Sử dụng thuốc vận mạch ở bệnh nhân nặng có Choáng

Tác giả: Thạc sĩ, Bác sĩ Hồ Hoàng Kim, Bệnh viện Nguyễn Tri Phương

Giới thiệu và lý do

Lý do của tổng quan này là cần có hướng dẫn lâm sàng cho việc sử dụng thuốc vận mạch vì có vấn đề mới với thuốc vận mạch, thuốc vận mạch mới có sẵn trên lâm sàng và thuốc vận mạch mới trong các thử nghiệm quan trọng kể từ những đánh giá gần đây [1, 2].

Vấn đề

Mục tiêu là để xem xét các nhận xét lâm sàng chung về việc sử dụng thuốc vận mạch trong sốc, sinh lý bệnh, đặc điểm vận mạch cụ thể, an toàn và bằng chứng hiệu quả, các tác nhân làm giảm liều thuốc vận mạch, dấu ấn sinh học dự đoán, thuốc ức chế beta1 trong sốc nhiễm trùng, thuốc vận mạch trong choáng tim và giảm thể tích và tác động trực tiếp đến các nghiên cứu. Thuốc co mạch thường được dùng để điều trị sốc dãn mạch, đặc biệt là sốc nhiễm trùng, không đáp ứng với hồi sức thể tích. Các nguyên nhân gây sốc khác được sử dụng thuốc vận mạch bao gồm sốc mạch sau phẫu thuật tim mạch, choáng sau nhồi máu cơ tim cấp tính, sau phẫu thuật / phẫu thuật bụng / gây mê hoặc sau khi dùng thuốc nhất định cũng như sốc tim và giảm thể tích. Hầu hết các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng chất lượng cao (RCT) của thuốc vận mạch đều bị sốc nhiễm trùng.

Tóm tắt các chứng cứ

Bất chấp các hướng dẫn quốc tế [3], thuốc vận mạch chuyên biệt được chọn và liều thuốc vận mạch thay đổi rất nhiều trong thực hành lâm sàng do bệnh nhân và bác sĩ thực hành không đồng nhất [4]. Ví dụ, liều norepinephrine được sử dụng trong nhóm đối chứng trong các RCT về choáng rất khác nhau (trung bình 0,20 – 0,82 mcg / kg / phút ) [5]. Hơn nữa, việc sử dụng rất thay đổi của vasopressin lâm sàng và thực hành của các bác sĩ không đồng nhất. Một nghiên cứu đoàn hệ quan sát (n = 584.421 bệnh nhân; 535 bệnh viện) đã đánh giá việc sử dụng vasopressin trong sốc nhiễm trùng [6]. Những bệnh nhân ở bệnh viện “sử dụng vasopressin cao” có khả năng nhận vasopressin cao gấp 2,6 lần so với bệnh nhân ở bệnh viện “sử dụng vasopressin thấp”. Việc giải thích bị hạn chế do sự không đồng nhất của bệnh nhân từ nhiều bệnh viện lớn và cộng đồng.

Thuốc co mạch được chỉ định cho những bệnh nhân không đáp ứng với hồi sức truyền dịch đầy đủ [3] nhưng điều này có thể thay đổi rộng rãi và khó đo lường lâm sàng vì các bác sĩ lâm sàng đo các tình trạng thể tích tương đối không chính xác. Hơn nữa, sự tương tác của các loại dịch khác nhau, khối lượng tải của dịch và tác dụng vận mạch gây ra sự sai lệch rất mạnh mẽ và quan trọng vì thuốc vận mạch (không giống như dịch) tác động lên động mạch và tĩnh mạch. Có rất ít bằng chứng về thuốc vận mạch như là thuốc thay thế là thuốc vận mạch lựa chọn đầu tiên vì RCT của thuốc vận mạch bao gồm bệnh nhân dùng norepinephrine.

