảm tưới máu mạch vành, phù nề mô cơ tim do thoát mạch.

Sau khi bù dịch, huyết áp hệ thống tăng lên, đồng nghĩa với hậu tải của thất trái gia tăng thì phân suất tống máu thất trái (LVEF) giảm rõ ở hầu hất các bệnh nhân NKH/SNK. Các nghiên cứu cho thấy rối loạn chức năng tâm thu thất thường gặp ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và có thể đảo ngược được ở bệnh nhân sống sót. Trong pha muộn của nhiễm khuẩn huyết, những bệnh nhân không sống sót thường được bù nhiều dịch hơn nhưng vẫn có thể tích thất trái cuối tâm trương thấp [12]. Những biểu hiện đại thể trên có thể được giải thích bởi các quá trình phân tử và tế bào xảy ra trong cơ thể và trong cơ tim bệnh nhân NKH/SNK như trong các phần dưới đây.

Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh

Bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết thứ phát sau đáp ứng viêm mãnh liệt trong cơ tim có liên quan đến nhiều con đường song song cùng xảy ra trong đáp ứng viêm hệ thống được khởi hoạt do nhiễm trùng. Các cấu hình phân tử liên quan tác nhân gây bệnh (pathogen- associated molecular patterns – PAMPs) biểu hiện trên các vi khuẩn cũng như các tác nhân gây bệnh khác ban đầu sẽ kích hoạt đáp ứng viêm thông qua thụ thể giống thụ thể toll (toll-like receptor – TLR) và các thụ thể khác của đáp ứng miễn dịch bẩm sinh. Các tế bào cơ tim cũng biểu hiện các TLR [3] và do vậy có phản ứng trực tiếp với các PAMP. Tương tự, tế bào cơ tim cũng phản ứng với các cấu hình phân tử liên quan tổn thương (damage associated molecular patterns – DAMP) nội sinh được tạo ra bởi tổ chức bị tổn thương. Khi loại bỏ gene mã hóa cho TLR4 trên cơ tim chuột thực nghiệm gây nhiễm khuẩn huyết thì chức năng thất được cải thiện [24].

Các TLR phát tín hiệu thông qua một số con đường truyền tín hiệu bên trong tế bào bao gồm yếu tố nhân kappa B (nuclear factor kappa B – NF-kB) và các protein kinase được hoạt hóa bởi chất gây phân bào (mitogen-activated protein kinases – MAPK) làm tăng 4 các cytokine viêm. Bổ thể C5a hoạt hóa các MAPK và Akt trong tim. Sự hoạt hóa này bị ức chế bởi một chất ức chế p38 MAPK. Ức chế p38 MAPK làm giảm mức độ bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết [7]. Các tác nhân statin, là thuốc thường được sử dụng trong điều trị rối loạn lipide máu, ức chế các con đường truyền tín hiệu thông qua p38 MAPK và NF-kB và do vậy có thể làm giảm rối loạn chức năng cơ tim do nhiễm khuẩn huyết [23].

Đáp ứng cytokine

Hoạt hóa các TLR trên các dòng tế bào monocyte và macrophage làm tăng nồng độ lưu hành của các cytokine viêm, khuếch đại đáp ứng viêm bên trong cơ tim. Ví dụ, Interleukin 18 góp phần gây nên bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết thông qua quá trình phosphoryl hóa phospholamban và Akt [15]. Tế bào cơ tim cũng trực tiếp phóng thích các cytokine viêm và làm tăng biểu hiện các phân tử bám dính như ICAM-1. Các cytokine có tác dụng hóa ứng động sẽ thu hút bạch cầu từ các vi mạch thuộc hệ vành vào trong cơ tim. Sự gắn của các phân tử ICAM-1 với các phân tử như fibrinogen và tế bào trong cơ tim làm thay đổi khung vận động actin của tế bào cơ tim đưa đến quá trình khử cực tế bào cơ tim cũng như tác động đến quá trình phóng thích calci từ hệ lưới nội bào. Điều này làm giảm chức năng co bóp của cơ tim [22].

Nitric oxide, ti thể và chết tế bào theo chương trình

Hoạt hóa nội mô mạch máu động mạch vành làm tăng sản xuất nitric oxide dẫn đến suy giảm khả năng co bóp của cơ tim trong thì tâm thu. Nội mô mạch máu được hoạt hóa sẽ làm chậm lại tốc độ di chuyển bạch cầu trong lòng mạch cũng như giữ các tế bào này lại trong tuần hoàn vành. Các bạch cầu này sau đó sẽ xuyên mạch vào tổ chức cơ tim và góp phần gây nên bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết thông qua sản xuất các gốc tự do ôxy hóa (reactive oxygen species – ROS). ROS sẽ làm tổn thương các tiểu bào quan trong đó có cả tổn thương ti thể – nhà máy sản xuất năng lượng của tế bào. Các ti thể rối loạn chức năng sản sinh một lượng lớn ROS. ROS này kết hợp với nitric oxide tạo nên peroxynitrite gây bệnh cơm tim do nhiễm khuẩn huyết. Ti thể bị tổn thương sẽ kích hoạt các con đường chết tế bào theo chương trình. Mặc dù quá trình chết tế bào theo chương trình chỉ gây chết một phần nhỏ tế bào cơ tim nhưng chính quá trình sinh lý bệnh này lại gây nên bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết [22]. Bảng 2 tóm tắt một số chất ức chế cơ tim chính trong NKH/SNK.

