Thuốc Diazepam: Cơ chế tác dụng, chỉ định, kết quả thử nghiệm lâm sàng

0
92
Thuốc an thần
Hình ảnh: Thuốc an thần

Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thuốc gerneric có hoạt chất là Diazepam tuy nhiên lại rất ít thông tin liên quan đến hoạt chất này. Ở bài này HealCentral.org xin được chia sẻ các thông tin như: Cơ chế tác dụng của Diazepam là gì? Diazepam có tác dụng gì? Tác dụng phụ của Diazepam là gì?… Dưới đây là thông tin chi tiết.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Diazepam là 1 thuốc an thần, gây ngủ thuộc nhóm benzodiazepine. Đây là nhóm thuốc an thần được sử dụng đầu tiên mà các tác dụng phụ của nó có thể chấp nhận được.

Diazepam là benzodiazepine thứ hai được phát minh bởi Leo Sternbach của Hoffmann-La Roche tại công ty Nutley, New Jersey, sau chlordiazepoxide (Librium), được phê duyệt năm 1960. Được đưa ra thị trường năm 1963 như 1 phiên bản cải tiến của Librium, diazepam trở nên vô cùng nổi tiếng, giúp Roche trở thành người khổng lồ trong ngành công nghiệp dược phẩm. Nó mạnh hơn 2.5 lần so với chlordiazepoxide và doanh số của nó nhanh chóng vượt qua thuốc đầu tiên. Sau thành công ban đầu này, các công ty dược phẩm khác bắt đầu giới thiệu các dẫn xuất của benzodiazepine khác.

Cấu trúc hóa học diazepam.
Hình ảnh:Cấu trúc hóa học diazepam.

Các benzodiazepine đã trở nên phổ biến với các chuyên gia y tế. Nó là một sự cải thiện đáng kể so với barbiturate – thuốc có chỉ số điều trị tương đối hẹp và an thần hơn nhiều ở liều điều trị. Các benzodiazepine cũng ít nguy hiểm hơn nhiều, tử vong hiếm khi xảy ra do quá liều diazepam, ngoại trừ trong trường hợp nó được sử dụng với một lượng lớn thuốc ức chế thần kinh trung ương khác (như rượu hoặc opioids). Các loại benzodiazepine như diazepam ban đầu được cộng đồng ủng hộ rộng rãi, nhưng theo thời gian, các quan điểm đã dần thay đổi. Những chỉ trích ngày càng tăng lên và họ kêu gọi bác sĩ hạn chế kê đơn benzodiazepine.

Được Roche tiếp thị bằng cách sử dụng chiến dịch quảng cáo của William Douglas McAdams Agency, dưới sự lãnh đạo của Arthur Sackler, diazepam là một trong những dược phẩm bán chạy nhất ở Hoa Kỳ giai đoạn 1969-1982, với doanh số hàng năm cao nhất vào năm 1978 là 2.3 tỷ viên. Diazepam, cùng với oxazepam, nitrazepam và temazepam chiếm 82% thị trường của benzodiazepine tại Úc. Trong khi các bác sĩ tâm thần tiếp tục kê đơn diazepam để giảm lo âu trong thời gian ngắn, thì thần kinh học đã đi tiên phong trong kê đơn diazepam để điều trị giảm nhẹ một số loại bệnh động kinh và co thắt. Đây cũng là thuốc phòng thủ đầu tay cho một rối loạn hiếm gặp gọi là hội chứng người cứng.

Dược lực học

Cơ chế tác dụng của nó tương tự các benzodiazepine khác. Các benzodiazepine đều phát huy tác dụng của chúng bằng cách tạo điều kiện cho hoạt động của GABA tại các vị trí khác nhau.

Cụ thể, các chất này gắn với 1 vị trí dị lập thể giữa các tiểu đơn vị γ và α trên các kênh ion Cl- receptor GABA-A. Liên kết dị lập thể này làm tăng tần số mở kênh Cl-, ion này đi từ ngoài vào trong tế bào nhờ chênh lệch nồng độ 2 bên màng. Nồng độ Cl- trong tế bào tăng lên và làm tăng sự phân cực 2 bên màng tế bào. Tế bào khó khử cực hơn, từ đó giảm tính dễ bị kích thích của tế bào thần kinh.