Thuốc co mạch là hóc-mon gây co mạch bằng cách kích hoạt thụ thể (norepinephrine / epinephrine: α1, 1, 2; vasopressin: AVPR1a, AVPR1b, AVPR2; angiotensin II: AGTR1, AGTR2; dopamine: DA1; DA2 (hình 1) có lẽ đang giới hạn cơ hội phát triển thuốc. Thuốc vận mạch mới là những sửa đổi của hormone tự nhiên (ví dụ: selepressin, một chất chủ vận AVPR1a đặc hiệu). Có sự trao đổi chéo phức tạp của các hệ thống hormone này (Hình 2) làm phức tạp thêm liệu pháp thuốc vận mạch.Tất cả các thuốc vận mạch thường có tác dụng phụ trong thực hành, đặc biệt là thiếu máu cục bộ/nhồi máu cơ quan, thay đổi chuyển hóa (tăng glucose máu do kích thích beta1; tăng lactate máu do β2, nhịp tim nhanh và rối loạn nhịp tim nhanh do beta1). Áp suất động mạch trung bình mục tiêu (MAP) trong khi sử dụng thuốc vận mạch là 65 mmHg [3] nhưng vẫn còn đang tranh luận; một RCT [8] không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa các loại thông thường (65 – 70 mmHg) so với MAP cao (80 – 85 mmHg). Tuy nhiên, một kết quả có liên quan đến lâm sàng đã xuất hiện mà chúng tôi sử dụng: ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp mãn tính, mục tiêu MAP cao làm giảm tổn thương thận cấp tính.

Thông tin cốt lõi

Thuốc co mạch được dùng cho bệnh nhân bị bệnh nặng với sốc vận mạch không đáp ứng với hồi sức thể tích, và ít gặp hơn là sốc tim và sốc giảm thể tích. Norepinephrine là lựa chọn đầu tay có thể được theo sau bởi vasopressin hoặc epinephrine. Angiotensin II và dopamine có chỉ định hạn chế. Trong tương lai, các dấu ấn sinh học dự đoán có thể hướng dẫn lựa chọn thuốc vận mạch và thuốc vận mạch mới có thể xuất hiện.

Bệnh nhân dùng thuốc vận mạch thường gặp nhưng không phải lúc nào cũng yêu cầu đặt catheter động mạch để theo dõi áp lực động mạch (và áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP) (CVP> 8 – 12 cm H2O [3]). Một số bác sĩ lâm sàng sử dụng catheter động mạch phổi và theo dõi mao mạch phổi áp lực bít và cung lượng tim. Tuy nhiên, theo dõi tim mạch không xâm lấn đã thay thế theo dõi catheter PA ở nhiều bệnh nhân.

Quản lý thuốc co mạch là trọng tâm trong Trị liệu Mục tiêu sớm (EGDT), có hiệu quả trong RCT ban đầu [9] nhưng không phải trong RCT tiếp theo [10], vì vậy sử dụng EGDT không được khuyến cáo cho sử dụng lâm sàng.

Định nghĩa về sepsis 3.0 của Sốc nhiễm trùng được khuyến cáo trên lâm sàng, yêu cầu sử dụng cả thuốc vận mạch và lactate máu > 2 mmol / L [11] (sepsis 2.0 chỉ cần sử dụng thuốc vận mạch). Khi nhiễm trùng huyết 3.0 được áp dụng cho RCT vasopressin then chốt trước đó [12], vasopressin có hiệu quả nhất ở những bệnh nhân không đáp ứng định nghĩa nhiễm trùng huyết 3.0 (tức là sử dụng thuốc vận mạch và lactate máu ≤ 2 mmol / L) [13]. Tỷ lệ tử vong quan sát được cao hơn với nhiễm trùng huyết 3.0 so với định nghĩa nhiễm trùng huyết 2.0 của sốc nhiễm trùng [14]. Do đó, việc sử dụng sốc nhiễm trùng 3.0 sẽ thay đổi thực hành lâm sàng và RCT của sốc nhiễm trùng. Việc sử dụng sốc nhiễm trùng 3.0 cho RCT sẽ thắt chặt các tiêu chí thu nhận, giảm kích thước mẫu (giảm 50% trong phân tích hồi cứu của VASST RCT) và tăng tỷ lệ tử vong [13, 14].

Cuối cùng, không có RCT của thuốc vận mạch nào cho thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong trong 28 ngày. Một số chiến lược làm giảm liều norepinephrine (vasopressin [12, 15], angiotensin II [16]) đã không làm giảm tỷ lệ tử vong trong 28 ngày, trong khi một số khác (corticosteroid) đã giảm đáng kể tỷ lệ tử vong trong 28 ngày ở một số (hai thử nghiệm lớn [17, 18) ]) nhưng không phải tất cả các thử nghiệm [19, 20].