Chuyển hóa của cơ tim

Chuyển hóa của cơ tim trong nhiễm khuẩn huyết dịch chuyển từ ôxy hóa acid béo bình thường sang ôxy hóa glucose. Hiệu quả chiết xuất ôxy từ máu động mạch vành cũng bị suy giảm trong nhiễm khuẩn huyết do vậy có thể gây nên chuyển hóa yếm khí trong cơ tim [22].

Bảng 2. Các yếu tố ức chế cơ tim trong nhiễm khuẩn huyết [13]
Phân loạiYếu tố ức chế cơ tim
Các cytokineInterleukin – 1.

Interleukin – 6.

TNF-α.

Các thành phần bổ thểYếu tố 3 hoạt hóa.

Thành phần phản vệ C5a.

Các cấu hình phân tử liên quan tác nhân gây bệnh (PAMPs).Nội độc tố (Lipopolysaccharide).
Các cấu hình phân tử liên quan tổn thương (DAMPs).High mobility group box 1 (HMGB 1).

Histone ngoại bào.

Các metalloproteinase chất nền.Matrix metalloproteinase-9.

Biểu hiện lâm sàng

Giảm chức năng co bóp tâm thu

Trong sốc nhiễm khuẩn, huyết áp động mạch giảm thấp. Điều này lẽ ra phải làm tăng phân suất tống máu thất trái nhờ làm giảm hậu tải của thất này. Mặc khác, trong sốc nhiễm khuẩn, bệnh nhân thường được dùng các thuốc kích thích adrenergic (norepinephrine, epinephrine, dopamine). Các tác nhân này lẽ ra cũng làm tăng co bóp cơ tim. Tuy nhiên, một tỉ lệ lớn bệnh nhân có phân suất tống máu thất trái giảm thất chứng tỏ chức năng cơ tim đã bị ảnh hưởng khá nặng [16]. Sử dụng các phương pháp đánh giá siêu âm tim nhạy hơn như siêu âm đánh dấu mô, các nghiên cứu cho thấy bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết có thể xuất hiện ở khoảng một nửa số bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn [11]. Giảm chức năng tâm thu thất trái có thể không đồng nhất ở các vùng phân bố mạch vành khác nhau gây nên rối loạn vận động vùng. Tổn thương tổ chức cơ tim biểu hiện bằng sự gia tăng nồng độ troponin và CKMB trong máu mà không có hẹp mạch vành trên chụp mạch [10].

Giảm chức năng tâm trương

Các nghiên cứu đầu tiên cũng đã nhận thấy có rối loạn chức năng tâm trương thất trái ở bệnh nhân NKH/SNK mặc dù biểu hiện này khá phức tạp hơn. Ở những bệnh nhân sống sót, thể tích thất trái thường tăng, tương tự như hiện tượng bù trừ tâm trương khi chức năng tâm thu thất trái giảm ở các bệnh lý khác. Một điều cần lưu ý là ở bệnh nhân tử vong do sốc nhiễm khuẩn thì thể tích tâm trương thất không tăng. Siêu âm tim ghi nhận một sự giảm chức năng đổ đầy thất trái sớm thường gặp ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn chứng tỏ có giảm giãn năng thất [19]. Mặc dù chưa được hiểu biết tường tận nhưng cơ chế của giảm giãn năng thất này có thể một phần là do phù nề cơ tim thứ phát sau thoát mạch, một hậu quả của đáp ứng viêm mạnh mẽ. Hồi sức bằng dung dịch keo ở động vật gây nhiễm khuẩn huyết thực nghiệm 6 với mục đích làm giảm phù nề cơ tim có khả năng cải thiện chức năng thất. Hoại tử dạng dải co thắt (contraction band necrosis) góp phần vào làm giảm giãn năng tâm trương trong sốc giảm thể tích và cũng có thể có vai trò bệnh sinh trong sốc nhiễm khuẩn [22]. Bên cạnh đó, cũng cần phải xem xét đến sự tham gia của các cấu trúc bên ngoài tim bao gồm phổi vốn thường bị căng giãn do thở máy áp lực dương và do tăng áp lực ổ bụng. Điều này có ý nghĩa quan trọng trên lâm sàng vì việc điều chỉnh thông khí và các điều trị khác cũng sẽ tác động tốt đến chức năng cơ tim. Một phân tích gộp đánh giá chức năng tâm trương thất trái bằng siêu âm tim ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết cho thấy có mối liên quan giữa các chỉ số siêu âm tim với giảm chức năng tâm trương và tỉ lệ tử vong [19].