Tế bào thần kinh bình thường khi không có sự gắn của diazepam với receptor GABA-A.
Hình ảnh: Tế bào thần kinh bình thường khi không có sự gắn của diazepam với receptor GABA-A.
Diazepam gắn vào receptor GABA-A làm tăng ion Cl- vào tế bào.
Hình ảnh:Diazepam gắn vào receptor GABA-A làm tăng ion Cl- vào tế bào.

Một số thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên có triển vọng của diazepam (Valium) so với diazepam nhũ hóa (Diazemuls) với vai trò thuốc tiền mê trong nội soi đường tiêu hóa trên.

So sánh Valium và Diazepam
Hình ảnh: So sánh Valium và Diazepam

Các tác giả: Gleeson D, Rose JD và Smith PM.

244 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng diazepam hoặc diazepam nhũ hóa (Diazemuls) đường tĩnh mạch trước khi nội soi đường tiêu hóa trên. Các nhóm tương đương nhau về tuổi, giới tính, tình trạng y tế, kích thước tĩnh mạch và lượng thuốc sử dụng. 1 đánh giá định lượng các triệu chứng tại vị trí tiêm trong tuần kế tiếp được thực hiện bằng cách phân tích bảng câu hỏi về đau và nhạy cảm mà bệnh nhân được phân loại mỗi ngày, trên thang điểm 0-3.

Nội soi đường tiêu hóa
Hình ảnh: Nội soi đường tiêu hóa

21/82 bệnh nhân dùng diazepam (25.6%) và 22/84 bệnh nhân dùng Diazemuls (26.2%) có các triệu chứng tại chỗ. Mặc dù điểm số triệu chứng trung bình trong 7 ngày của hai nhóm không khác nhau (lần lượt là 5.95 +/- 5.19 và 7.27 +/- 6.30), nhưng nhiều bệnh nhân sử dụng diazepam đã báo cáo tình trạng chai cứng (P = 0.033). Ở 112 bệnh nhân, các dấu hiệu huyết khối trong các tĩnh mạch được tiêm đã được tìm kiếm trong 3 – 7 tuần sau đó mà không biết về sự chuẩn bị được đưa ra. Huyết khối có mặt ở 13 (25%) bệnh nhân dùng diazepam và 2 (3.6%) đã dùng Diazemuls (P < 0.002). Chỉ có 8 (53%) bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch có triệu chứng.

Huyết khối sau khi dùng diazepam hoặc Diazemuls đường tĩnh mạch có thể không có triệu chứng, và sau khi dùng Diazemuls thì khả năng xảy ra ít hơn đáng kể.

Dược động học

Hấp thu:  Sinh khả dụng (F) đạt 90% với thuốc đặt trực tràng. Thời gian tác dụng với thuốc uống rất phức tạp, phụ thuộc vào liều và tần suất dùng (tác dụng gây ngủ), với đường tĩnh mạch là 15-60 phút (tác dụng an thần). Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là 30-90 phút với đường uống và 5-90 phút với đường đặt trực tràng. Nồng độ đỉnh trong huyết tương (C­max) là 373 ng/mL (đỉnh đầu sau 45 phút) và 447 ng/mL (đỉnh thứ hai sau 70 phút).

Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương 98%. Thể tích phân bố (Vd) là 0.8-1 L/kg.

Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa bởi hệ enzyme CYP450 ở gan, chủ yếu là CYP2C19 và CYP3A4. Các chất chuyển hóa là N-desmethyldiazepam, 3-hydroxdiazepam, oxazepam (còn hoạt tính).

Chuyển hóa Diazepam
Hình ảnh: Chuyển hóa Diazepam

Thải trừ: Thời gian bán thải (t1/2) là 20-70 giờ (chất chuyển hóa hoạt động). Thanh thải thận là 20-30 mL/phút. Bài xuất qua nước tiểu.

Chỉ định và liều dùng

Lo âu:

2-10 mg PO 2-4 lần/ngày hoặc 2-10 mg IV/IM 2-4 lần/ngày. Không được quá 30 mg mỗi 8 giờ.