Đối với bác sĩ lâm sàng, lĩnh vực thuốc vận mạch đã phát triển [3]: norepinephrine vẫn là thuốc vận mạch đầu tiên, epinephrine hoặc vasopressin là thuốc lựa chọn thứ hai, dopamine chỉ được khuyên dùng ở bệnh nhân nhịp tim chậm được chọn lọc và một thuốc vận mạch mới, selepressin [21] đang được thử nghiệm.

Theo đó, chúng tôi xem xét sinh lý bệnh lý liên quan đến lâm sàng của sốc vận mạch, RCT thuốc vận mạch quan trọng, làm thế nào bác sĩ xác định thuốc vận mạch có được sử dụng và loại nào để quản lý, và dược học chuyên biệt, hướng dẫn khuyến cáo, tác động, các tác dụng phụ, liều, theo dõi, cai giảm thuốc và các kết quả. Chúng tôi thảo luận về các thuốc tăng co bóp để bổ sung thuốc vận mạch, dấu ấn sinh học dự đoán và thuốc vận mạch mới. Chúng tôi xem xét vai trò của thuốc chẹn beta1 trong sốc nhiễm trùng. Chúng tôi xem xét sốc dãn mạch sau phẫu, sau phẫu thuật tim mạch và sau nhồi máu cơ tim cấp, sốc tim và sốc giảm thể tích.

”Norepinephrine (NE) liên kết với các thụ thể adrenergic alpha-1 của cơ trơn mạch máu để gây co mạch, liên kết với thụ thể beta-1 và beta-2 gây ra sự giãn mạch, và liên kết với các thụ thể alpha-1 và beta- 2 điều chỉnh khác nhau đáp ứng miễn dịch trong nhiễm trùng huyết. Tiếp xúc với NE cũng điều chỉnh giảm xuống mật độ thụ thể alpha-1 và beta-2 và điều đó có thể làm thay đổi độ nhạy cảm với NE, do đó dẫn đến tăng liều norepinephrine và nguy cơ các biến cố xấu mạch máu và miễn dịch nhiều hơn. Vasopressin (AVP) liên kết với thụ thể AVPR1a, dopamine (DA) liên kết với thụ thể DA1 và DA2, và angiotensin II (AG) liên kết với thụ thể angiotensin II (AGTR1, AGTR2), tất cả đều gây co mạch”

Sinh lý bệnh liên quan đến lâm sàng của sốc giãn mạch

”Sự tương tác phức tạp của một số trục nội tiết quan trọng trong sốc nhiễm trùng bao gồm: (1) giải phóng norepinephrine và epinephrine từ tủy thượng thận, (2) giải phóng hormone tuyến thượng thận (ACTH) từ tuyến yên trước và cortisol từ vỏ thượng thận, (3) giải phóng vasopressin (AVP) từ tuyến yên sau và (4) giải phóng renin [để đáp ứng với hạ huyết áp) từ thận. Renin được chuyển đổi thành angiotensin I (ANG-1) bởi angiotensinogen (được giải phóng từ gan], và sau đó angiotensin I được chuyển đổi thành angiotensin II (ANG-2) bởi enzyme chuyển đổi angiotensin (ACE) trong phổi. Tổng hợp aldosterone và giải phóng từ vỏ thượng thận, và aldosterone làm tăng sự lưu giữ natri ở thận. Angiotensin II cũng làm tăng giải phóng vasopressin. Với sự cho phép từ Russell [7]”

Sốc giãn mạch được đặc trưng bởi tình trạng giãn mạch (được xác định lâm sàng bằng da ấm), hạ huyết áp, nhịp tim nhanh và tưới máu không đầy đủ (suy giảm chức năng ý thức, thiểu niệu). Khi rối loạn chức năng tâm thất và giảm thể tích tuần hoàn đóng góp sẽ có các đặc điểm thay đổi (da lạnh, tăng áp lực tĩnh mạch cảnh (JVP) và CVP nếu có rối loạn chức năng tâm thất và JVP và CVP thấp nếu có giảm thể tích máu). Giãn cơ trơn mạch máu là cơ chế trung tâm của sốc giãn mạch [22]. Mặc dù không rõ ràng đối với bác sĩ lâm sàng, nhưng đằng sau hậu trường huyết động đó có một phản ứng nội tiết tố nhanh chóng, phức tạp đối với hạ huyết áp: bài tiết nhiều hoocmon (norepinephrine, epinephrine, vasopressin, angiotensin II, aldosterone, adrenomedullin và cortis), có các tác dụng hiệp đồng cố gắng gia tăng trương lực vận mạch, nhịp tim và sức co bóp. Thông thường sự giãn mạch vẫn dai dẳng do β1, β2 và các thụ thể khác bị điều chỉnh xuống [23], sự khác biệt về kiểu gen giữa những bệnh nhân khác nhau [24, 25] và chuyển hóa biến đổi gen [26]. Khi các cơ chế đa hormone điều tiết này bị áp đảo, hạ huyết áp và sốc sẽ tồn tại dai dẵng.