Thiếu máu cơ tim do tăng nhu cầu, giảm cung cấp

Thiếu máu cơ tim thực sự có thể cũng góp phần vào sinh lý bệnh của bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết. Trong NKH/SNK, tăng nhu cầu ôxy cơ tim là do nhịp nhanh, tăng cung lượng tim bù trừ, giảm cung cấp và giảm khả năng chiết tách ôxy của cơ tim. Rất khó để phân biệt giữa thiếu máu cơ tim do tăng nhu cầu và bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết vì cả hai đều làm tăng men tim, thay đổi điện tim và thay đổi trên siêu âm tim. Biến cố nhồi máu cơ tim có ST chênh lên có thể phân biệt một cách rõ ràng với bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết. Mặc dù rất hiếm nhưng bệnh cơ tim Takotsubo cũng có thể xuất hiện trong nhiễm khuẩn huyết và có thể diễn tiến xấu hơn khi được hồi sức bằng các thuốc catecholamine [22].

Rối loạn nhịp tim

Đáp ứng viêm ngay tại cơ tim trong nhiễm khuẩn huyết có thể gây ảnh hưởng đến nhịp tim. Nhịp nhanh xoang là rối loạn nhịp hay gặp nhất nhưng rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ cũng rất thường gặp và đi kèm với dự hậu xấu. Một nghiên cứu lớn về sử dụng vận mạch ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn cho thấy những bệnh nhân được điều trị bằng dopamine có tần suất xuất hiện rung nhĩ là 22% và giảm xuống còn 11% ở bệnh nhân điều trị bằng norepinephrine [6]. Rung nhĩ mới xuất hiện có tác động xấu lên tử vong của bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn tương tự như một suy cơ quan thực sự.

Biểu hiện tim ở bệnh nhân sống sót và bệnh nhân tử vong

Một biểu hiện rất lý thú ở bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết là phân suất tống máu giảm ít hơn ở những bệnh nhân tử vong trong khi đó ở nhóm sống còn thì LVEF giảm nặng hơn [16]. Điều này có thể được giải thích một phần là do nhóm bệnh nhân tử vong có huyết áp hệ thống thấp hơn, nghĩa là hậu tải của thất trái thấp hơn, giúp thất trái tống máu dễ dàng. Một yếu tố khác nữa có thể góp phần vào hiện tượng có vẻ trái ngược này là rối loạn chức năng tâm trương thất trái. Giảm đổ đầy tâm trương do giảm chức năng tâm trương làm giảm thể tích nhát bóp nhưng không làm giảm phân suất tống máu nhiều như giảm phân suất tống máu do giảm chức năng tâm thu. Một quan sát nhận thấy rằng giãn thất trái đi kèm với tỉ lệ tử vong thấp hơn [9]. Một khi thất không có khả năng co bóp tốt như bình thường thì một đáp ứng bù trừ thường thấy là tăng thể tích tâm trương. Tăng 7 thể tích tâm trương chỉ có thể xảy ra khi giãn năng của thất tốt. Như vậy, rối loạn chức năng cơ tim ban đầu chủ yếu được đặc trưng bởi giảm chức năng tâm thu thất và cơ chế bù trừ làm giãn thất. Đây có thể là đáp ứng bù trừ quan trọng đảm bảo khả năng sống còn của bệnh nhân NKH/SNK. Khi nhiễm khuẩn huyết và bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết đủ nặng nề thì rối loạn chức năng tâm trương –giảm giãn năng thất – sẽ xuất hiện và điều này làm tăng tỉ lệ tử vong. Rối loạn chức năng tâm trương thất cản trở không cho thất giãn nở tốt và có thể vẫn có kích thước bình thường trên siêu âm tim. Chính điều này có thể che khuất sự hiện diện của một bệnh lý cơ tim do nhiễm khuẩn huyết nặng nề [22].

CHẨN ĐOÁN

Các đặc trưng chính của bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết là không có sự tắc nghẽn động mạch vành và có tính chất đảo ngược được. Bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết thường xuất hiện trong vài giờ đầu khi bị sốc nhiễm khuẩn và sau đó sẽ dần tiến triển về bình thường hoặc về mức chức năng trước khi bị bệnh. Quá trình hồi phục này thường kéo dài khoảng 7-10 ngày sau khi khởi phát nhiễm khuẩn huyết.

