Rất nhiều phương pháp trị liệu đã được phát triển trong nhiều năm để điều trị mụn trứng cá (Bảng 1). Mặc dù cơ chế hoạt động của một số phương pháp này không được làm rõ hoàn toàn, nhưng hầu hết đều ảnh hưởng đến một hoặc nhiều yếu tố căn nguyên trong mụn trứng cá. Khi chúng ta vẫn tiếp tục nghiên cứu về sinh lý bệnh của loại rối loạn phổ biến này, phương thức trị liệu hiệu quả hơn có thể sẽ được tìm ra trong những năm sắp tới.
Chương này sẽ trình bày thông tin hiện tại về phương pháp điều trị y tế thường được sử dụng nhất. Mặc dù phương pháp trị liệu bổ sung đã được thử trong điều kiện này, nhưng các nghiên cứu ngẫu nhiên vẫn còn thiếu hoặc chưa đầy đủ dữ liệu, và một số phương pháp trị liệu chưa có sẵn ở Mỹ; do đó, các phương pháp này sẽ không được trình bày trong chương này.
Thuốc bôi ngoài da điều trị mụn trứng cá
Thuốc bôi ngoài da chủ yếu là điều trị cho mụn trứng cá. Trong trường hợp nhẹ thường chỉ sử dụng thuốc bôi, nhưng thường xuyên kết hợp với các thuốc uống cho mụn trứng cá ở mức độ trung bình đến nặng hoặc trong trường hợp kháng thuốc. Mặc dù hầu hết các thuốc bôi ngoài da đều còn sót trên bề mặt da, nhưng một số loại, như sữa rửa mặt và mặt nạ, được loại bỏ chỉ sau một thời gian ngắn, do đó giảm bớt sự hấp thụ của chúng và, có thể có tác dụng phụ.
Benzoyl peroxide
Benzoyl peroxide đã có sẵn cả bởi kê đơn và không kê đơn trong hơn 50 năm, trở thành một trong những loại thuốc được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị mụn trứng cá. Nó cũng được kết hợp sẵn với một số thuốc bôi kháng khuẩn, sẽ được đề cập sau trong chương này. Vô số công thức hiện có sẵn, với nồng độ dao động từ 2,5% đến 10% và có thể được sử dụng một lần hoặc hai lần mỗi ngày, tùy thuộc vào khả năng dung nạp và cách sử dụng các thuốc bôi ngoài da khác.
Các công thức mới hơn bao gồm trung thểs (hiện chỉ có sẵn ở Hoa Kỳ) để làm chậm việc cung cấp các thành phần hoạt động và để giảm tiềm năng kích thích, và dạng bột mịn sẽ thấm sâu vào các nang lông hơn (Del Rosso 2008). Benzoyl peroxide có tính diệt khuẩn, loại bỏ sừng da và mụn không viêm (Cunliffe et al. 1983; Waller và cộng sự. 2006). Đặc tính kháng khuẩn của nó được cho là bắt nguồn từ việc tạo ra gốc oxy tự do. Trong các nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên, benzoyl peroxide đã được cho là ít hiệu quả nhất trong việc diệt khuẩn so với clindamycin hoặc erythromycin (Burke et al. 1983; Swinyer et al. 1988).
Chưa có báo cáo nào về tác dụng phụ nghiêm trọng của benzoyl peroxide. Các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm da khô, bong tróc và ban đỏ. Dị ứng viêm da có thể phát triển ở 2,5% bệnh nhân (Morelli và cộng sự 1989). Bệnh nhân cũng cần thận trọng về tính tẩy trắng của benzoyl peroxide để tránh làm hỏng quần áo và khăn tắm của họ.
Mặc dù chưa có báo cáo nào về sự tương tác giữa benzoyl peroxide và các thuốc trị liệu toàn thân, ta cũng cần lưu ý rằng thuốc bôi tretinoin, nhưng không phải là loại retinoids adapalene và tazarotene mới, có thể bị bất hoạt khi sử dụng đồng thời với benzoyl peroxide (Martin và cộng sự 1998; Shroot 1998). Benzoyl peroxide là một thuốc bôi thời kì thai nghén loại C theo Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm (FDA) và do đó, chỉ nên được sử dụng khi có chỉ dẫn rõ ràng. Bài tiết của nó trong sữa mẹ chưa được nghiên cứu.
Thuốc kháng sinh
Ở Mỹ, clindamycin và erythromycin là hai thuốc kháng sinh bôi ngoài da được chỉ định để điều trị mụn trứng cá. Cả hai đều có sẵn trong nhiều công thức chứa 1% clindamycin phosphate hoặc 2 – 3% erythromycin, cũng như một số sản phẩm kết hợp với benzoyl peroxide và, trong trường hợp của clindamycin, với thuốc bôi retinoids. Hơn nữa, kết hợp gel erythromycin–isotretinoin có sẵn ở bên ngoài Hoa Kỳ. Cả clindamycin và erythromycin đều thường được sử dụng một lần đến hai lần mỗi ngày.
Clindamycin thuộc loại thuốc bôi lincosamide kháng khuẩn. Cơ chế hoạt động của nó là trực tiếp liên kết với cấu trúc siêu phân tử 50S của vi khuẩn ribosome và ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn (Sadick 2007). Một số nghiên cứu đã ghi nhận nước tiểu, không phải huyết thanh, với nồng độ các chất chuyển hóa sau khi sử dụng thuốc bôi clindamycin hydrochloride thích hợp (Barzaet al. 1982; Thomsenet al. 1980). Không có mức độ nước tiểu nào được ghi nhận với clindamycin phosphate (Stoughton et al. 1980). Tuy nhiên, mặc dù thấp, sinh khả dụng toàn thân của thuốc bôi clindamycin nên được xem xét, đặc biệt là nếu bề mặt xử lý lớn.
Tác dụng phụ của thuốc uống clindamycin có thể giảm bạch cầu hạt, nhiễm độc gan, tiêu chảy, và viêm đại tràng giả mạc (Aygun et al. 2007; Bubalo et al. 2003; Mylonakis et al. 2001; Pisciotta 1993). Trong số này, chỉ có hai cái sau được ghi nhân là sau khi sử dụng thuốc bôi clindamycin và trực tiếp được quy cho là do sự cấp thuốc (Becker và cộng sự 1981; Milstone và cộng sự 1981, Parry & Rha 1986). Viêm đại tràng giả mạc, tình trạng nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng, là do sự phát triển quá mức của Clostridium difficile sản sinh độc tố. Do đó, thuốc bôi clindamycin chống chỉ định dùng cho bệnh nhân có tiền sử viêm đại tràng giả mạc hoặc bệnh viêm ruột.
Tác dụng phụ thường gặp nhiều và ít nghiêm trọng của thuốc bôi clindamycin là ban đỏ và nhân rộng tại tại vùng sử dụng; thường gặp khi sử dụng dung dịch clindamycin hơn so với gel hoặc các công thức kem dưỡng da (Goltz et al. 1985; Parker 1987). Mặc dù thuốc uống clindamycin có thể ức chế thần kinh cơ, nhưng chưa có ghi nhận nào về tác dụng phụ này của thuốc bôi, có khả năng là do sự hấp thụ toàn thân gần như không đáng kể. Liên quan đến tính thích hợp lâm sàng có thể có, clindamycin và erythromycin đã được phát hiện là đối kháng trong ống nghiệm; do đó, nên tránh sử dụng đồng thời (Igarashi et al. 1969). Thuốc bôi clindamycin là một thuốc thai kỳ loại B theo FDA. Mặc dù dùng thuốc uống Clindamycin được bài tiết qua sữa mẹ, nhưng chưa ghi nhận nào về tác dụng phụ ở trẻ sơ sinh khi sử dụng thuốc bôi.