Sự giãn mạch trong nhiễm trùng huyết bị tác động qua trung gian chủ yếu bởi oxit nitric (NO) và prostacyclin. Tổng hợp cảm ứng NO (iNOS) được gây ra bởi endotoxin và cytokine; một chất ức chế iNOS làm tăng tổng hợp NO và huyết áp, giảm nhu cầu thuốc vận mạch nhưng giảm tỷ lệ sống sót trong một RCT lớn, do đó không có sẵn trên lâm sàng và cũng không được khuyến cáo [27, 28]. Prostacyclin được giải phóng bởi các tế bào nội mô để đáp ứng với nội độc tố và các cytokine gây viêm. Một RCT then chốt về ibuprofen (chất ức chế tổng hợp prostacyclin) không có tác dụng đối với sự sống còn [29]. Adrenomedullin, một loại thuốc gây giãn mạch và ức chế tim, làm tăng sốc nhiễm trùng và liên quan đến tỷ lệ tử vong. Anti-adrenomedullin tăng khả năng sống sót, đáp ứng với norepinephrine và chức năng thận trong các mô nhiễm trùng huyết và là mục tiêu điều trị mới trong sốc nhiễm trùng [30].

Bảng 1: Các thuốc vận mạch, liên kết thụ thể của chúng, các tác động có lợi bổ sung, liều lượng và các dấu ấn sinh học liên quan

SNP single nucleotide polymorphism, LNPEP leucyl and cystinyl aminopeptidase, AGTRAP angiotensin II receptor associated protein, AGTR1, AGTR2 angiotensin II receptors 1 and 2, GABAA gamma-aminobutyric acid

Đánh giá lâm sàng và sinh lý cho bác sĩ lâm sàng để xác định khi nào và dùng thuốc vận mạch nào để sử dụng

Đánh giá trong giai đoạn cấp cứu ưu tiên đường thở, hô hấp và hồi sức tim mạch dựa trên đánh giá lâm sàng về tình trạng thể tích và tưới máu, bổ sung bằng các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm (khí máu động mạch, lactate máu, huyết học, chức năng thận và gan) (Hình 3). SOFA nhanh (qSOFA: nhịp hô hấp > hoặc = 22 / phút, thay đổi tri giác, huyết áp tâm thu < hoặc = 100 mmHg) được khuyến cáo dùng để sàng lọc nhiễm trùng huyết ngoài ICU [11]. Hồi sức thể tích và thuốc vận mạch (s) nên được bắt đầu trong vòng một giờ đầu tiên [3] và hồi sức với dịch tinh thể (30 ml / kg ban đầu và nhiều hơn khi cần thiết) nên đặt trước thuốc vận mạch, và chỉ thêm vào nếu tưới máu không đủ [3].

HR hazard ratio, RR relative risk, DAF ngày sống và không có sự can thiệp như thuốc vận mạch, thở máy và thay thế thận (RRT), NS không có ý nghĩa

1. Kết cục tử vong ngày thứ 28 do mọi nguyên nhân; kết cục chính: ngày không thay thế thận
2. Choáng do mọi nguyên nhân; tử vong ngày thứ 28
3. Hazard ratio
4. Relative risk

Song song với hồi sức, sử dụng kiểm tra lâm sàng và đánh giá cận lâm sàng để chẩn đoán nguyên nhân gây sốc; sốt, và tăng bạch cầu, nghi ngờ sốc nhiễm trùng và nguồn nhiễm trùng huyết nên được điều tra. Tình trạng có bệnh cảnh “giả” Nhiễm trùng huyết bao gồm viêm tụy, hít sặc, Hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), phẫu thuật gần đây, sau nhồi máu cơ tim cấp tính, chấn thương và thuốc (gây mê và dị ứng thuốc / sốc phản vệ).