Điện tâm đồ

Bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết có thể gây nên những biến đổi trên điện tâm đồ tương tự như những biểu hiện của hội chứng động mạch vành cấp bao gồm ST chênh lên hoặc chênh xuống, xuất hiện sóng Q, block nhánh trái mới xuất hiện, sóng T nhọn, kéo dài khoảng QTc hay xuất hiện sóng J dương (sóng Osborn). Các biểu hiện trên điện tim này có thể thay đổi theo diễn tiến bệnh và có thể biến mất theo thời gian. Điều quan trọng là các dấu hiệu trên điện tim có thể gợi ý bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết [18].

Điện tâm đồ
Điện tâm đồ

Siêu âm tim

Bên cạnh các đánh giá siêu âm kinh điển thì hiện nay siêu âm đánh dấu mô có thể nhạy hơn. Tuy vậy, trên thực tế lâm sàng, việc cắt được các mặt cắt đủ chuẩn để phân tích đánh dấu mô không phải thực hiện được ở tất cả các bệnh nhân. Trong một nghiên cứu đang tiến hành của chúng tôi thì chỉ có khoảng 50% bệnh nhân NKH/SNK có thể thực hiện được siêu âm đánh dấu mô. Các đo đạc quan trọng trên siêu âm tim là kích thước các buồng thất trong thì tâm thu và tâm trương, phân suất tống máu thất trái, áp lực đổ đầy thất trái, thể tích nhát bóp để tính cung lượng tim, vận động ra trước của vòng van ba lá (TAPSE), phân suất thay đổi diện tích thất phải (FAC), tốc độ vận động ra trước của vòng van ba lá (sóng s’) và các chỉ số đánh giá chức năng tâm trương [21].

Siêu âm tim chấn đoán cơ tim nhiễm khuẩn
Siêu âm tim chấn đoán cơ tim nhiễm khuẩn

Các đặc điểm của bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết trên lâm sàng [17]:

  • Các dấu hiệu của suy tim: Tim nhanh, hạ huyết áp dai dẳng sau truyền noradrenaline, tăng lactate máu và SvO2 hoặc ScvO2 thấp.
  • Giảm chức năng co bóp cơ tim. Giãn nhẹ thất trái với áp lực đổ đầy thất giảm hoặc bình thường do tăng giãn năng thất và giãn thất trái ở nhóm bệnh nhân sống sót.
  • Trong giai đoạn đầu của sốc nhiễm khuẩn thì mặc dù chức năng co bóp cơ tim có thể giảm nhưng thể tích nhát bóp vẫn có thể được duy trì nhờ cơ chế bù trừ.
  • Sử dụng thuốc vận mạch nhóm catecholamine có thể làm hiển lộ bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết do làm tăng kháng lực mạch máu ngoại biên, làm tăng hậu tải của thất trái đưa đến giảm chỉ số tim. ̵ Bệnh cơ tim Takotsubo thường rất ít gặp trong NKH/SNK.
  • Rối loạn chức năng thất phải có thể gặp trong 30% bệnh nhân. Giảm chức năng thất phải nặng có thể đi kèm với dự hậu xấu [17].
Bảng 3. Các chỉ số sử dụng trong siêu âm tim đánh giá bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết [21]
Kỹ thuậtTâm thu thất tráiTâm trương thất tráiTâm thu thất phải
Đánh giá bằng mắt thường trên 2DĐánh giá bán định lượng chức năng tâm thu thất trái. Ước lượng EF thất trái.Không sử dụng được.Đánh giá bán định lượng chức năng tâm thu thất phải.
Siêu âm 2D định lượngDiện tích/thể tích TT cuối tâm trương, tâm thu. EF thất trái (PP Simpson).Chỉ số diện tích/thể tích nhĩ trái theo diện tích da.Phân suất thay đổi diện tích thất phải (FAC).
M-modeMAPSE, phân suất co hồi (FS), phân suất tống máu (EF bằng PP Teicholz).Vận tốc lan truyền dòng máu qua van hai lá.Vận động ra trước của vòng van ba lá (TAPSE).
Doppler phổdP/dt qua dòng hở hai lá. Vận tốc tối đa qua LVOT, thể tích nhát bóp, cung lượng tim, chỉ số tim. Thời gian tống máu TT (ET) và thời gian co rút đồng thể tích (IVCT)Vận tốc sóng E, sóng A qua van hai lá, thời gian giảm tốc (DT), tỉ suất E/A. Thời gian giãn nở đồng thể tích (IVRT). Tỉ suất E/e’.dP/dt qua dòng hở van ba lá. Vận tốc tối đa qua RVOT, thể tích nhát bóp TP, chỉ số tim. Thời gian tống máu và thời gian co đồng thể tích TP.
Doppler môSóng s’ vòng van hai lá, Thời gian tống máu TT (ET) và thời gian co rút đồng thể tích (IVCT)Sóng e’ van hai lá.

Tỉ suất E/e’.

Thời gian giãn nở đồng thể tích (IVRT).