Cai rượu:

10 mg PO 3-4 lần/ngày trong 24 giờ đầu. Sau đó giảm xuống 5 mg PO 3-4 lần/ngày khi cần thiết.

Liều khởi đầu : 10 mg IV/IM, có thể thêm liều 5-10 mg IV 3-4 lần/ngày nếu cần.

Nội soi:

IV: Chuẩn độ liều tới 10 mg hoặc ít hơn ngay trước khi làm thủ thuật, không vượt quá liều tích lũy 20 mg. Giảm liều thuốc mê xuống một phần ba hoặc bỏ qua hoặc

IM: 5-10 mg 30 phút trước khi làm thủ thuật.

An thần tiền phẫu thuật:

10 mg IM trước phẫu thuật.

An thần trong ICU:

5-10 mg IV 1-2 giờ trước khi phẫu thuật. 0.03-0.1 mg/kg mỗi 30 phút đến 6 giờ.

Co thắt cơ:

2-10 mg PO 3-4 lần/ngày khi cần thiết, hoặc liều khởi đầu 5-10 mg IV/IM, sau đó dùng mỗi 3-4 giờ nếu cần thiết.

Rối loạn động kinh:

2-10 mg PO 2-4 lần/ngày dưới dạng bổ sung, hoặc 0.2 mg/kg PR lặp lại sau 4-12 giờ nếu cần.

Trạng thái động kinh liên tục:

5-10 mg IV/IM mỗi 5-10 phút, không quá 30 mg hoặc

0.5 mg/kg PR (ngoài đường tiêu hóa), sau đó 0.25 mg/kg trong 10 phút khi cần thiết.

Các cơn động kinh lặp lại cấp tính hoặc hội chứng Dravet bằng nhiều đường dùng khác nhau (Chỉ định mồ côi).

Chú thích:

  • PO: đường uống.
  • IV: đường tĩnh mạch.
Thuốc tiêm Diazepam
Hình ảnh: Thuốc tiêm Diazepam
Thuốc uống Diazepam
Hình ảnh: Thuốc uống Diazepam

Chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận:

Không cần điều chỉnh liều trừ khi dùng trong thời gian dài. Giảm liều nếu dùng trong thời gian dài.

Chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan: 50% liều duy trì.

Tác dụng phụ

Thường gặp (1-10%):

  • Rối loạn thần kinh trung ương: Hưng phấn (3%, gel bôi trực tràng), mất phối hợp (3%, gel bôi trực tràng), ngủ gà (> 1%).
  • Phát ban (3%, gel bôi trực tràng).
  • Tiêu chảy (4%, gel bôi trực tràng).

Tỉ lệ không xác định:

  • Thông thường: Hạ huyết áp, mệt mỏi, yếu cơ, suy hô hấp, bí tiểu, trầm cảm, mất kiểm soát, nhìn mờ, loạn vận ngôn, đau đầu, phát ban trên da, nước bọt thay đổi.
  • Nghiêm trọng: Vàng da, giảm bạch cầu trung tính, đau, sưng, huyết khối, hội chứng ống cổ tay, hoại tử mô, viêm tĩnh mạch nếu truyền tĩnh mạch quá nhanh.

Báo cáo hậu mãi (Postmarketing Reports):

Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng: Ngã và gãy xương, tăng nguy cơ trên thần kinh trung ương khi dùng cùng các thuốc an thần đồng thời (kể cả đồ uống có cồn), ý định tự tử.

Lưu ý và thận trọng

Cánh báo hộp đen:

Nguy cơ khi dùng cùng các opioid:

Sử dụng đồng thời các benzodiazepine với các opioid có thể gây an thần sâu, suy hô hấp, hôn mê và tử vong. Chỉ sử dụng khi không có biện pháp thay thế và sử dụng ở liều tối thiểu cần thiết.

Theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của suy hô hấp và an thần. Cần thông báo cho bệnh nhân và người chăm sóc sức khỏe về các nguy cơ này. Không nên sử dùng đồng thời các thuốc này trừ khi được giám sát.

Các bác sĩ kê đơn cần đảm bảo rằng những người chăm sóc hiểu đầy đủ về vai trò và nghĩa vụ của họ khi sử dụng gel bôi trực tràng diazepam cho các bệnh nhân và cần nhắc họ phải thông báo ngay lập tức nếu bệnh nhân có bất kì triệu chứng mới nào không điển hình trong giai đoạn động kinh đặc trưng của bệnh nhân.

Thận trọng:

Thận trọng với bệnh nhân mắc COPD (bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính), chứng ngưng thở khi ngủ, bệnh gan / thận, glaucom góc mở (nghi vấn), trầm cảm, có ý nghĩ tự tử, giảm phản xạ hầu họng, tiền sử lạm dụng thuốc, hoặc bệnh nhân béo phì (hoạt động kéo dài khi ngừng thuốc).

Sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác có thể dẫn đến suy hô hấp, có thể gây tử vong.

Giảm khả năng thực hiện các nhiệm vụ nguy hiểm.

Thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử lạm dụng thuốc hoặc nghiện rượu cấp tính. Hiện tượng dung nạp, lệ thuộc về tâm lý và thể chất có thể xảy ra khi sử dụng kéo dài (> 10 ngày).

Chứng quên về sau đã được báo cáo khi sử dụng benzodiazepine.

Tránh thoát mạch khi dùng liều tĩnh mạch.

Các phản ứng nghịch lý có thể xảy ra bao gồm ảo giác, hung hăng và rối loạn tâm thần. Ngừng sử dụng nếu xảy ra phản ứng.

Dừng thuốc đột ngột có thể gây tăng có giật tạm thời.

Nếu gel bôi trực tràng được kết hợp với các thuốc hướng thần hoặc thuốc ức chế thần kinh trung ương khác, nên thận trọng với tác dụng dược lý của các thuốc được sử dụng, đặc biệt với các hợp chất đã biết có thể làm tăng tác dụng của diazepam như phenothiazin, ma túy, barbiturat, thuốc chống trầm cảm IMAO và các thuốc chống trầm cảm khác.

Valproate có thể làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương của diazepam.

Phụ nữ mang thai: Nên tránh dùng thuốc an thần trong tam cá nguyệt thứ nhất của thai kỳ do tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh. Sử dụng trong thời gian ngắn trước sinh có nguy cơ gây yếu cơ ở trẻ sơ sinh (bằng chứng tốt và nhất quán). Phân loại thai kì: D.

Phụ nữ đang cho con bú: Thuốc vào được sữa mẹ. Không khuyến khích sử dụng.

Tương tác thuốc

Dùng cùng các thuốc cảm ứng CYP2C19 hoặc CYP3A4 (apalutamide, carbamazepine, ivosidenib, rifabutin, rifampin, St John’s Wort…): Giảm nồng độ huyết tương và tác dụng của diazepam.

Tương tác thuốc Diazepam và Carbamazepine
Hình ảnh: Tương tác thuốc Diazepam và Carbamazepine

Dùng cùng các thuốc ức chế CYP2C19 và CYP3A4 (cimetidine, clarithromycin, darunavir, erythromycin, idelalisib, ketoconazole, nefazodone…): Tăng nồng độ huyết tương và tác dụng của diazepam, nguy cơ tăng tác dụng phụ và độc tính của diazepam.

Dùng cùng các thuốc có tác dụng ức chế thần kinh trung ương (opioid, barbiturate, kháng histamine H1…): Hiệp đồng tác dụng ức chế thần kinh, có thể gây nguy hiểm như an thần sâu, ức chế hô hấp, hôn mê và tử vong.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với diazepam hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Ngộ độc rượu cấp tính.

Nhược cơ (cho phép trong trường hợp hạn chế).

Glaucom góc hẹp cấp tính và glaucom góc mở trừ khi bệnh nhân đã được điều trị thích hợp.

Suy hô hấp nặng.

Sử dụng đường tĩnh mạch trong sốc, hôn mê, suy hô hấp, bệnh nhân đã dùng thuốc ức chế hô hấp gần đây.

Chứng ngưng thở lúc ngủ.

Trẻ dưới 6 tháng tuổi.

Tài liệu tham khảo:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3990949/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1010653/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4873521/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5973310/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3684331/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC483091/

BÌNH LUẬN

Vui lòng nhập bình luận của bạn
Vui lòng nhập tên của bạn ở đây