Không có bằng chứng cho thấy bất kỳ công cụ chẩn đoán nào có hiệu quả để hướng dẫn điều trị, ít nhất là liên quan đến tỷ lệ tử vong. Siêu âm tim tại giường hạn chế có thể có hiệu quả để hướng dẫn quản lý dịch và thuốc vận mạch. Chúng tôi thường sử dụng siêu âm tim tại giường hạn chế (siêu âm tim nhanh) vì một nghiên cứu kiểm soát trường hợp của siêu âm tim tại giường ở bệnh nhân ICU được hồi sức đang trong tình trạng sốc (1) tình trạng thể tích thường nhiều hơn là thiếu (2) hạn chế dịch được khuyến nghị (65% bệnh nhân) và (3 ) bắt đầu sử dụng dobutamine được khuyến cáo (25% bệnh nhân) [31]. Tỷ lệ tử vong thấp hơn ở nhóm siêu âm tim so với nhóm chứng [31]. Tuy nhiên, cơ chế mà siêu âm tim đầu giường dẫn đến việc dobutamine được sử dụng sau đó dẫn đến giảm tỷ lệ tử vong là không chắc chắn.

Phân loại tác động của thuốc vận mạch

Xem Bảng 1 về các thuốc vận mạch, thụ thể, tác động, liều lượng và dấu ấn sinh học. Các nghiên cứu về sử dụng kháng sinh sớm [32, 33] và Liệu pháp điều trị trực tiếp sớm (EGDT) [10, 33] đã dạy các bác sĩ lâm sàng tập trung việc nhận biết sớm và điều trị sốc nhiễm trùng trong vòng một giờ đầu (có thể so sánh với “giờ vàng” trong chấn thương) và phù hợp với nghiên cứu trí tuệ nhân tạo (AI). Trái ngược với thực hành lâm sàng trong một đoàn hệ lớn ở Anh, AI khuyến cáo bệnh nhân nhiễm trufmg huyết nên dùng thuốc vận mạch thường xuyên hơn (30% so với 17%) [34]. Tuy nhiên, các nghiên cứu quan sát không được kiểm soát khác cho thấy rằng thuốc vận mạch sớm có hại [35] đề nghị cần có sự “cân bằng” đối với việc sử dụng thuốc vận mạch sớm.

Bảng 3 Các tác dụng phụ của thuốc vận mạch dựa theo các thuốc vận mạch cụ thể, các cơ chế và bệnh tương tác với các tác nhân bất lợi cụ thể, nhấn mạnh vào sốc nhiễm trùng

Vasopressin có thể làm giảm tỷ lệ biến cố bất lợi và các tác dụng phụ đặc hiệu (sốc giãn mạch và rung nhĩ mới) [56] DIC đông máu nội mạch lan tỏa, CHF suy tim sung huyết, IHD bệnh tim thiếu máu cục bộ, DM đái tháo đường, CRD bệnh thận mãn tính, ACE thuốc ức chế men chuyển ang angensensin

1. Chỉ ra rằng tỷ lệ biến cố bất lợi là tương tự trong RCT và nghiên cứu quan sát giữa các thuốc vận mạch được đề cập
2. Angiotensin II RCT [16) đã sử dụng giả dược để đối chứng nên việc so sánh tỷ lệ biến cố bất lợi giữa các thuốc vận mạch có thể so sánh khác nhau
3. Dobutamine là một thuốc tăng co bóp, nhưng nó được tính đến bởi vì nó thường được dùng với thuốc vận mạch
4. Các tác động miễn dịch là phức tạp [36, 40] và cho đến nay ý nghĩa lâm sàng là không chắc chắn

Các nghiên cứu kinh điển về thuốc vận mạch

”Ở những bệnh nhân bị sốc giãn mạch, ưu tiên hàng đầu là hồi sức đường thở, hô hấp và tuần hoàn (ABCs), trong khi thực hiện đánh giá cận lâm sàng song song (khí máu động mạch, lactate, huyết học, chức năng thận và gan) và đánh giá nguyên nhân gây sốc giãn mạch. Các dịch cho ban đầu (30 ml / kg khởi đầu và nhiều hơn khi cần thiết) phải là tinh thể. Ở những bệnh nhân không đáp ứng với hồi sức đầy đủ, norepinephrine được bắt đầu. Ở những bệnh nhân không đáp ứng với norepinephrine, vasopressin (terlipressin) hoặc epinephrine sẽ thêm vào. Ở những bệnh nhân bị hạ huyết áp sâu, phenylephrine hoặc angiotensin II có thể được xem xét. Đánh giá nguyên nhân g