Sóng s’ vòng van ba lá. Thời gian tống máu và thời gian co đồng thể tích TP.
Siêu âm đánh dấu mô cơ tim.Biến dạng cơ tim tổng theo chiều dọc TT (LV GLS).Biến dạng vòng van hai lá e’.Biến dạng cơ tim tổng theo chiều dọc TP (RV GLS).

Ghi chú: Bảng này chúng tôi dựa chủ yếu theo Vallabhajosyula et al. [21] tuy nhiên có bổ sung thêm một số chỉ số. Những phần in đậm là những chỉ số mà chúng tôi thường sử dụng trong thực hành lâm sàng. DT: decelaration time (thời gian giảm tốc); EF: ejection fraction (phân suất tống máu); ET: ejection time (thời gian tống máu); FAC: fractional area change (phân suất thay đổi diện tích thất phải); IVCT: isovolumetric contraction time (thời gian co rút đồng thể tích); IVRT: isovolumetric relaxation time (thời gian giãn nở đồng thể tích); GLS: global longitudinal strain (biến dạng cơ tim tổng theo chiều dọc); LV: left ventricle (thất trái); LVOT: left ventricular outflow tract (đường thoát thất trái); MAPSE: mitral annular plane systolic excursion (vận động ra trước của vòng van hai lá) RV: right ventricle (thất phải) RVOT: right ventricular outflow tract (đường thoát thất phải); TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion (vận động ra trước của vòng van ba lá); TP: thất phải; TT: thất trái.

Các dấu ấn sinh học

Tăng nồng độ troponin trong máu là một chỉ điểm đặc hiệu phản ánh tổn thương cơ tim. Troponin tăng trong khoảng từ 31% đến 85% bệnh nhân có thể là do tổn thương các tiểu bào quan bên trong cơ tim. Tăng troponin có liên quan với tăng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Điều này nhấn mạnh vai trò của troponin như là một chỉ điểm cảnh báo nhóm bệnh nhân nào cần phải được đánh huyết động và siêu âm chặt chẽ trong những giờ đầu điều trị sốc [17]. Các peptide thải natri niệu như BNP hoặc NT-ProBNP cũng tăng trong bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết tuy nhiên sự gia tăng này cũng có thể là hậu quả của việc giảm thanh thải do tổn thương thận cấp thường gặp trong sốc nhiễm khuẩn. Trong bối cảnh lâm sàng như vậy, các chỉ điểm sinh học này chỉ có ích trong việc loại trừ sự hiện diện của một tình trạng suy giảm chức năng tim nặng nề vốn không phải là đặc trưng của bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết. Sử dụng calci trong tế bào cơ tim được điều hòa một phần bởi secretoneurin. Nồng độ của chất này có liên quan với tỉ lệ tử vong 90 ngày ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn do vậy chỉ dấu sinh học mới này có thể liên quan đến bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết. Lipocaline liên quan gelatinase bạch cầu trung tính (neutrophil gelatinase-associated lipocaline – NGAL) là một chỉ dấu sinh học khác có liên quan đến bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết [22].

ĐIỀU TRỊ

Khuyến cáo xử trí hiện nay

Sau khi sử dụng kháng sinh, việc đầu tiên trong xử trí bệnh nhân có bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết là tối ưu hóa tiền tải thất bằng hồi sức dịch. Thoát dịch mao mạch và giãn tĩnh mạch trong nhiễm khuẩn huyết làm giảm thể tích dịch tuần hoàn hiệu quả và do vậy làm giảm tiền tải của thất. Do đường cong áp lực-thể tích thất trong thì tâm trương tương đối nằm ngang khi thể tích tâm trương thất thấp nên việc bù 1-2 lít dịch ban đầu thường có tác dụng lớn nhất đến thể tích thất trái cuối tâm trương và do vậy tác động tốt đến thể tích nhát bóp. Sau đó, khi đường cong áp lực-thể tích thất trong thì tâm trương trở nên dốc hơn thì việc bù dịch có ít hiệu quả trên việc tăng thể tích tâm trương thất cũng như thể tích nhát bóp nhưng lại làm tăng áp lực đổ đầy tâm trương thất rất nhanh. Điều này dẫn đến phù tổ chức [22]. Mục tiêu của hồi sức bù dịch là làm sao đạt được một sự tăng cung lượng tim, tăng thể tích nhát bóp vừa đủ để tăng cung cấp ôxy cho tổ chức nhưng không được gây nên phù vì phù nề sẽ làm giảm khả năng thu nhận ôxy của tổ chức cũng như làm giảm giãn năng thất. Có một số chỉ số tại giường giúp tiên đoán việc bù dịch thêm sẽ không có lợi ích nữa. Ví dụ, một CVP trên 12 mmHg thường đi kèm với tăng tỉ lệ tử vong. Trên thực tế, nếu cung cấp ôxy cho mô đã thỏa đáng khi CVP ≤ 8 mmHg thì CVP thấp này có liên quan với giảm tỉ lệ tử vong [2]. Mất sự biến thiên của áp lực mạch (hiệu áp) theo hô hấp hay thông khí nhân tạo gợi ý rằng việc bù dịch thêm nữa không thể làm tăng cung lượng tim.