Erythromycin thuộc loại macrolide kháng khuẩn. Nó liên kết đảo ngược với cấu trúc siêu phân tử 50S của vi khuẩn ribosome, do đó ức chế tổng hợp protein (Sadick 2007). Khi sử dụng thuốc bôi, sự hấp thụ toàn thân dường như rất thấp, không phát hiện được nồng độ trong huyết thanh (Schmidt et al. 1983). Mặc dù tác dụng phụ phổ biến của thuốc uống erythromycin có thể là chuột rút bụng, buồn nôn, nôn, viêm gan, ứ mật, nhiễm độc tai và phản ứng quá mẫn (Joro et al. 1996; Keeffe et al. 1982; McGhan & Merchant 2003), những tác dụng phụ này chưa được ghi nhận với các công thức thuốc bôi. Tác dụng phụ của nó có thể là gây ngứa, nóng rát, ban đỏ và bong tróc cho vùng da sử dụng. Thuốc uống, không phải thuốc bôi, erythromycin được cho là để kéo dài khoảng cách QT khi kết hợp với một số loại thuốc khác, không còn có sẵn trên thị trường ở Mỹ, bao gồm cisapride, astemizole và terfenadine. Thuốc bôi erythromycin là một thuốc thai kỳ loại B của FDA.
Mặc dù thuốc uống erythromycin bài tiết trong sữa mẹ, nhưng điều này chưa được ghi nhận với các công thức thuốc bôi. Tuy nhiên, vì có thể có mối liên hệ giữa việc sử dụng erythromycin khi cho con bú trong những tuần đầu tiên sau sinh với sự phát triển hẹp môn vị hẹp, nên thận trọng khi sử dụng (Maheshwai 2007). Mặc dù cả hai thuốc bôi đã được ghi nhận là hiệu quả trong nhiều nghiên cứu, nhưng một phân tích tổng hợp gần đây của các thử nghiệm lâm sàng về clindamycin và erythromycin được sử dụng khi đơn trị liệu cho mụn trứng cá cho thấy giảm hiệu quả của erythromycin hai đến ba lần từ những năm 1970 đến 1990 (Simonart & Dramaix 2005). Không có phát hiện tương tự trong trường hợp clindamycin. Điều này cho thấy sự xuất hiện và lan truyền của vi khuẩn P. acnes kháng erythromycin. Trước đây đã đề cập đến sự kết hợp của các thuốc bôi kháng khuẩn và benzoyl peroxide dường như hiệu quả hơn trong điều trị các tổn thương viêm và giảm số lượng P. acnes và liên quan chặt chẽ đến tỷ lệ kháng vi khuẩn thấp hơn (Leyden et al. 2001a, b; Lookingbill et al. 1997). Vì những lý do này, nên thực hiện liệu pháp kết hợp sử dụng benzoyl peroxide ngay từ đầu, chứ không phải là đơn trị liệu kháng khuẩn, được ủng hộ bởi nhiều tác giả.
Retinol
Vì tính hóa học tương tự với vitamin A (retinol), các thuốc bôi loại này là ban đầu được gọi là retinoids. Với sự phát hiện ra thụ thể acid retinoic (RARS) và thụ thể retinoid X (RXR), thuật ngữ này được dùng cho các hợp chất hóa học kích hoạt các thụ thể này (Mangelsdorf và cộng sự 1990; Petkovich và cộng sự 1987). Có ba thuốc bôi hiện được FDA chấp thuận tại Hoa Kỳ cho điều trị mụn trứng cá là tretinoin retinoid thế hệ đầu tiên (axit retinoic all-trans) và retinoids adapalene thế hệ thứ hai (một loại dẫn xuất axit naphthoic thơm) và tazarotene (một acetylenic retinoid). Thuốc bôi isotretinoin đơn và kết hợp với erythromycin, cũng có sẵn bên ngoài Hoa Kỳ.
Nhiều công thức của retinoids hiện đang có săn rải rác trên thị trường quốc tế. Tretinoin tại chỗ có sẵn trong kem, dung dịch (với 4% erythromycin ở bên ngoài Hoa Kỳ) hoặc dạng gel trong khoảng nồng độ từ 0,01% đến 0,1%, cũng như các công thức dạng gel trung thể và thể bào chế phóng thích muộn ít gây khó chịu hơn. Adapalene hiện có sẵn dưới dạng kem, dung dịch hoặc gel 0,1% và gần đây nhất là Gel 0,3%. Công thức Tazarotene bao gồm loại 0,05% kem và gel và loại 0,1% kem và gel, mặc dù chỉ hai loại sau mới được FDA chấp thuận để điều trị mụn. Bên ngoài Hoa Kỳ, thuốc bôi isotretinoin có sẵn dưới dạng gel 0,05%. Ngoài ra, một loại gel kết hợp chứa thuốc bôi tretinoin 0,025% và clindamycin 1,2% hiện có sẵn ở Mỹ, trong khi một kết hợp thuốc bôi adapalene 0,1% và benzoyl peroxide 2,5% hiện chỉ có sẵn bên ngoài Hoa Kỳ. Do tính chất nhạy cảm ánh sáng của tretinoin, nên nó là thường được sử dụng vào ban đêm. Mặc dù adapalene và tazarotene ổn định dưới điều kiện ánh sáng và oxy hóa, nhưng chúng thường được sử dụng nhiều nhất vào ban đêm để giảm kích ứng da và nguy cơ bị cháy nắng (Shroot 1998).
Cơ chế hoạt động của thuốc bôi retinoids cho mụn trứng cá chưa được hiểu hoàn toàn, nhưng nó liên quan đến sự ức chế tăng sinh tế bào corneocyte và tăng sừng trong nang lông, mụn không viêm, và ức chế viêm (Lavker et al. 1992; Liu et al. 2005; Marcelo & Madison 1984; Mills & Kligman 1983; Monzon và cộng sự. 1996; Presland et al. 2001; Tenaud et al. 2007). Như đã đề cập trước đó, retinoids liên kết và kích hoạt các thụ thể hạt nhân RAR hoặc RXR. Những thụ thể này tương đồng với glucocorticoid, vitamin D3 và thụ thể hormone tuyến giáp ở người, nhưng có phạm vi liên kết phối tử khác nhau đáng kể (Mangelsdorf et al. 1990). Đến nay, ba kiểu con (α, β và y) và các đồng dạng của từng RAR và RXR đã được xác định. Tretinoin liên kết với tất cả các kiểu con của RAR và, sau khi đồng phân hóa thành axit retinoic 9-cis, cũng có thể liên kết và kích hoạt các RXR. Mặt khác, adapalene và axit tazarotenic, chất chuyển hóa hoạt động của tazarotene, liên kết RAR-β và –γ tốt nhất, không phải là các kiểu con RAR-α hoặc RXR (Chandraratna 1996; Shroot 1998). Sau khi được kích hoạt, RAR có thể tạo thành một dị thể dimer với RXR; hoặc là, RXR cũng có thể hình thành một đồng thể dimer. Retinoid làm giảm thụ thể sau đó liên kết với chuỗi DNA điều hòa cụ thể, còn được gọi là các yếu tố phản ứng axit retinoic (RARE). Liên kết này xuất hiện để điều chỉnh trực tiếp sự phiên mã của gen tham gia vào quá trình bình thường hóa của sự sừng hóa và sự liên kết tế bào; tuy nhiên, các chi tiết đầy đủ của quá trình phức tạp này chưa được làm sáng tỏ. Hơn thế nữa, retinoids dường như cũng ngăn chặn hoạt động của chất hoạt hóa protein-1 (AP-1), có vai trò tiềm năng trong cảm ứng của enzyme thủy phân cấu trúc protein (MMP) và sinh bệnh học của mụn trứng cá và sẹo mụn đã được thảo luận trong chương trước (Darwiche et al. 2005; Huang et al. 1997; Uchida et al. 2003).
Ngoài ra, tretinoin, không phải là các retinoids tổng hợp khác, có vai trò liên kết các protein gắn axit cytosolic retinoic I và II (CRABP-I và -II). Các chức năng của các protein này trước đây chỉ được cho là vận chuyển và đệm axit retinoic trong tế bào (Dong et al. 1999); tuy nhiên, chúng cũng có thể tham gia trực tiếp vào sự tăng sinh tế bào và quá trình phân hóa (Shroot 1998). Gần đây nhất, tretinoin và adapalene đã được phát hiện là có vai trò điều chỉnh giảm sự biểu hiện của thụ thể giống Toll (TLR) – 2 trong ống nghiệm (Liu và cộng sự 2005; Tenaud et al. 2007). Như đã thảo luận trong chương trước, TLR-2 có thể là một chất kích hoạt chính của các phản ứng miễn dịch trong mụn trứng cá. Những phát hiện trong ống nghiệm sẽ cần phải được xác nhận trong các nghiên cứu lâm sàng.
Mặc dù nhiều tác dụng phụ có thể xảy ra từ việc sử dụng thuốc uống retinoids (sẽ được chứng minh trong trường hợp sử dụng thuốc uống isotretinoin dưới đây), thuốc bôi retinoids là chủ yếu liên quan đến các phản ứng tại vùng sử dụng (14). Hấp thu toàn thân của việc sử dụng thuốc bôi retinoids thấp và thay đổi từ 0,01% đối với adapalene thành 1 – 2% đối với tretinoin và dưới 1% đối với tazarotene khi sử dụng mà không bị bịt kín hoặc 6% khi sử dụng bị bịt kín (Allec et al. 1997; Latriano et al. 1997; Menter 2000; Tang-Liu và cộng sự. 1999; Yu và cộng sự. 2003). Da bị ngứa, nóng rát, ban đỏ và vảy có thể xảy ra với tất cả các thuốc bôi retinoids, nhưng nhẹ nhất với adapalene và mạnh hơn với tazarotene, có thể phản ánh độ sâu xâm nhập tương đối của chúng vào lớp biểu bì (Cunliffe et al. 1998; Leyden và cộng sự. 2001c). Mặc dù không có sẵn trên toàn thế giới, việc cung cấp trung thể tretinoin và các hợp chất của các phân tử tretinoin thành một polyolprepolymer-2 gel sẽ khiến các thành phần hoạt động trong tầng Corneum được giữ lại nhiều hơn và sau đó giảm tỷ lệ kích thích cục bộ (Berger et al. 2007; Skov et al. 1997). Chú ý, phản ứng tại vùng sử dụng có xu hướng tăng lên nếu tiếp tục sử dụng. Bệnh nhân cũng nên được cảnh báo về nguy cơ “retinoid flare”, một sự bùng phát mụn trứng cá ở mức độ nghiêm trọng, có thể xảy ra trong những tuần điều trị đầu tiên và sau đó dần dần tiêu giảm bệnh.
Chưa có ghi nhận nào về việc kết hợp thuốc bôi Retinoids với bất kỳ thuốc uống nào; tuy nhiên, có thể xảy ra kích ứng vùng da sử dụng với chế độ điều trị bằng thuốc bôi bao gồm benzoyl peroxide và axit salicylic. Ngoài ra, như đã đề cập trong phần trước, các công thức thông thường của thuốc bôi tretinoin, không phải là công thức trung thể hoặc các thể adapalene và tazarotene retinoids mới hơn, sẽ nhanh chóng bị bất hoạt với sự hiện diện của benzoyl peroxide (Martin và cộng sự 1998; Nyirady và cộng sự 2002; Shroot 1998). Thuốc bôi Tretinoin và adapalene đều là thuốc bôi thai kì loại C của FDA, trong khi thuốc bôi tazarotene đã được chỉ định là thuốc thai kỳ loại X. Do đó, việc sử dụng thuốc bôi tazarotene bị cấm sử dụng trong khi mang thai và biện pháp tránh thai đúng cách phải được áp dụng mọi lúc khi sử dụng thuốc này. Điều này cần phải chú ý, tuy nhiên, báo cáo về việc mang thai trong quá trình điều trị với thuốc bôi tazarotene chưa ghi nhận bất kỳ dị thường bẩm sinh nào (Weinstein et al. 1997). Các chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc bài tiết của thuốc bôi tại tuyến sữa và không khuyến khích sử dụng chúng trong giai đoạn cho con bú.
Axit azelaic
Axit Azelaic là một axit dicarboxylic chuỗi 9 carbon có nguồn gốc tự nhiên từ Pityrosporum ovale, nhưng cũng được tìm thấy trong ngũ cốc và các sản phẩm động vật. Nó có sẵn trên thị trường dưới dạng kem 20% và gel 15%, với công thức sau hiện được FDA chấp thuận chỉ cho bệnh mụn trứng cá đỏ. Trong điều trị mụn trứng cá, axit azelaic thường được sử dụng hai lần mỗi ngày. Khi được sửdụng trong điều trị mụn trứng cá, axit azelaic có tính chất chống tăng sinh và chống sừng hóa (Mayer-da-Silva et al. 1989). Ngoài ra, tác dụng kháng khuẩn của nó cũng đã được chứng minh và có thể ít nhất một phần là do sự nhiễu loạn của pH nội bào và sau đó ức chế protein tổng hợp (Bladon et al. 1986; Bojar et al. 1991; Bojar et al. 1994). Ngoài ra, axit azelaic là một chất chất ức chế ngược lại tyrosinase, một enzyme tổng hợp melanin. Hiệu ứng này là chọn lọc, khi tế bào melanocytes hoạt tính cao bị hợp chất tác động nhiều hơn (Robins et al. 1985). Do đó, azelaic axit đôi khi cũng được sử dụng trong điều trị mụn trứng cá liên quan đến tăng sắc tố (15). Hấp thụ toàn thể sau khi sử dụng duy nhất một công thức 20% kem thấp hơn 4%, nhưng tăng lên 8% khi sử dụng gel 15% (Fitton & Goa 1991; Tauber et al. 1992). Kết quả này thay đổi không đáng kể nồng độ huyết thanh cơ bản bình thường khi sử dụng thuốc uống. Chỉ có ghi nhận về tác dụng phụ tại vùng da sử dụng cục bộ với axit azelaic. Thường là ngứa, nóng rát, ban đỏ và bong tróc. Chưa có báo cáo nào về việc kết hợp Axit azelaic với bất kỳ loại thuốc uống nào. Azelaic acid là một thuốc thai kỳ loại B của FDA. Vì axit azelaic qua đường ăn uống được bài tiết qua sữa mẹ, nên không chắc là thuốc bôi sẽ thay đổi đáng kể mức độ của nó trong thời kỳ cho con bú
Lưu huỳnh
Lưu huỳnh là một nguyên tố hóa học phi kim từ lâu đã được sử dụng trong điều trị mụn trứng cá. Nó có sẵn trong nhiều công thức và nồng độ dao động từ 1% đến 10% và thường kết hợp với natri sulfacetamide, benzoyl peroxide, resorcinol hoặc axit salicylic cho một tác dụng hiệp lực. Trong điều trị mụn trứng cá, các chế phẩm như vậy thường được sử dụng một lần đến ba lần mỗi ngày. Tuy nhiên, ở Anh chế phẩm lưu huỳnh không có sẵn trên thị trường. Lưu huỳnh được cho là tương tác với cystein trong tầng sừng để tạo thành hydro sunfua, mặc dù cơ chế chính xác của sự tương tác này chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Hydrogen sulfide phá vỡ keratin, khiến thuốc bôi lưu huỳnh làm tróc lớp sừng. Ngoài ra, lưu huỳnh có một tác dụng ức chế sự phát triển của vi khuẩn P. acnes, có thể từ sự bất hoạt của các nhóm sulfhydryl trong các enzyme của vi khuẩn (Gupta & Nicol 2004). Hấp thụ toàn thể sau khi sử dụng thuốc bôi đã được ước tính là khoảng 1% (Lin et al. 1988). Sử dụng thuốc bôi có thể dẫn đến tác dụng phụ cục bộ, bao gồm ban đỏ nhẹ và bong tróc. Bên cạnh những tác dụng phụ này, một yếu tố hạn chế trong việc sử dụng thuốc này cho bệnh nhân là mùi lưu huỳnh. Cũng chưa có thông báo nào về việc kết hợp nó với bất kỳ thuốc toàn thân nào. Lưu ý, nguyên tố lưu huỳnh không phản ứng chéo với sulfonamid và do đó có thể được sử dụng ở những bệnh nhân nhạy cảm với sulfonamid. Lưu huỳnh là một thuốc FDA thai kỳ loại C và bài tiết của nó trong tuyến sữa chưa được nghiên cứu.
Natri sulfacetamid
Natri sulfacetamide là một dược phẩm kháng khuẩn sulfonamid được sử dụng một mình hoặc kết hợp với lưu huỳnh. Hầu hết các chế phẩm sử dụng 10% natri sulfacetamide và 5% lưu huỳnh và có sẵn ở dạng dung dịch huyền phù, kem dưỡng da lỏng, hoặc kem, cũng như ở dạng chất tẩy rửa. Giống như các sulfonamid khác, natri sulfacetamide là một chất đối kháng cạnh tranh của axit paraaminobenzoic (PABA), rất cần thiết cho sự phát triển của vi khuẩn (Gupta & Nicol 2004). Tác dụng phụ của thuốc bôi ngoài da natri sulfacetamide thường là ngứa cục bộ và ban đỏ. Mặc dù không được báo cáo sử dụng cho da, thuốc bôi sulfacetamide, đôi khi, dẫn đến sự phát triển của nhiều loại ban đỏ hoặc thậm chí là hội chứng Stevens- Johnson khi áp dụng thông qua con đường nhãn khoa (Genvert et al. 1985; Gottschalk & Stone 1976; Rubin 1977). Nó được chống chỉ định dùng cho bệnh nhân có tiền sử nhạy cảm với sulfonamid, thường được gọi là ‘thuốc sulfa”. Mặc dù thuốc uống sulfonamid có thể dẫn đến rất nhiều ảnh hưởng, đôi khi đe dọa tính mạng, tác dụng phụ và nhiều tương tác thuốc, nhưng những điều này chưa được báo cáo với việc sử dụng thuốc bôi natri sulfacetamide. Natri sulfacetamide là một dược phẩm thai kỳ FDA loại C. Bài tiết của nó trong sữa mẹ chưa được đã nghiên cứu. Tuy nhiên, vì nguy cơ vàng da khi cho con bú với việc sử dụng sulfonamid toàn thân (Wennberg & Ahlfors 2006), không nên sử dụng thuốc bôi trong giai đoạn cho con bú.
Thuốc uống điều trị mụn trứng cá
Chỉ định khi bắt đầu điều trị bằng thuốc uống cho mụn trứng cá bao gồm những bệnh nhân bị mụn trứng cá từ trung bình đến nặng, bệnh nhân bị mụn trứng cá kháng trị liệu bằng thuốc bôi, bệnh nhân bị mụn trứng cá dễ bị sẹo, và bệnh nhân bị toàn thân.
Thuốc kháng sinh dùng đường uống
Tetracyclines là loại thuốc uống kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị mụn trứng cá. Những thuốc này bao gồm: tetracycline (oxytetracycline và tetracycline hydrochloride), doxycycline và minocycline. Lymecycline, một tetracycline thế hệ thứ hai với cải thiện sự hấp thụ qua đường uống và loại bỏ chậm hơn tetracycline, được sử dụng bên ngoài Hoa Kỳ và sẽ không thảo luận thêm trong chương này (Dubertret et al. 2003). Tetracycline có sẵn là viên nén hoặc viên nang 250 mg hoặc 500 mg, và thường được bắt đầu sử dụng 500 mg hai lần mỗi ngày, tiếp theo là 500 mg một lần mỗi ngày khi tình trạng được cải thiện. Doxycycline có sẵn ở nhiều dạng, bao gồm cả viên nang, viên nén, và viên nén bọc ruột, với liều lượng từ 20 mg hai lần mỗi ngày đến 100 mg hai lần mỗi ngày. Ngoài ra, viên nang chứa 30 mg phóng thích ngay lập tức và 10 mg phóng thích chậm doxycycline đã được FDA phê chuẩn cho bệnh trứng cá đỏ, nhưng đôi khi được sử dụng ngoài hướng dẫn để điều trị mụn trứng cá. Minocycline có sẵn dưới dạng viên nang và viên nén, với liều từ 50 đến 100 mg hai lần mỗi ngày. Viên nén minocycline phóng thích rộng đã được phê duyệt bởi FDA để điều trị mụn trứng cá từ trung bình đến nặng và thường được dùng với liều 1 mg / kg (Stewart et al. 2006). Cả ba loại thuốc có cấu trúc vòng thơm carboxamide tetracyclic và liên kết hóa trị hai và cation kim loại đa trị, chẳng hạn như canxi và magiê (Sapadin & Fleischmajer 2006). Là thuốc kháng sinh, tetracycline là nhóm kìm khuẩn và hoạt động bằng cách liên kết với cấu trúc siêu phân tử 30S ribosome, do đó ức chế protein tổng hợp. Người ta cho rằng điều này dẫn đến sự ức chế vi khuẩn lipase, sau đó giảm hàm lượng kháng nguyên axit béo tự do của bã nhờn. Ngoài ra, tetracycline đã được phát hiện là có tác dụng chống viêm nghiêm trọng, vai trò cải thiện mụn trứng cá có thể có thể chiếm ưu thế hơn tính chất kháng sinh của chúng. Như vậy, tetracycline đã được chứng minh để ức chế chemotaxis bạch cầu trung tính, ức chế collagenase và gelatinase, còn được gọi là MMP, ức chế sự hình thành của các loại oxy phản ứng, tăng cường các cytokine chống viêm, và giảm các cytokine tiền viêm (Amin et al. 1996; Esterly et al. 1978, 1984; Golub và cộng sự. 1995; Kloppenburg và cộng sự. 1995; Lee và cộng sự. 1982; Ste-Marie và cộng sự. 1999; Yao et al. 2004, 2007).
Minocycline và doxycycline cũng đã được cho thấy có đặc tính chống ung thư, có thể thông qua ức chế tổng hợp MMP bởi các tế bào nội mô, mặc dù hiệu quả này có thể phù hợp điều trị trứng cá đỏ hơn so với mụn trứng cá (Guerin et al. 1992; Tamargo và cộng sự. Năm 1991; Yao et al. 2007). Các đặc tính chống viêm của tetracycline đã được đối chiếu với liều dùng kháng khuẩn của doxycycline, được phát hiện là có hiệu quả trong điều trị mụn trứng cá đồng thời tránh sự kháng thuốc của vi sinh vật và sự thay đổi của hệ vi khuẩn ở da (Skidmore et al. 2003). Sự hấp thu tetracycline giảm khoảng 50% khi uống cùng thức ăn; do đó, nó nên được sử dụng 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn. Mặt khác, doxycycline và minocycline không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Ngoài ra, vì khả năng liên kết các kim loại hóa trị hai, sự hấp thụ của tetracycline qua đường tiêu hóa bị giảm xuống xuống khi uống đồng thời các sản phẩm sữa, thuốc kháng axit chứa canxi, nhôm hoặc magiê và sắt và muối kẽm (Healy et al. 1997; Neuvonen 1976). Thời gian bán hủy trong huyết thanh của tetracycline là 8,5 giờ, trong khi đó doxycycline và minocycline tồn tại lâu hơn, với thời gian bán hủy lần lượt là 12 – 25 giờ và 12 – 18 giờ (Agwuh & MacGowan 2006; Sadick 2007). Tetracycline được bài tiết qua thận (Phillips và cộng sự 1974), trong khi doxycycline, với phạm vi nhỏ hơn một chút, và minocycline được bài tiết chủ yếu qua đường tiêu hóa và do đó, nói chung là an toàn để sử dụng cho bệnh nhân suy thận (Agwuh & MacGowan 2006).
Các tác dụng phụ liên quan đến tetracycline thường là ở đường tiêu hóa và có thể bao gồm ợ nóng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, và, có khả năng viêm thực quản và loét thực quản. Mẫn cảm ánh sáng là phổ biến nhất với doxycycline và có thể kết hợp với ly móng ánh sáng. Mặt khác, chứng rối loạn hệ thống thần kinh trung ương, hầu hết thường là chóng mặt, thường được ghi nhận với việc sử dụng minocycline. Nấm candida âm đạo là một tác dụng phụ phổ biến khác của tetracycline. Quá mẫn phản ứng, từ ngoại ban đến nổi mề đay với viêm phổi do hội chứng Stevens – Johnson đều có ở tất cả loại thuốc, nhưng thường gặp hơn với minocycline (Smith & Leyden 2005). Ở trẻ em, sự lắng đọng của tetracycline trong răng và xương có thể dẫn đến răng đổi màu và chậm tăng trưởng; do đó, nên tránh sử dụng tetracycline ở trẻ em dưới 8 tuổi và bà bầu. Ngoài ra, minocycline có thể gây ra sự đổi màu xanh nhạt cho sẹo và khu vực viêm trước, da màu xám xanh ở cẳng chân và cẳng tay, đổi màu nâu bùn ở những nơi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, cũng như sự đổi màu xám xanh của củng mạc, niêm mạc miệng, lưỡi, răng, móng tay và sự đổi màu đen của tuyến giáp (Angeloni et al. 1987; Mouton et al. 2004, Oertel 2007).
Tác dụng phụ của việc sử dụng tetracycline đường uống ít phổ biến hơn nhưng rất nghiêm trọng bao gồm độc tính trên thận, nhiễm độc gan và viêm gan tự miễn, tan máu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giống như bệnh huyết thanh hội chứng, và tăng áp lực nội sọ (pseudotumor cerebri), đặc biệt nếu được chỉ định sử dụng đồng thời với retinoids uống hoặc vitamin A (Bihorac et al. 1999; D hèAddario et al. 2003; Friedman 2005; Lawrenson và cộng sự. 2000; Lewis & Kearney 1997; Shapiro và cộng sự. 1997). Minocycline cũng liên quan đến bệnh lupus ban đỏ do thuốc và viêm đa giác mạc nốt sần (Margolis et al. 2007; Pelletier et al. 2003; Schaffer et al. 2001; Shapiro và cộng sự. 1997).
Có một số thuốc được kết hợp với tetracycline. Như đã đề cập trước đây, thuốc kháng axit, thuốc nhuận tràng, thuốc uống bổ sung, và các sản phẩm sữa có chứa hóa trị hai và kim loại đa trị sẽ làm giảm sự hấp thu của tetracycline và nên tránh sử dụng chúng đồng thời. Ngoài ra, thuốc kháng axit, bao gồm thuốc chặn H2 và ức chế bơm proton, tăng pH trong dạ dày và có thể giảm hấp thu tetracycline qua đường tiêu hóa. Tetracyclines có thể làm tăng nồng độ huyết thanh của digoxin, lithium và warfarin; do đó, mức độ sử dụng các thuốc này nên được theo dõi cẩn thận để ngăn ngừa độc tính. Tetracyclines có thể giảm nhu cầu insulin và đã được báo cáo là gây ra hạ đường huyết. Cuối cùng là thuốc chống co giật, bao gồm phenytoin, barbiturat và carbamazepine có thể làm giảm thời gian bán hủy của doxycycline, không phải là các tetracycline khác (Sadick 2007). Bởi vì đã đề cập trước đó tác dụng phụ của tetracyclines trên răng và xương đang phát triển được chỉ định là thuốc thai kỳ FDA loại D. Đồng thời, các chất này được bài tiết qua sữa mẹ và nên không được sử dụng ở các bà mẹ cho con bú.
Azithromycin, một dẫn xuất methyl của erythromycin, là một kháng sinh macrolide, ức chế tổng hợp protein bằng cách liên kết với cấu trúc siêu phân tử 50S vi khuẩn ribosome. Nó là có sẵn dưới dạng viên nén 250 mg, 500 mg và 600 mg, 250 mg và viên nang 500 mg, dưới dạng bột cho hỗn dịch uống, và như một dung dịch huyền phù phóng thích rộng. Mặc dù hiện tại không được FDA chấp thuận để điều trị mụn trứng cá, azythromycin vẫn được sử dụng ngoài hướng dẫn cho mụn trứng cá và thấy ít hiệu quả nhất là dưới dạng teracycline (Kuset al. 2005; Parsadet al. 2001; Rafiei & Yaghoobi 2006). Sơ lược dược động học của azithromycin được đặc trưng bởi sự hấp thu nhanh vào các mô từ huyết thanh và thời gian bán hủy mô dài trong 60 – 72 giờ (Crokaert et al. 1998; Neu 1991). Nhiều chế độ uống đã được đề xuất và nghiên cứu bổ sung sẽ cần phải xác định thời gian liều lượng tối ưu cho phương pháp điều trị này. Các tác dụng phụ phổ biến nhất của azithromycin bao gồm buồn nôn và tiêu chảy, mặc dù tỷ lệ mắc bệnh của chúng thấp hơn đáng kể so với thuốc uống erythromycin, như là tỷ lệ mắc viêm âm đạo do nấm (Fernandez-Obreb 2000). Azithromycin là một dược phẩm thai kỳ loại B của FDA. Vì azithromycin được sử dụng an toàn hơn trong thời kỳ thai kỳ so với tetracycline nên chúng thường được sử dụng nhiều hơn. Trimethoprim có hoặc không có sulfamethoxazole là một dược phẩm thứ ba được sử dụng ngoài hướng dẫn trong điều trị mụn trứng cá mà kháng các thuốc uống kháng sinh khác (Cunliffe et al. 1999)(16, 17). Khi được sử dụng đơn lẻ, trimethoprim có sẵn dưới dạng viên nén 100 mg và 200 mg. Các kết hợp trimethoprim – sulfamethoxazole, cũng được biết đến dưới dạng co-tmoxaole, có sẵn dưới dạng viên nén nồng độ đơn, chứa 80 mg trimethoprim và 400 mg sulfamethoxazole, hoặc một viên nén nồng độ đôi, với gấp đôi số lượng của mỗi thành phần thuốc. Một số chế độ liều lượng thuốc, với trimethoprim thường được dùng 100 mg ba lần mỗi ngày hoặc 300 mg hai lần mỗi ngày và co-trimzole thường dùng hai viên nén nồng độ đơn hoặc một viên nén nồng độ đôi hai lần mỗi ngày. Hoạt động của sulfamethoxazole và trimethoprim hợp lực với nhau, vì các thuốc chặn các bước liên tiếp trong tổng hợp vi khuẩn của axit folic và tetrahydrofolate, cần thiết cho sự tổng hợp axit nucleic. Nó cũng được đề xuất rằng nồng độ nang của trimethoprim, không giống như thuốc uống kháng sinh thường dùng khác, không bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ bài tiết bã nhờn tăng cao (Lton et al. 1992). Điều này có thể giải thích, một phần là do thuốc này điều trị thành công mặc dù các thuôc uống kháng sinh khác thất bại trước đó. Sau khi hấp thụ, thời gian bán hủy của trimethoprim và sulfamethoxazole lần lượt là 11 và 9 giờ, nhưng có thể tăng trong trường hợp suy thận (Sadick 2007). Công dụng của co-trimoxazole trong điều trị mụn trứng cá đã bị hạn chế bởi tác dụng phụ nghiêm trọng là tỷ lệ mắc bệnh cao, đáng chú ý nhất là hoại tử thượng bì nhiễm độc. Tuy nhiên, một đánh giá toàn diện về dữ liệu bệnh nhân cho thấy, tỷ lệ này và tác dụng phụ nghiêm trọng khác, như hội chứng Stevens, Johnson, bất thường số lượng máu nghiêm trọng, và rối loạn chức năng gan hoặc thận, thì có khả năng thấp (Jick & Derby năm 1995). Vì sulfamethoxazole là một sulfonamid, co-trimoxazole, không phải là trimethoprim đơn độc, nên chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với thuốc ‘sulfa’. Như với sulfonamide khác, sulfamethoxazole có thể gây ra bệnh vàng da nhân não ở trẻ sơ sinh (Wennberg & Ahlfors 2006). Các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm phát ban dạng sởi hoặc ban đỏ nhiễm sắc cố định và nổi mề đay. Các tác dụng phụ phổ biến nữa bao gồm rối loạn tiêu hóa, chẳng hạn như buồn nôn và nôn, chóng mặt, đau đầu và viêm âm đạo do nấm (Cunliffe et al. 1999). Co-trimoxazole hiếm khi có thể gây thiếu máu tán huyết trong bệnh nhân thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) và kích hoạt một cuộc tấn công của bệnh loạn chuyển hóa pocphirin ở những bệnh nhân dễ mắc bệnh (Chan 1997). Mặc dù không phổ biến, trmeprim và co-trimoxazole có thể gây ra thiếu folate và sau đó là thiếu máu megaloblatic và giảm bạch cầu hạt (Cunliffe et al. 1999).
Co-trimoxazole có thể thay thế huyết thanh albumin liên kết warfarin và do đó phát huy tác dụng chống đông máu của nó (Campbell và Carter 2005). Nên tránh dùng đồng thời methotrexate và co-trimoxazole do tăng nguy cơ suy tủy (Groenendal & Rampen 1990; Thomas và cộng sự 1987). Ngoài ra, nồng độ digoxin và phenytoin có thể tăng khi dùng đồng thời với co-trimoxazole và cần được theo dõi cẩn thận. Cả trimethoprim và sulfamethoxazole đều là thuốc FDA thai kỳ loại C, vì chúng có thể can thiệp vào chuyển hóa axit folic; Ngoài ra, sulfamethoxazole có thể gây ra bệnh vàng da nhân não ở thai nhi khi dùng trong kỳ ba tháng thứ ba. Cả hai thuốc đều tồn tại trong sữa mẹ và không nên được sử dụng trong thời kỳ cho con bú để tránh nguy cơ tác dụng phụ ở trẻ sơ sinh.
Isotretinoin Isotretinoin, hoặc axit 13-cis retinoic, là retinoid thế hệ đầu tiên đã có sẵn ở châu Âu từ năm 1971 và được FDA phê chuẩn để điều trị mụn trứng cá nặng từ năm 1982. Trong điều trị mụn trứng cá và các tình trạng liên quan, isotretinoin cũng được sử dụng cho bệnh nhân bị mụn trứng cá tái phát (18, 19), những người dễ bị sẹo mụn nghiêm trọng, và ở những bệnh nhân bị viêm nang lông gram âm. Isotretinoin có sẵn dưới dạng viên nang 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg và 40 mg và thường được dùng hàng ngày với các bữa ăn có thực phẩm béo để tăng cường hấp thu qua đường tiêu hóa. Có nhiều chế độ dùng thuốc đã được áp dụng trong nhiều năm qua, với liều phổ biến nhất là 0,5 – 1,0 mg / kg / ngày trong 6 – 12 tháng để đạt được tổng liều tích lũy là 120 – 150 mg / kg. Liều nặng hơn, lên tới 2,0 mg / kg / ngày, có thể được yêu cầu cho các trường hợp dai dẳng hoặc mụn toàn thân nghiêm trọng. Gần đây thường sử dụng isotretinoin liều thấp dài hạn, với liều lượng thấp tới 10 – 20 mg mỗi ngày và nhiều chế độ từng hồi khác nhau (Akman et al. 2007; Amichai et al. 2006; Goulden et al. 1997; Kaymak & Ilter 2006). Tuy nhiên, chế độ như vậy có nguy cơ tái phát cao hơn sau khi ngừng thuốc.
Isotretinoin là chất ức chế sản xuất bã nhờn mạnh nhất. Cơ chế hoạt động này chưa được tìm hiểu rõ. Trên thực tế, isotretinoin chưa được chứng minh là có mối liên hệ rõ ràng với bất kỳ phân nhóm RAR hoặc RXR nào (xem phần thảo luận ở trên về thuốc bôi retinoids). Người ta cho rằng đồng phân nội bào với axit retinoic all-trans có thể liên quan đến ức chế bã nhờn (Tsukada và cộng sự 2000). Ngoài ra, tác dụng của isotretinoin trên tế bào bã nhờn có thể không phụ thuộc với thụ thể retinoid. Isotretinoin có chức năng giảm khả năng liên kết với thụ thể androgen và hình thành dihydrotestosterone, điều chỉnh sản xuất bã nhờn (Boudou et al. 1994, 1995). Sự ngừng phát triển chu kỳ tế bào không phụ thuộc RAR và quá trình chết tế bào đã được làm rõ trong các tế bào bã nhờn tiếp xúc với isotretinoin (Nelson và cộng sự 2006).
Sau khi được hấp thụ, isotrenoin chủ yếu liên kết với almin trong huyết tương. Thời gian bán hủy của nó là khoảng 20 giờ và, không giống như vitamin A và retinoids tan trong chất béo, isotretinoin không được lưu trữ trong gan hoặc mô mỡ. Sự trao đổi chất của isotretinoin xảy ra chủ yếu ở gan, nơi nó bị oxy hóa thành 4-oxo-isotretinoin. Ngoài ra, tretinoin và chất chuyển hóa của nó, 4-oxo-tretinoin, cũng có thể được sản xuất với số lượng nhỏ hơn. Isotrenoin và chất chuyển hóa của nó sau đó được bài tiết qua nước tiểu và phân, thành thể cô dặc tự nhiên của chúng trong 2 tuần sau khi ngừng thuốc (Alen & Bloxham 1989).
Vô số tác dụng phụ có liên quan đến việc sử dụng thuốc uống isotrenoin. Nhiều tác dụng phụ giống như biểu hiện lâm sàng của sử dụng quá liều vitamin A. Tác dụng phụ nhiêm trọng nhất là gây quái thai ioid. Thai nhi tiếp xúc với isotrenoin có thể gây ra thai chết lưu hoặc tự phá thai. Gần 50% trẻ sơ sinh tiếp xúc vớithuốc này trong kỳ ba tháng đầu tiên và bị ảnh hưởng hoàn toàn sau khi ra đời, với những bất thường phổ biến nhất là thính giác (tật tai nhỏ, mất thính lực truyền dẫn hoặc mất thính giác thần kinh cảm nhận), tim mạch (khiếm khuyết vùng kín, đè động mạch chủ, tứ chứng Fallot, vòm động mạch chủ giảm âm), sọ não và cơ xương khớp (hở vòm miệng, hàm dị tật, hàm nhỏ, bất sản và giảm sản xương), mắt (tật mắt nhỏ, teo thần kinh thị giác), thần kinh trung ương (không có vỏ não, não úng thủy, chứng đầu nhỏ) và tuyến ức (bất sản hoặc giảm sản) (Lammer et al. 1985; Stern et al. 1984). Vì không có chất ngưỡng gây quái thai đối với isotretinoin, nữ giới có khả năng sinh con phải được tư vấn về phòng tránh thai, với hai hình thức tránh thai bắt buộc để bắt đầu trị liệu. Đồng thời, việc sử dụng biện pháp tránh thai đúng cách phải được kiểm tra hàng tháng. Hai xét nghiệm thai bằng nước tiểu hoặc huyết thanh phải âm tính ở Mỹ trước khi bắt đầu uống isotretinoin. Ngoài ra, thử thai phải được lặp lại hàng tháng trong suốt thời gian trị liệu, cũng như 1 tháng sau khi ngừng điều trị để cho phép trong thời gian rửa trôi.
Tác dụng phụ của isotretinoin thường gặp ở niêm mạc miệng bao gồm khô môi, miệng, mũi, và mắt. Niêm mạc khô và dễ vỡ có thể dẫn đến chảy máu cam, viêm kết mạc, loét giác mạc và bội nhiễm với viêm khẩn tụ cầu (Aragona et al. 2005; Azurdia & Sharpe 1999; Bozkurt và cộng sự. 2002; Shalita 1987). Tác dụng phụ về nhãn khoa có thể bao gồm tầm nhìn ban đêm bị thay đổi và chứng sợ ánh sáng (Halpagi et al. 2008). Bệnh khô da và nhạy cảm ánh sáng có thể được quan sát thường xuyên, như móng tay dễ vỡ và thỉnh thoảng rụng tóc kiểu telogen. Ngoài ra, tỷ lệ chậm lành vết thương và hình thành sẹo lồi khá cao sau phẫu thuật hoặc thủ tục laser trên bệnh nhân dùng thuốc uống isotretinoin đã được ghi nhận (Bernstein & Geronemus năm 1997; Zachariae 1988). Điều này có thể dẫn đến sự điều biến của MMP biểu hiện bằng retinoids đã đề cập trước đó; cụ thể, biểu hiện thấp hơn của collanase có thể dẫn đến sự lắng đọng mô sẹo quá mức (Abergel et al. 1985). Mô hạt quá mức với sự hình thành sẹo lồi tiếp theo cũng đã được quan sát thấy trong các trường hợp mụn trứng cá nghiêm trọng và mụn trứng cá bạo phát Fulminans khi bắt đầu điều trị bằng isotretinoin. Vì thế, tiền điều trị với corticosteroid toàn thân tối đa 6 tuần được khuyến nghị trong những trường hợp như vậy (Seukeran & Cunliffe 1999). Ngoài ra, mụn trứng cá với mức độ nghiêm trọng khác nhau từ nhẹ đến nặng, bao gồm cả mụn trứng cá bạo phát Fulminans, đã được báo cáo với thuốc uống isotretinoin (Ch Pivot 2001, Lehucher Ceyrac et al. 1998).
Các tác dụng phụ về cơ xương khớp phổ biến nhất bao gồm đau xương, cũng như đau cơ và cơ chuột rút, đặc biệt là sau khi tập thể dục gắng sức. Hầu hết những rối loạn này nhỏ và không có di chứng lâu dài. Một số báo cáo đề xuất, nhưng không được chứng minh rõ ràng, mối liên quan giữa việc sử dụng lâu dài isotretinoin và sự phát triển của hội chứng tăng sản xương vô căn lan tỏa (DISH), đặc trưng bởi sự hình thành của hội chứng phì đại xương cột sống không có triệu chứng, cũng như vôi hóa gân và dây chằng, chẳng hạn như dây chằng cột sống trước (DiGiovana 2001; Ling và cộng sự 2001). Trẻ em bị thiếu máu, thuốc uống isotretinoin lâu dài có thể dẫn đến khép kín đầu xương cục bộ sớm (Nishimura et al. 1997). Mặt khác, isotretinoin dường như không gây ra loãng xương hoặc các bất thường khác của mật độ khoáng xương (DiGiovanna et al. 2004). Tác dụng phụ liên quan đến hệ thần kinh trung ương là cực kỳ hiếm. Tuy nhiên, một rối loạn đau đầu dai dẳng, đặc biệt là khi kèm theo buồn nôn, nôn và hoa mắt, nên đánh giá nhãn khoa ngay lập tức để loại trừ chảy thần kinh thi giác liên quan đến nhức đầu cao áp (Roytman và cộng sự 1988). Biến chứng này thường gặp nhất là khi isotretinoin được dùng chung với thuốc uống tetracycline; do đó, nên tránh sử dụng chúng đồng thời (Lee 1995) Mối liên quan giữa lượng thuốc uống isotretinoin và rối loạn tâm thần, đáng chú ý nhất là trầm cảm và muốn tự tử, đã được tranh cãi rất nhiều. Mặc dù một số báo cáo đã được trình bày trong tài liệu (Scheinman et al. 1990), người ta đã tranh luận rằng một số bệnh nhân bị mụn trứng cá nặng và suy nhược cần uống isotretinoin có thể có các triệu chứng trầm cảm cơ bản trước khi trị liệu. Đến bây giờ, vẫn chưa tìm ra nguyên nhân của mối liên hệ này (Chia et al. 2005; Hull & D hèArcy 2005; Jick et al. 2000; Marqueling & Zane 2007). Tác dụng phụ nghiêm trọng ở đường tiêu hóa và gan rất hiếm, mặc dù cũng thỉnh thoảng gặp các trường hợp buồn nôn,tiêu chảy và transanase tăng nhẹ. Xét nghiệm chức năng gan nên được thực hiện ban đầu; tuy nhiên, chưa rõ liệu có cần làm các xét nghiệm bổ sung tại các lần tái khám không (Alcalay et al. 2001; Barth và cộng sự. 1993). Nếu xét nghiệm chức năng gan được thực hiện, tạm thời chưa nên dùng thuốc nếu men gan được ghi nhận cao gấp hai đến ba lần, và ngưng dùng thuốc nếu men gan cao hơn hơn ba lần. Thỉnh thoảng, cững có ghi nhận về hội chứng viêm ruột ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc uống isotretinoin; tuy nhiên, chưa có nghiên cứu về mối quan hệ này (Godfrey & James 1990; Reddy et al. 2006). Cuối cùng, một vài trường hợp viêm tụy liên quan đến isotretinoin gây ra tăng lipid máu đã được báo cáo, nên cần tìm hiểu thêm về trường hợp bệnh nhân đau bụng khi đang dùng thuốc (Flynn et al. 1987; McCarter & Chen 1992). Rối loạn chuyển hóa lipid, chủ yếu là tăng triglyceride máu và tăng cholesterol máu, rất phổ biến trong khi điều trị bằng thuốc uống isotretinoin (Zane et al. 2006). Phần lớn các trường hợp này không cần can thiệp lâm sàng; Tuy nhiên, điều chỉnh chế độ ăn uống và bổ sung thuốc hạ lipid máu, như gemfibrozil, có thể được dùng cho một số bệnh nhân. Quá trình chuyển hóa lipid nên được theo dõi hàng tháng trong 3 – 6 tháng và 3 tháng/lần sau đó. Tăng Triglyceride hoặc cholesterol lần lượt trên 6,78 mmol / l (600 mg / dl) hoặc 7,7 mmol / l (300 mg / dl) sẽ tạm thời chưa dùng thuốc cho đến khi các giá trị này ở mức bình thường. Bất thường lượng máu là rất hiếm; Tuy nhiên, thỉnh thoảng vẫn có báo cáo về giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt khi sử dụng thuốc uống isotretinoin (Friedman 1987; Ozdemir et al. 2007; Waisman 1988). Bởi vì các tác dụng phụ này số lượng tương đối ít, nên lịch theo dõi huyết học tối ưu, nếu có, không rõ ràng, ngoại trừ ở những bệnh nhân mắc virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV) luôn được xét nghiệm thường xuyên.
Độc tính từ thuốc uống isotretinoin có thể tăng lên bằng cách sử dụng đồng thời vitamin A. Như đã đề cập trước đây, nguy cơ nhức đầu cao áp tăng đáng kể khi kết hợp tetracycline và isotretinoin. Ngoài ra, các chất ức chế khác nhau của CYP 3A4, Enzyme gan tham gia vào quá trình chuyển hóa isotretinoin, dự kiến sẽ nâng mức huyết thanh của các thuốc. Mặt khác, tác nhân gây cảm ứng của enzyme, bao gồm rifamin và thuốc chống co giật, có thể làm giảm isotretinoin xuống đến mức độ trị liệu. Sử dụng đồng thời với methotrexate không được khuyến cáo do kết hợp nguy cơ nhiễm độc gan. Bởi vì nó có khả năng gây quái thai nghiêm trọng, thuốc uống isotretinoin là một thuốc thai kỳ loại X của FDA và việc sử dụng nó ở Mỹ được quy định chặt chẽ thông qua hệ thống giám sát trực tuyến đã đề cập trước đây.
Isotretinoin chống chỉ định tuyệt đối cho bà mẹ nuôi con. Liệu pháp nội tiết Tác nhân nội tiết tố có thể được sử dụng cho phụ nữ để điều trị mụn trứng cá kể cả khi nồng độ androgen huyết thanh cơ bản. Chúng đặc biệt hữu ích trong điều mụn viêm kháng thuốc uống kháng sinh và cho phụ nữ bị đỏ da đáng kể trước kỳ kinh nguyệt. Liệu pháp nội tiết được sử dụng trong điều trị mụn trứng cá ở phụ nữ được chia thành các chất ức chế sản xuất androgen và ức chế thụ thể androgen.
Các chất ức chế sản xuất androgen được sử dụng phổ biến nhất là thuốc tránh thai. Thuốc được sử dụng trong điều trị mụn trứng cá bao gồm estrogen, điển hình là ethinyl estradiol kết hợp với proestin tổng hợp. Trong số các proestin, các thuốc thế hệ đầu tiên, chẳng hạn như norgestrel, bản chất khá giống các thụ thể androgen. Các thuốc thế hệ thứ hai có liên quan đến tính androgen thấp hơn và bao gồm norethindrone, levonorgestrel và ethynodiol diacetate. Các proestin tổng hợp mới nhất có androgenic rất thấp hoặc không có, bao gồm desogestrel, norgestimate, gestodene (hiện chỉ có sẵn bên ngoài Hoa Kỳ) và drospirenone (một spironolactone tương tự với hoạt động của antiandrogenic và antimineralocorticoid). Ngoài ra, một thuốc uống tránh thai bao gồm ethinyl estradiol và cyproterone acetate, một dẫn xuất của 17-hydroxyprogesterone với đặc tính chống ung thư và hoạt động trước thụ thai yếu, hiện có sẵn bên ngoài Hoa Kỳ. Kết hợp cả biện pháp tránh thai và công thức đơn cyproterone acetate đã được sử dụng thành công trong điều trị mụn trứng cá (Beylot et al. 1998).
Ở liều cao hơn, estrogen có thể ức chế sản xuất bã nhờn. Tuy nhiên, vì tỷ lệ mắc tác dụng phụ liên quan đến liều này cao hơn, xu hướng hiện tại đã giảm hàm lượng estrogen xuống 20 – 35 ug mỗi liều. Ở các cấp độ này, cơ chế hoạt động là tăng sản xuất gan của Globulin liên kết với hormone giới tính, sau đó giảm trong mức độ toàn hoàn của testosterone tự do, và giảm sản xuất androgen ở tuyến thượng thận và buồng trứng thông qua phản ứng ngược chiều và ức chế rụng trứng (Coenen và cộng sự 1996; Wiegratz và cộng sự 1995).
Các tác dụng phụ phổ biến nhất liên quan với việc sử dụng thuốc tránh thai bao gồm buồn nôn, nhức đầu, tăng cân, kinh nguyệt bất thường, thay đổi tâm trạng, và đau vú. Các nghiên cứu dịch tễ học mở rộng đã điều tra nguy cơ của tác dụng phụ nghiêm trọng hơn của thuốc tránh thai, bao gồm các huyết khối tĩnh mạch, nhồi máu cơ tim, và đột quỵ. Những nghiên cứu đã xác nhận rằng nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ không tăng trong những người sử dụng thuốc tránh thai có chứa ít hơn 50 μg ethinyl estradiol. Trường hợp ngoại lệ là người hút thuốc trên 35 tuổi, có nguy cơ cao không thể chấp nhận được và do đó, những người này không nên được kê toa thuốc tránh thai kết hợp. Tất cả thuốc uống tránh thai dù nhỏ, nhưng đều đo lường được, đều vượt quá nguy cơ huyết khối tĩnh mạch. Ngoài ra, có vẻ như việc sử dụng các thuốc có chứa desogestrel hoặc gestodene làm tăng gấp đôi nguy cơ này; tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào về nguyên nhân này (Carr & Ory 1997; Jick và cộng sự 1995, 2006; Lewis và cộng sự. 1997). Mặc dù một số phân tích chỉ ra mối liên quan giữa việc sử dụng lâu dài Thất bại của thuốc tránh thai trong phòng ngừa mang thai có thể xảy ra khi dùng chung với các chất gây cảm ứng enzyme cytochrom P-450 ở gan, như phenobarbital, rifampin và griseofulvin. Mặc dù có báo cáo đề xuất rằng giảm khả năng hiệu quả tránh thai khi uống thuốc kháng sinh chẳng hạn như tetracycline, tỷ lệ thất bại thực tế không lớn hơn so với dự kiến trong dân số nói chung (Dickinson và cộng sự 2001; Helms và cộng sự 1997). Spironolactone là một mineralocorticoids giống nhất steroid tổng hợp. Nó được FDA chấp thuận dùng cho lợi tiểu với các chỉ định khác nhau. Tuy nhiên, nó cũng đã được sử dụng ngoài hướng dẫn để điều trị mụn trứng cá trên 20 năm (Burke & Cunliffe 1985; Goodfellow et al. 1984; Goodfellow 2000). Nó có sẵn dạng viên nén 25 mg, 50 mg và 100 mg. Ngoài ra, các chế phẩm kem bôi và kem dưỡng da chứa 5% spironolactone có sẵn ở một số quốc gia bên ngoài Hoa Kỳ và Anh. Liều dùng thường được sử dụng trong điều trị mụn trứng cá là 50 – 200 mg mỗi ngày, có thể được chia nhỏ vào buổi sáng và buổi tối để tỷ lệ tác dụng phụ thấp hơn. Spironolactone chủ yếu là một chất đối kháng aldosterone cũng là một proestin, một chất ức chế thụ thể androgen yếu và là chất ức chế tổng hợp androgen. Ngoài ra, spironolactone ức chế enzyme 5α-reductase, có vai trò chuyển đổi Testosterone thành dihydrotestosterone, và làm giảm sản xuất bã nhờn đáng kể (Goodfellow et al. 1984). Trong khi sinh khả dụng của thuốc uống là tốt, nó hấp thu qua đường tiêu hóa có thể được cải thiện hơn nữa khi cùng tiêu hóa với thực phẩm (Overdiek & Merkus 1986). Spironolactone được chuyển hóa trong gan đến một số chất chuyển hóa hoạt tính, bao gồm: 7α- thiomethylspironolactone, canrenone và 6β-hydroxy- 7α- thiomethyl[1]spironolactone, sau đó được bài tiết trong nước tiểu và mật (Overdiek et al. 1985).
Mặc dù tác dụng phụ xảy ra phổ biến với spironolactone, xảy ra ở 90% bệnh nhân, nhưng hầu hết là nhẹ và không có di chứng lâu dài (Shaw 2000; Shaw & White 2002; Yemisci et al. 2005). Trong khi lợi tiểu là một tác dụng tốt khi sử dụng thuốc uống spironolactone trong điều trị mụn trứng cá, nhưng tác dụng phụ phổ biến bao gồm mệt mỏi, đau đầu, chóng mặt, kinh nguyệt không đều, và đau vú. Phần lớn các trường hợp bất thường về kinh nguyệt giải quyết thường xảy ra hơn 2 – 3 tháng; tuy nhiên, có thể uống thêm thuốc tránh thai vào nếu các triệu chứng gây khó chịu cho bệnh nhân (Burke & Cunliffe 1985). Hầu hết các tác dụng phụ là phụ thuộc vào liều và có thể cải thiện hoặc giải quyết hoàn toàn với liều lượng thấp hơn (Shaw 2000). Tác dụng phụ ít phổ biến hơn bao gồm buồn nôn, nôn mửa, nhầm lẫn, giảm ham muốn, hạ huyết áp thể đứng, và tăng kali máu. Tăng kali máu đáng kể không chắc là có ở phụ nữ trẻ khỏe mạnh, nhưng có thể là mối quan tâm lớn ở những bệnh nhân lớn tuổi, những người mắc bệnh suy thận, hoặc dùng đồng thời thuốc uống bổ sung kali. Vẫn còn thiếu những hướng dẫn điều chỉnh cụ thể cho kali huyết thanh vì biến chứng này có nguy cơ thấp; nếu được xem xét, mức kali có thể được kiểm tra tại mức cơ bản và lặp đi lặp lại sớm vào trị liệu. Cần lưu ý rằng FDA đã cảnh báo kèm theo spironolactone, như khả năng phát triển khối u ở chuột đã được chứng minh với liều rất cao của thuốc này. Mặc dù mối lo ngại về nguy cơ ung thư vú ở bệnh nhân dùng thuốc uống spironolactone đã tăng trong một thời kì, nhưng nguy cơ này đã được chứng minh là rất ít (Danielson et al. 1982; Friedman & Ury 1980; Loube & Quirk 1975; Shaw & White 2002).
Mặc dù tương đối ít tương tác với thuốc rất quan trọng trong lâm sàng, nhưng nguy cơ tăng kali máu từ việc sử dụng thuốc uống spironolactone tăng lên khi thuốc này được dùng đồng thời với thuốc bổ sung kali hoặc chất ức chế men chuyển angiotensin. Nồng độ trong huyết thanh của digoxin và lithium có thể tăng đến mức độc hại khi phối hợp với spironolactone và do đó nên được theo dõi cẩn thận. Spironolactone là một thuốc FDA thai kỳ loại C và không nên được dùng trong giai đoạn thai kỳ do nguy cơ nữ tính hóa một thai nhi nam. Thuốc tránh thai giảm nguy cơ mang thai và tăng hiệu quả lâm sàng của spironolactone trong việc làm sạch mụn trứng cá. Các chất chuyển hóa hoạt tính của spironolactone đã được phát hiện trong sữa mẹ; do đó, việc sử dụng nó cho các bà mẹ cho con bú không được khuyến khích (Phelps & Karim 1977).
Liệu pháp nội tiết tố bổ sung đôi khi đã thử điều trị mụn trứng cá bao gồm flutamide, một chất đối kháng không steroid của thụ thể androgen, leuprolide và chất chủ vận hormone giải phóng gonadotropin khác và finasteride, một chất ức chế 5α-reductase loại II. Tại thời điểm hiện tại, thiếu các dữ liệu của các thử nghiệm lâm sàng về việc hỗ trợ sử dụng các thuốc này; nghiên cứu trong tương lai có thể xác nhận hoặc bác bỏ lợi ích lâm sàng của chúng trong điều kiện này.
Xem thêm:
