Thuốc ức chế renin trực tiếp

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Năm 1896, nhà sinh ý học Phần Lan Robert Tigerstedt và bác sĩ người Thụy Điển Per Bergman nhận thấy rằng huyết áp thỏ tăng khi dịch chiết từ thận được tiêm vào tĩnh mạch cổ của chúng. Họ cũng phát hiện ra chất này chịu trách nhiệm cho tăng huyết áp, được sản xuất ở vỏ thận và họ đặt tên nó là renin. Mặc dù thí nghiệm này đặt nền tảng cho các nghiên cứu trong tương lai về hệ RAA, nhưng nó hầu như không gây được tiếng vang đến cộng đồng khoa học thời điểm đó. Phải đến năm 1934, khi Goldblatt công bố công trình của mình trong thiếu máu cục bộ thận, renin mới được chú ý trở lại. Tuy nhiên, tầm quan trọng của renin trong sinh bệnh học bệnh tim mạch chưa được hiểu biết đầy đủ cho đến tận những năm 1970, và 20 năm sau đó, các chất ức chế renin đầu tiên đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng.
Pepstatin là chất ức chế renin đầu tiên được tổng hợp (1972), nhưng do những đặc tính dược động học kém, nó đã không được điều tra in vivo. Thế hệ đầu tiên của các chất ức chế renin (như H-142) là chất có cấu trúc peptide tương tự cấu trúc angiotensinogen. Tuy nhiên, những chất này cũng có những đặc tính hạn chế. Hy vọng đột phá xuất hiện năm 1982, khi bắt đầu phát triển các chất ức chế renin thế hệ hai. Thế hệ này bao gồm các hợp chất tương tự peptide như ramikiren, enalkiren và zankiren (Delabays và các cộng sự, 1989; Kobrin và các cộng sự, 1993; Menard và các cộng sự, 1995). Thế hệ hai có nhiều hạn chế: hoạt tính ức chế renin thấp, sinh khả dụng kém và thời gian bán thải ngắn (Staessen và các cộng sự, 2006).
Aliskiren, chất ức chế renin duy nhất được đưa vào thử nghiệm lâm sàng pha III, không có cấu trúc tương tự peptide, và được coi là chất ức chế renin thế hệ ba. Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên được thực hiện vào năm 2000 trên những tình nguyện viên khỏe mạnh. Năm 2007, aliskiren đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) chấp thuận cho điều trị tăng huyết áp. Một đánh giá có hệ thống của nhóm Cochrane Hypertension cho thấy liều aliskiren tối đa được khuyến cáo làm giảm huyết áp đáng kể so với giả dược.

Cho đến nay, aliskiren là chất ức chế renin trực tiếp duy nhất được phê duyệt.

Dược lực học

Hoạt động của hệ renin – angiotensin – aldosterone (RAA):

Angiotensin II là mục đích tác dụng cuối cùng của tất cả các thuốc ức chế hệ RAA. Angiotensin II liên kết với các thụ thể AT1­, AT2, AT3 và AT4 và gây ra đáp ứng. Thụ thể AT1 đóng vai trò quan trọng nhất trong tác động trên huyết áp. Khi angiotensin II liên kết với thụ thể, các đáp ứng xảy ra là: kích thích vỏ thượng thận tiết aldosterone, tăng giữ muối và nước, tăng thể tích tuần hoàn, cường giao cảm (tăng tiết noradrenaline), co mạch (đặc biệt là tiểu động mạch đi của cầu thận)… các hiệu ứng này đều có tác dụng nâng huyết áp. Các thụ thể còn lại chưa được nghiên cứu nhiều.
Angiotensin II không có ngay trong máu mà nó phải qua 2 phản ứng trung gian. Phản ứng thứ nhất là phản ứng biến angiotensinogen có nguồn gốc từ gan thành angiotensin I nhờ renin do tế bào Macula densa (tế bào cận cầu thận) tiết ra. Phản ứng thư hai là phản ứng chuyển angiotensin I thành angiotensin II khi nó đi qua tuần hoàn phổi dưới tác dụng của men ACE tại đó.
Thuốc ức chế renin trực tiếp ức chế renin xúc tác chuyển angiotensinogen thành angiotensin I, là phản ứng đầu tiên của trong quá trình trên và là giai đoạn quan trọng quyết định tốc độ quá trình. Kết quả là giãn mạch và huyết áp hạ.

Khi dùng các thuốc chẹn thụ thể AT1 (ARBs), do ức chế sự kết hợp của angiotensin II với thụ thể nên cơ thể phản hồi bằng cách tăng nồng độ angiotensin I và II để cạnh tranh với ARBs, giảm hiệu quả thuốc điều trị. Trong khi với thuốc ức chế renin trực tiếp, mức angiotensin I và II đều giảm rõ rệt.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Các các thử nghiệm đối chứng giả dược, điều trị đơn độc bằng aliskiren 150 mg/ngày hoặc 300 mg/ngày trong 8 tuần làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương ở hơn đáng kể so với giả dược ở bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 và 2 (Gradman và các cộng sự, 2005; Kushiro và các cộng sự, 2006; Oh và các cộng sự, 2007; Oparil và các cộng sự, 2007; Villamil và các cộng sự, 2007). Hiệu quả hạ huyết áp của điều trị đơn độc aliskiren cũng được chứng minh ở các nhóm bệnh nhân, bao gồm cả bệnh nhân tiểu đường, béo phì và những người mắc hội chứng chuyển hóa (Weir và các cộng sự, 2007).
Nussberger và đồng nghiệp (2002) là những người đầu tiên báo cáo tác dụng của aliskiren trong một nghiên cứu so sánh với enalapril và giả dược. Ở những tình nguyện viên khỏe mạnh, việc tăng liều aliskiren từ 40 đến 640 mg/ngày đã làm giảm 80% tất cả các thành phần của hệ RAA từ đường cơ sở được quan sát sau 8 ngày điều trị bằng liều aliskiren tối đa. Aldosterone huyết tương cũng đã giảm, trong khi đó ở đối tượng bình thường, huyết áp không thay đổi.

Nghiên cứu của Stanton và các đồng nghiệp (2003) so sánh aliskiren 37.5, 75, 150 và 300 mg 1 lần/ngày với losartan 100 mg 1 lần/ngày trên 226 bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình cho thấy sau 4 tuần aliskiren 75, 150 và 300 mg có tác dụng tương tự như losartan 100 mg trong giảm huyết áp tâm thu.

Trong một nghiên cứu đối chứng giả dược kéo dài 8 tuần, Gradman và các đồng nghiệp (2005) nghiên cứu ngẫu nhiên trên 652 bệnh nhân tăng huyết áp với aliskiren 150, 300, 600 mg hoặc irbesartan 150 mg hoặc giả dược. Aliskiren 150 mg có hiệu quả tương đương với irbesartan 150 mg, làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương lần lượt là 11.6 và 9.8 mmHg. Liều aliskiren 300 và 600 mg giảm huyết áp mạnh hơn.

Một nghiên cứu của Strasser và đồng nghiệp (2007) so sánh aliskiren 150 mg / 300 mg với lisinopril 20 mg / 40 mg ở 183 bệnh nhân tăng huyết áp cho thấy huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương giảm trung bình lần lượt là 20.0 / 18.5 mmHg và 22.3 / 20.1 mmHg với cả hai loại thuốc.
Villamil và các đồng nghiệp (2007) đã nghiên cứu tổng cộng trên 2776 bệnh nhân bị tăng huyết áp tâm trương (95-109 mmHg), các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị 1 lần/ngày với aliskiren (75, 150 hoặc 300 mg), hydrochlorothiazide (HCTZ) (6.25, 12.5 hoặc 25 mg), aliskiren kết hợp với HCTZ hoặc giả dược. Kết quả cho thấy điều trị đơn độc bằng aliskiren vượt trội hơn so với giả dược trong việc giảm huyết áp tâm trương và tâm thu. Điều trị kết hợp vượt trội hơn so với cả hai liệu pháp điều trị đơn độc trong việc giảm huyết áp, giảm 21.2/14.3 mmHg từ đường cơ sở với aliskiren / HCTZ 300 mg / 25 mg.

Dược động học

Ta chỉ nói về dược động học của aliskiren.
Hấp thu: Sinh khả dụng (F) khoảng 2.6%. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) từ 1 đến 3 giờ. Hiệu quả tối ưu đạt được sau khoảng 2 tuần. Diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) giảm khoảng 71% và 85% khi dùng cùng bữa ăn giàu chất béo.
Phân bố: Thể tích phân bố (Vd) khoảng 135 L. Liên kết protein huyết tương trung bình 49.5%.
Chuyển hóa: Aliskiren không ức chế các isoenzyme CYP450.

Thải trừ: Aliskiren được thải trừ chủ yếu qua mật dưới dạng không chuyển hóa. Bài xuất qua nước tiểu dưới 1%. Thời gian bán thải khoảng 23-36 giờ. Thanh thải huyết tương khoảng 9 L/h.
Dân tộc, tuổi, giới tính, suy gan, suy thận và đái tháo đường không ảnh hưởng đến dược động học aliskiren.

Chỉ định và liều dùng

Ta chỉ nói về chỉ định và liều dùng của aliskiren.
Tăng huyết áp ở người trưởng thành hoặc trẻ em ≥ 6 tuổi: Uống 150 mg/ngày, có thể tăng lên 300 mg/ngày dựa trên đáp ứng và khả năng chịu đựng của bệnh nhân.

Tác dụng phụ

Ta chỉ nói về tác dụng phụ của aliskiren.
Thường gặp (1-10%):
Tiêu chảy (2.3%), ho (1.1%), phát ban (1%), tăng creatinine huyết thanh (< 7%).
Dưới 1%:
Tăng kali huyết, phù mạch, đau đầu, gout, sỏi thận, động kinh, hạ huyết áp nghiêm trọng, tiêu cơ vân, hoại tử thượng bì nhiễm độc, tăng acid uric, đau thắt ngực.
Báo cáo hậu mãi (Postmarketing Reports):
Phù ngoại biên, tăng creatinine huyết thanh, buồn nôn, nôn, hạ natri huyết.

Lưu ý và thận trọng

Ta chỉ nói về lưu ý và thận trọng với aliskiren.
Ngừng sử dụng thuốc càng sớm càng tốt khi phát hiện có thai do có thể gây ít dịch ối, có thể gây tổn thương thai nhi hoặc tử vong.

Không có thông tin về sự xuất hiện của aliskiren trong sữa mẹ, ảnh hưởng của thuốc đến trẻ sơ sinh hoặc sản xuất sữa. Sử dụng thận trọng.
Nếu phản ứng quá mẫn xảy ra (phản ứng phản vệ, phù mạch ở mặt, tứ chi, thanh quản…), dừng thuốc ngay lập tức.
Ở bệnh nhân có chức năng thận phụ thuộc vào hoạt động hệ thống RAA (bệnh nhân bị hẹp động mạch thận, bệnh nhân suy tim nặng, sau nhồi máu cơ tim hoặc giảm thể tích tuần hoàn) hoặc bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEIs), thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARBs) hoặc thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), kể cả các thuốc ức chế COX-2 chọn lọc, sử dụng aliskiren có thể phát triển nguy cơ suy thận cấp. Cần theo dõi chức năng thận định kì.
Hạ huyết áp có triệu chứng có thể xảy ra sau khi bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn đáng kể, bệnh nhân giảm muối hoặc sử dụng kết hợp aliskiren và các thuốc khác tác động lên hệ RAA, sự giảm thể tích tuần hoàn hoặc muối nên được điều chỉnh trước khi dùng, hoặc bắt đầu điều trị dưới sự giám sát y tế chặt chẽ.

Tương tác thuốc

Ta chỉ nói về tương tác thuốc của aliskiren.
Dùng cùng cyclosporine hoặc itraconazole: Làm tăng nồng độ aliskiren huyết tương. Nguy cơ hạ huyết áp quá mức.
Không nên uống aliskiren đồng thời với furosemide.

Dùng đồng thời với NSAIDs: Nguy cơ gây suy thận cấp.
Dùng đồng thời với thuốc ACEIs hoặc ARBs: Nguy cơ hạ huyết áp quá mức, tăng kali huyết và thay đổi chức năng thận (bao gồm suy thận cấp).
Dùng đồng thời hai thuốc ức chế hệ RAA không thu được bất kì lợi ích nào.

Chống chỉ định

Ta chỉ nói về chống chỉ định của aliskiren.
Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Trẻ em dưới 2 tuổi.
Dùng đồng thời với thuốc ACEIs hoặc ARBs ở bệnh nhân đái tháo đường.