Truyền dịch cho bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết

Thuốc tăng co bóp

Dobutamine được khuyến cáo sử dụng ở bệnh nhân có bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết để làm tăng chỉ số tim tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy việc sử dụng dobutamine và dopamine để đạt được chỉ số tim trên bình thường không làm giảm tỉ lệ tử vong và bệnh tật ở bệnh nhân nặng. Việc sử dụng dobutamine còn có liên quan đến tăng tỉ lệ tử vong 90 ngày ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Mặc khác, tác nhân này cũng không cải thiện các chỉ số vi tuần hoàn dưới lưỡi, thông số chuyển hóa cũng như tuần hoàn tạng và tưới máu ngoại biên ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn [20].

Bệnh nhân giảm giãn năng tâm trương thất sẽ không hưởng lợi từ dobutamine. Mặc khác, nhưng bệnh nhân này có dự hậu xấu hơn nhiều do vậy cần phải được can thiệp điều trị mạnh mẽ hơn. Một số nghiên cứu gợi ý rằng việc sử dụng dobutamine có liên quan đến tăng tỉ lệ tử vong và người ta cũng đưa ra một giả thuyết ở rằng điều trị ức chế beta có thể có lợi [14]. Một lưu ý quan trọng cần ghi nhớ rằng việc sử dụng chiến lược điều trị phối hợp nhiều tác nhân vận mạch/tăng co bóp kích thích thụ thể beta-adrenergic có liên quan với dự hậu xấu. Một trong những biểu hiện xấu có thể dễ dàng nhận thấy của trị liệu này là tăng tần suất xuất hiện rung nhĩ [6]. Những ghi nhận này đã đưa đến việc kêu gọi đánh giá lại vai trò của dobutamine trong điều trị bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết [22].

Thuốc tăng nhạy cảm với calci levosimendan gần đây được đề nghị như là một tác nhân thay thế cho thuốc kích thích beta ở bệnh nhân mắc bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết. Tác nhân này làm tăng khả năng co bóp của cơ tim mà không làm giảm giãn năng thất trong thì tâm trương. Tuy nhiên, một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng pha 3 gần đây đã cho thấy levosimendan không có lợi và thậm chí có vẻ có khuynh hướng làm tăng tỉ lệ tử vong ở thời điểm 28 ngày và tăng tần suất xuất hiện nhịp nhanh trên thất [8]. Một phân tích gộp cho thấy levosimendan hoàn toàn không có ưu thế gì hơn so với dobutamine [1]. Một trị liệu thay thế cho tác nhân kích thích thụ thể beta-adrenergic là truyền glucose- insulin-kali (GIK). Truyền GIK đưa đến cải thiện huyết động ngắn hạn ở bệnh nhân có bệnh cơ tim do NKH. Tuy vậy, cho đến nay vẫn chưa có bằng chứng lâm sàng nào cho thấy truyền GIK cải thiện được dự hậu lâm sàng [22].

Triển vọng từ các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật

Gần đây, một số các tiếp cận mới để điều trị bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết đã được đề nghị. Trên mô hình chuột thực nghiệm gây nhiễm khuẩn huyết, chất thu dọn gốc ôxy tự do quercetin làm giảm sự sản xuất các cytokine viêm và cải thiện rối loạn chức năng cơ tim gây nên do truyền nội độc tố. Myricetin và puerarin là các dẫn xuất từ thực vật cũng có tác dụng có lợi tương tự. Thioredoxin 1 trong tim làm giảm tổn thương ti thể và cải thiện chức năng thất ở mô hình chuột gây nhiễm khuẩn huyết bằng cách thắt và chọc thủng manh tràng. Giảm nồng độ NO bằng cách sử dụng yếu tố hướng thần kinh có nguồn gốc từ não (brain-derived neurotrophic factor) cải thiện được chức năng cơ tim. Truyền tín hiệu qua con đường apelin (apelinergic pathway) là một tiếp cận mới nhằm làm tăng khả năng co bóp cơ tim trong nhiễm khuẩn huyết [5]. Trên một mô hình chuột gây nhiễm khuẩn huyết, apelin-13 có tác dụng tốt hơn dobutamine trên phương diện tăng cung lượng nước tiểu và tỉ lệ sống còn [4].

Oxy hóa máu qua màng ngoài cơ thể (ECMO)

Với kinh nghiệm sử dụng thành công VV ECMO hỗ trợ hô hấp và VA ECMO trong hỗ trợ tim/tim phổi thì việc mở rộng chỉ định ECMO cho bệnh nhân NKH/SNK nặng nhằm duy trì DO2 đã được cân nhắc ứng dụng trong lâm sàng.

Mặc dù vẫn còn đó những quan ngại về kích thích viêm, rối loạn đông máu cũng như nguy cơ nhiễm trùng khi tiến hành ECMO nhưng những dữ liệu ban đầu đã cho thấy phương thức trị liệu tiên tiến này ở ở bệnh nhân NKH/SNK có thể tối ưu hóa tưới máu mô, cho phép một giai đoạn “nghỉ ngơi chuyển hóa” (metabolic rest) nhờ làm giảm nhu cầu vận mạch cũng như các thuốc tăng co bóp và tạo điều kiện thông khí cơ học ít tác động xấu đến phổi và thất phải hơn [17].

Oxy hóa máu qua màng ngoài cơ thể (ECMO)
Oxy hóa máu qua màng ngoài cơ thể (ECMO)

Những bệnh nhân có cung lượng tim thấp do bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết có thể là những đối tượng phù hợp để thực hiện VA ECMO. Ngược lại, những bệnh nhân mà quá trình bệnh lý chủ yếu là do sốc phân bố với cung lượng tim tăng và kháng lực ngoại biên thấp thì ECMO có vẻ không có tác dụng tốt. Không nên chỉ định ECMO ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn mà đã có ngừng tim do sốc vì hiệu quả của ECMO ở nhóm này rất thấp [17].

Một điểm lý thú là việc sử dụng VV ECMO ở những bệnh nhân mắc bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết có ảnh hưởng đến huyết động. Trong giai đoạn sớm của sốc, rối loạn chức năng thất phải đóng một vai trò quan trọng. VV ECMO có thể cải thiện chức năng thất phải nhờ vào điều chỉnh các tình trạng hạ ôxy máu, toan chuyển hóa và quá căng giãn phổi. Các nghiên cứu lâm sàng đã nhận thấy rằng sau khi bắt đầu VV ECMO, huyết động được cải thiện rõ rệt nhờ vào giảm sức cản mạch máu phổi, tăng cung cấp ôxy cho cơ tim, kiểm soát thân nhiệt tốt hơn và giảm áp lực đường thở [17].

Trên quan điểm thực hành thì siêu âm tim đóng vai trò cực kỳ quan trọng để đánh giá chức năng hai thất trước khi quyết định chiến lược ECMO. Nếu rối loạn huyết động chủ yếu là do rối loạn chức năng thất phải thì có thể cần chỉ định VV ECMO. Ngược lại, nếu hậu quả huyết động chủ yếu là do rối loạn chức năng thất trái thì cần chỉ định VA ECMO. Trong trường hợp trung gian thì có thể thực hiện VV ECMO với cannula đi ra đặt ở TM cảnh bên phải và cannula đi vào ở vị trí tĩnh mạch đùi phải. Đánh giá huyết động và cân bằng chuyên chở ôxy liên tục. Nếu không đạt được sự cải thiện nào về mặt huyết động với phương thức này thì nên chuyển cannula đi vào sang động mạch đùi để thực hiện VA ECMO [17].

KẾT LUẬN

Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn vẫn đóng vai trò quan trọng trong hồi sức cấp cứu do tính thường gặp, điều trị khó khăn, tốn kém, tỉ lệ tử vong và bệnh tật cao, di chứng kéo dài và đôi khi nặng nề. Bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết là một tình trạng bệnh lý thường gặp và là biểu hiện nặng của NLH/SNK. Hiện nay, cơ chế sinh lý bệnh đang ngày càng được làm sáng tỏ. Chẩn đoán cần dựa vào các biểu hiện nghi ngờ trên điện tâm đồ, thay đổi men tim không do tắc nghẽn mạch vành và đặc biệt là dựa vào siêu âm tim. Điều trị bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết hiện nay vẫn còn nhiều khó khăn trong bối cảnh chung của điều trị NKH/SNK. Tuy nhiên, việc phát hiện sớm và chẩn đoán đúng mức độ nặng của bệnh lý này giúp chọn lựa chiến lược bù dịch, thuốc vận mạch/tăng co bóp cơ tim cũng như thực hiện các biện pháp thông khí cơ học phù hợp. Hiện nay, ECMO có thể được xem là một khuynh hướng tiên tiến và khả thi trong điều trị bệnh nhân có bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết nặng. Các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật hứa hẹn mở ra những hướng mới, khả quan hơn để điều trị bệnh cơ tim do nhiễm khuẩn huyết nói riêng cũng như nhiễm khuẩn huyết/sốc nhiễm khuẩn nói chung.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bhattacharjee S, Soni KD, Maitra S, Baidya DK. Levosimendan does not provide mortality benefit over dobutamine in adult patients with septic shock: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Anesth 2017; 39: 67-72.

2. Boyd JH, Forbes J, Nakada TA, et al. Fluid resuscitation in septic shock: a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality. Crit Care Med 2011; 39: 259-265

3. Boyd JH, Mathur S, Wang Y, et al. Toll-like receptor stimulation in cardiomyoctes decreases contractility and initiates an nf-kappab dependent inflammatory response. Cardiovasc Res 2006; 72: 384-393.

4. Chagnon F, Coquerel D, Salvail D, et al. Apelin compared with dobutamine exerts cardioprotection and extends survival in a rat model of endotoxininduced myocardial dysfunction. Crit Care Med 2017; 45: e391-e398.

5. Coquerel D, Chagnon F, Sainsily X, et al. Elabela improves cardio-renal outcome in fatal experimental septic shock. Crit Care Med 2017;45: e1139-e1148.

6. De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med 2010; 362: 779-789.

7. Fattahi F, Kalbitz M, Malan EA, et al. Complement-induced activation of mapks and akt during sepsis: role in cardiac dysfunction. FASEB J 2017; 31: 4129-4139.

8. Gordon AC, Perkins GD, Singer M, et al. Levosimendan for the prevention of acute organ dysfunction in sepsis. N Engl J Med 2016; 375: 1638-1648.

9. Huang SJ, Nalos M, McLean AS. Is early ventricular dysfunction or dilatation associated with lower mortality rate in adult severe sepsis and septic shock? A meta-analysis. Crit Care 2013; 17: R96. 13

10. Jain A, Sankar J, Anubhuti A, et al. Prevalence and outcome of sepsis-induced myocardial dysfunction in children with ’sepsis’ ’with’ and ’without shock’: a prospective observational study. J Trop Pediatr 2018; 64: 501-509.

11. Jardin F, Fourme T, Page B, et al. Persistent preload defect in severe sepsis despite fluid loading: a longitudinal echocardiographic study in patients with septic shock. Chest 1999; 116: 1354-1359.

12. Kakihana Y, Ito T, Nakahara M, Yamaguchi K and Yasuda T. Sepsis-induced myocardial dysfunction: pathophysiology and management. Journal of Intensive Care 2016; 4:22. DOI 10.1186/s40560-016-0148-1.

13. Lv and Wang. Pathophysiology of sepsis-induced myocardial dysfunction. Military Medical Research 2016; 3:30. DOI 10.1186/s40779-016-0099-9

14. Morelli A, Ertmer C, Westphal M, et al. Effect of heart rate control with esmolol on hemodynamic and clinical outcomes in patients with septic shock: a randomized clinical trial. JAMA 2013; 310: 1683-1691.

15. Okuhara Y, Yokoe S, Iwasaku T, et al. Interleukin-18 gene deletion protects against sepsis-induced cardiac dysfunction by inhibiting pp2a activity. Int J Cardiol 2017; 243: 396-403.

16. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, et al. Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med 1984; 100: 483-490.

17. Riera J, Romay E, Ferrer R. Management of myocardial dysfunction in septic shock. Potential role of extracorporeal membrane oxygenation. Med Intensiva. 2018; 42: 301-305.

18. Romero-Bermejo FJ, Ruiz-Bailen M, Gil-Cebrian J and Huertos-Ranchal MJ. Sepsis-induced cardiomyopathy. Curr Cardiol Rev 2011; 7: 163-183.

19. Sanfilippo F, Corredor C, Arcadipane A, et al. Tissue doppler assessment of diastolic function and relationship with mortality in critically ill septic patients: a systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth 2017; 119: 583-594.

20. Sato R & Nasu M. A review of sepsis-induced cardiomyopathy. Journal of Intensive Care 2015; 3: Article number: 48.

21. Vallabhajosyula S, Pruthi S, Shah S, Wiley BM, Mankad SV and Jentzer JC. Basic and advanced echocardiographic evaluation of myocardial dysfunction in sepsis and septic shock. Anaesth Intensive Care 2018; 46: 13-24.

22. Walley KR. Sepsis-induced myocardial dysfunction. Curr Opin Crit Care 2018, 24:000–000. DOI:10.1097/MCC.0000000000000507.

23. Yousif NG, Hadi NR, Al-Amran F, Zigam QA. Cardioprotective effects of irbesartan in polymicrobial sepsis: the role of the p38mapk/nf-kappab signaling pathway. Herz 2018; 43:140- 145.

24. Zhou D, Zhu Y, Ouyang MZ, et al. Knockout of toll-like receptor 4 improves survival and cardiac function in a murine model of severe sepsis. Mol Med Rep 2018; 17: 5368-5375.

25. Zochios V and Valchanov K. Raised cardiac troponin in intensive care patients with sepsis, in the absence of angiographically documented coronary artery disease: A systematic review. Journal of the Intensive Care Society 2015; 16: 52-57.

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *