Tối ưu hóa việc sử dụng các Dấu ấn sinh học trong Phòng cấp cứu

Giới thiệu

Các trường hợp cấp cứu tim mạch cấp tính đòi hỏi sự chăm sóc tích cực nhanh chóng, phức tạp, và tốn nhiều nguồn lực và có nguy cơ tử vong cao, với khoảng bốn triệu lượt khám tại phòng cấp cứu (ER) hàng năm tại Hoa Kỳ [1]. Các dấu ấn sinh học (biomarkers) tim đã nổi lên như một công cụ đáng tin cậy không thể thiếu trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhân với bệnh tim cấp tính và là một trong những tiến bộ quan trọng nhất trong y học, cho phép xác định nhanh tình trạng thiếu máu cục bộ, vi hoại tử hoặc hoại tử, rối loạn chức năng tâm thất, và hoạt hóa tan huyết khối nội sinh, phân tầng nguy cơ trong bệnh viện và theo dõi [2]. Mặt khác, mặc dù đã có những tiến bộ to lớn trong việc cải thiện các đặc điểm về phân tích và lâm sàng của chúng, hiện vẫn còn cách xa dấu ấn sinh học lý tưởng, vì tất cả các xét nghiệm đều cho kết quả dương giả và âm giả. Sự nguy hiểm của các kết quả tiềm ẩn này liên quan đến xét nghiệm được thực hiện, mức độ khác biệt giữa kết quả được báo cáo và kết quả thực sự, cũng như khả năng của bác sĩ lâm sàng và nhân viên phòng xét nghiệm để nhận ra những trở ngại này [3].

Mặc dù các dấu ấn sinh học đang được sử dụng để làm tăng kỹ năng và phán đoán của bác sĩ, nhưng việc sử dụng nó phải được hỗ trợ bởi sự nhạy cảm thường gặp và bối cảnh lâm sàng của mỗi bệnh nhân. Ngoài ra, dấu ấn sinh học không nên được sử dụng như các xét nghiệm độc lập để chẩn đoán lâm sàng mà là các công cụ bổ sung để ra quyết định lâm sàng [4]. Lý luận Bayes là một phương pháp heuristic (để tự khám phá) cho phép các bác sĩ lâm sàng kết hợp suy nghĩ ban đầu của họ về tình trạng của bệnh nhân với kết quả xét nghiệm để xác định xác suất nghi ngờ chẩn đoán sau xét nghiệm (giữ và điều chỉnh) [4]. Điều cần thiết là các bác sĩ lâm sàng biết về các đặc điểm hoạt động phân tích và lâm sàng của dấu ấn sinh học và cách tích hợp chúng với lý luận Bayes để hỗ trợ và tối ưu hóa việc ra quyết định lâm sàng hàng ngày. Do đó, với nhiều dấu ấn sinh học hiện có hoặc sắp có, sự hiểu biết về cơ sở của dấu ấn sinh học và vai trò của chúng trong chăm sóc tim mạch là quyết định. Theo đó, trong chương này, chúng tôi sẽ thảo luận về các nguyên tắc cơ bản để sử dụng hợp lý các dấu ấn sinh học tim tập trung vào các đặc điểm tiền-phân tích và phân tích của chúng, cũng như các đặc điểm về việc sử dụng trên lâm sàng. Chủ yếu, chúng tôi sẽ tập trung vào các troponin tim (cTn), natriuretic peptide (NP), và D-dimer (DD) và tiện ích của chúng tại ER. Ngoài ra, chúng tôi sẽ giải quyết các khái niệm về giá trị tiên đoán và tỷ số khả dĩ là các thành tố thiết yếu của lý luận Bayes và ứng dụng của nó trong ER.

Phạm vi vấn đề

Trong các ER quá đông, nhu cầu về thời gian quay vòng nhanh chóng làm cho thực hành không phù hợp về các bộ xét nghiệm ban đầu để loại bỏ các quá trình tuần tự tốn thời gian (đánh giá lâm sàng sau đó là xét nghiệm) [4]. Do đó, dấu ấn sinh học tim thường được chỉ định trước khi bác sĩ có mặt thậm chí đánh giá bệnh nhân thông qua khám lâm sàng tỉ mỉ và bệnh sử chi tiết [4]. Việc sử dụng bừa bãi các dấu ấn sinh học ở nhiều bệnh nhân mang lại một số lượng lớn kết quả dương tính giả [5]. Do đó, các bác sĩ lâm sàng phải làm quen với các đặc điểm tiền-phân tích và phân tích của dấu ấn sinh học, cũng như các đặc điểm ứng dụng trên lâm sàng của chúng và phải luôn luôn sử dụng chúng kết hợp với các vũ khí chẩn đoán có sẵn, đặc biệt là phán đoán lâm sàng. Tuy nhiên, những yếu tố này ảnh hưởng đến suy nghĩ của chúng ta về một bệnh nhân nào đó như thế nào [4].

Đặc điểm hoạt động tiền-phân tích (tiền kiểm)

Làm thế nào các mẫu (xét nghiệm) được lấy là rất quan trọng đối với đo lường mọi chất phân tích [6]. Khái niệm “giai đoạn tiền-phân tích” mô tả tất cả các hành động và khía cạnh của quy trình chẩn đoán trong phòng xét nghiệm y khoa và được công nhận là phần dễ gây ảnh hưởng nhất trong toàn bộ quá trình xét nghiệm [7, 8]. Các yếu tố quyết định của giai đoạn tiền-phân tích được liệt kê trong Bảng 4.1. Các vấn đề tiền-phân tích có thể phát sinh tại bất kỳ thời điểm nào trước khi làm xét nghiệm, bao gồm (nhưng không giới hạn ở) việc thu thập và chất lượng, xử lý, vận chuyển, phân tách, và lưu trữ mẫu [3], can thiệp vào kết quả của xét nghiệm. Vấn đề này có thể không quan trọng đối với các khảo sát có độ nhạy thấp; tuy nhiên, trong ER, nơi mà việc đánh giá sự thay đổi biểu hiện của dấu ấn sinh học tim là rất quan trọng, thì vấn đề này trở nên có liên quan [6].

Đặc điểm của hoạt động phân tích (quá trình phân tích mẫu thử)

Bác sĩ lâm sàng cần phải làm quen với các khái niệm độ nhạy và độ đặc hiệu khi phân tích một xét nghiệm. Độ nhạy phân tích biểu thị cho lượng chất nhỏ nhất trong mẫu có thể được đo chính xác bằng một xét nghiệm và được biểu thị bằng nồng độ (a.k.a giới hạn phát hiện (LoD)). Độ đặc hiệu phân tích đề cập đến khả năng của một xét nghiệm để đo trên sinh vật hoặc chất cụ thể, chứ không phải là các sinh vật hoặc chất khác, trong một mẫu [9]. Cả hai đều phụ thuộc vào đặc điểm của thiết bị và phương pháp được sử dụng. Bảng 4.2 cho thấy các đặc điểm phân tích của dấu ấn sinh học.

Đặc điểm hoạt động lâm sàng (khả năng ứng dụng của kết quả)

Độ nhạy và độ đặc hiệu là đặc điểm hoạt động lâm sàng của bất kỳ xét nghiệm nào. Độ nhạy đề cập đến tỷ lệ xác định chính xác một đối tượng mắc bệnh (tỷ lệ dương tính thật (TPR)); tương tự như vậy, độ đặc hiệu đề cập đến tỷ lệ xác định chính xác một đối tượng không có bệnh (tỷ lệ âm tính thật (TNR)). Độ nhạy và độ đặc hiệu thay đổi theo giá trị ngưỡng được chọn cho xét nghiệm chẩn đoán và không phải là bản thân xét nghiệm đã như thế mà phụ thuộc rất nhiều vào bối cảnh lâm sàng [10]. Dấu ấn sinh học lý tưởng xác định chính xác tất cả các đối tượng mắc bệnh và xác định chính xác tất cả các đối tượng không mắc bệnh [11] (Bảng 4.3). Các bác sĩ lâm sàng trong ER nên quen thuộc với các đặc điểm thể hiện trong Bảng 4.3, vì họ đang dẫn đầu một nhóm đa chuyên khoa có nhịp độ nhanh trong các tình huống quan trọng mà mỗi giây đều có giá trị (Hình 4.1).

TPR=tỷ lệ dương tính thật; TNR=tỷ lệ âm tính thật; dương tính thật (TP), bệnh nhân mắc bệnh và xét nghiệm dương tính; dương tính giả (FP), bệnh nhân không bệnh và xét nghiệm dương tính; âm tính thật (TN), bệnh nhân không bệnh và xét nghiệm âm tính; âm tính giả (FN), bệnh nhân có bệnh nhưng xét nghiệm âm tính.

Nguyên tắc sử dụng dấu ấn sinh học tim thích hợp tại ER

• Các dấu ấn sinh học tim không phải là dấu hiệu của bệnh mà là quá trình sinh lý bệnh liên quan đến các thực thể lâm sàng khác nhau; do đó, chúng phải được sử dụng cùng với phán đoán lâm sàng đầy đủ và các công cụ chẩn đoán khác hiện có [12].
• Để tối đa hóa khả năng chẩn đoán và tiên lượng của dấu ấn sinh học, chúng phải được phân tích như là các biến định lượng. Ví dụ, một biểu hiện cTn gấp 50 lần giới hạn trên bình thường có PPV cao hơn nhiều về sự xuất hiện của nhồi máu cơ tim (MI) so với mức ngay trên giới hạn trên [6].
• Cách tiếp cận có hệ thống trước tiên xem xét một xét nghiệm có độ nhạy cao/độ đặc hiệu thấp và sau đó sử dụng xét nghiệm có độ nhạy thấp/độ đặc hiệu cao. Cách này gần như tất cả các dương tính giả có thể được xác định chính xác là không bệnh.

Các troponin tim

Do độ đặc hiệu và độ nhạy lâm sàng vượt trội so với các dấu ấn sinh học khác (như creatine kinase, lactate dehydrogenase, và myoglobin) nên các troponin tim đã được sử dụng thường quy trong thực hành lâm sàng [17], những dấu ấn sinh học này được ESC và AHA/ACC xem là tiêu chuẩn vàng để phát hiện thiếu máu cục bộ, vi hoại tử, hoặc hoại tử, với ít nhất một giá trị bách phân vị thứ 99 trên giới hạn tham chiếu trên [13-16]. Khuyến cáo này cho biết thực tế rằng các phương pháp xét nghiệm để kiểm tra các troponin tim (cTn) đã được cải thiện rõ rệt trong hai thập kỷ qua, dẫn đến LoD thấp hơn và độ chính xác của xét nghiệm được cải thiện [4] (Hình 4.2). Tuy nhiên, những tiến bộ này nên được các bác sĩ tích hợp với lý luận lâm sàng tốt để biết khi nào cần đến, cũng như giải thích kết quả chính xác, đặc biệt vì các xét nghiệm có độ nhạy cao cho phép chúng tôi xác định nhiều lý do của sự gia tăng cTn và do đó làm giảm tính đặc hiệu của bất kỳ sự gia tăng nào đối với bệnh tim thiếu máu cục bộ không ổn định [6].

Sinh lý học

cTn là một phức hợp gồm ba protein là troponin C, T và I, điều hòa sự kích thích và co cơ vân. cTnI và cTnT có các chuỗi acid amin đặc trưng cho mô tim, mặc dù đôi khi cTnT cũng được tìm thấy trong cơ xương có bệnh lý [4, 17]. Sau khi các tế bào cơ tim bị tổn thương (nghĩa là thiếu máu cục bộ), nồng độ các protein này tăng lên trong máu, làm cho chúng trở thành các chỉ dấu hữu ích của thiếu máu cục bộ, vi hoại tử, hoặc hoại tử mà không phụ thuộc vào nguyên nhân gây tổn thương [17] (Hình 4.3).

Xem xét tiền-phân tích

Các yếu tố tiền-phân tích ảnh hưởng đến cTn bao gồm tán huyết và heparin, làm kết quả dương tính giả [18]. Ngoài ra, có thể có sự khác biệt giữa các mẫu huyết thanh và huyết tương, độc lập với heparin [6]. Mặt khác, việc hiệu chuẩn sai số, trục trặc máy phân tích, thuốc thử hư hỏng, vận chuyển dụng cụ, và pha loãng mẫu không phù hợp, tất cả đều liên quan đến phòng xét nghiệm hóa sinh, cũng có thể ảnh hưởng trực tiếp đến năng lực của bác sĩ lâm sàng và chăm sóc bệnh nhân [18]. Bảng 4.4 mô tả thêm các yếu tố tiền-phân tích ảnh hưởng đến cTn.

Đặc điểm phân tích

Thuật ngữ “xét nghiệm độ nhạy cao” đề cập đến việc tăng khả năng phát hiện nồng độ thấp hơn so với các xét nghiệm thông thường có hệ số biến thiên (CV) ≤10%, tùy thuộc từng xét nghiệm, tăng khả năng xác định sự khác biệt nhỏ về cTn theo thời gian [4, 20] (Hình 4.2). Một tổng quan về các xét nghiệm chọn lọc hiện có, LoD cụ thể của chúng, và giá trị phân vị thứ 99 được đưa ra bởi Westermann và cộng sự [17]. Mặt khác, mặc dù các xét nghiệm tại giường có tầm quan trọng lâm sàng lớn, vì việc hoàn thành phân loại các bệnh nhân đau ngực trong ER sẽ khả thi trong vòng vài phút [17], không nên sử dụng xét nghiệm tại giường cho các phép đo cTn nối tiếp vì sự không chính xác trong số các xét nghiệm này có thể làm xuất hiện sự sai lệch tăng hoặc giảm nồng độ cTn [4, 20]. Tuy nhiên, mỗi trung tâm nên xác định giá trị phân vị thứ 99 cho xét nghiệm đã sử dụng, từ hướng dẫn của nhà sản xuất thử nghiệm hoặc tài liệu tham khảo của phòng xét nghiệm.

Mặt khác, ở những bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp tính (ACS), tỷ lệ tự kháng thể cTnI là ~ 20%. Những điều này ảnh hưởng đến hiệu năng của xét nghiệm với kết quả âm tính giả và dương tính giả, làm trì hoãn chẩn đoán và điều trị bệnh nhân ACS. Mặc dù các nghiên cứu điều tra sự ảnh hưởng của tự kháng thể đã bị giới hạn về cỡ mẫu và không thể xác định được ý nghĩa lâm sàng, nhưng các bác sĩ lâm sàng trong ER nên xem xét khả năng này khi kết quả xét nghiệm không phù hợp với biểu hiện lâm sàng [17]. Trong trường hợp của cTn, tỷ lệ xét nghiệm dương tính giả được ước tính là 3% dân số nói chung [18]. Khuyến cáo của FDA hiện tại thiết lập ngưỡng cụ thể theo giới tính là 14 ng/L đối với nữ, 22 ng/L đối với nam và 19 ng/L cho cả hai giới đối với cTnT độ nhạy cao [17, 21].

Liên quan lâm sàng

Khái niệm MI nên được sử dụng khi có bằng chứng về vi hoại tử hoặc hoại tử (một giá trị vượt quá phân vị thứ 99 giới hạn tham chiếu trên) trong bối cảnh lâm sàng phù hợp với thiếu máu cục bộ cơ tim [14, 16]. Tuy nhiên, các xét nghiệm có độ nhạy cao có thể phát hiện troponin trong máu của bệnh nhân không bị vi hoại tử hoặc hoại tử, có lẽ do sự thay đổi tế bào cơ tim bình thường hoặc hình thành các exosome giải phóng một lượng nhỏ troponin tự do vào máu [4]. Giống như bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận, tăng HS-cTn nhẹ thường thấy ở những bệnh nhân cao tuổi không MI, COPD, mất trí nhớ, bệnh mạch máu ngoại biên, cũng như ở những bệnh nhân phẫu thuật (không phải tim) mà kết cục xấu đi được quan sát so với những người mắc bệnh không có biểu hiện HS-cTn [22-25]. Mặc dù các cơ chế không được biết rõ, nhưng chúng có thể gợi ý về tổn thương tế bào cơ tim mãn tính thứ phát sau các biến cố dưới lâm sàng của bệnh động mạch vành [26]. Một cách để phân biệt biểu hiện HS-cTn ở bệnh nhân ổn định và không ổn định là phân tích kiểu gia tăng các giá trị. Một số bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định và HF có tăng troponin mạn tính như là biểu hiện dưới lâm sàng của một biến cố tim mạch [6, 17]. Một sự thay đổi troponin đáng kể, phù hợp với ACS, có thể được biểu thị bằng sự thay đổi (Δ, %) tuyệt đối (Δ, ng/L) hoặc tương đối (%), trong đó sự thay đổi tuyệt đối cho thấy lợi thế chẩn đoán [27]. Hình 4.3 cho thấy biểu hiện troponin trong bối cảnh sinh lý bệnh của vi hoại tử hoặc hoại tử cơ tim.

Một số tác giả cho rằng sự thay đổi 20% với một số xét nghiệm và một sự thay đổi 30% vớ những xét nghiệm khác là rất đáng kể [6]. Từ góc độ chẩn đoán, có khuyến cáo sử dụng cTn như một công cụ định lượng và tránh diễn giải kết quả theo kiểu nhị phân, tức là sử dụng thuật ngữ “cTn dương tính”. Ở nồng độ cTn cao hơn, khả năng MI cao hơn; ở nồng độ thấp hơn, khả năng là thấp hơn [28]. Mặc dù mối quan hệ mạnh mẽ này giữa nồng độ và khả năng xảy ra biến cố, nhưng các bác sĩ lâm sàng phải xem xét khả năng phân tích “dương giả”, đặc biệt khi có sự không phù hợp đáng chú ý giữa các phép đo cTn và biểu hiện lâm sàng. Đối với kịch bản này, Twerenbold và cộng sự đề xuất lưu đồ sau [28].

Bác sĩ nên xét nghiệm lại với cùng một xét nghiệm, nếu có thay đổi đáng kể, và MI phải được loại trừ bằng hình ảnh hoặc chiến lược xâm lấn.

• Không có bằng chứng về MI và các phép đo cTn nối tiếp vẫn nằm dưới phân vị thứ 99 của giới hạn tham chiếu trên: dương tính giả do không thể lặp lại ngoại lệ.
• Nếu không có thay đổi sau khi xét nghiệm lại, nên đo cTn bằng cách sử dụng xét nghiệm thay thế (nếu có). Trong trường hợp cTn không phù hợp, hãy đánh giá khả năng ảnh hưởng của quá trình phân tích.
• Nếu phù hợp, hoại tử mạn tính hoặc vi hoại tử phải được nghi ngờ và nên được đánh giá bằng các kỹ thuật hình ảnh.

Tình trạng lâm sàng liên quan đến tăng biểu hiện của cTn

Bất kể nguyên nhân, sự gia tăng các giá trị cTn có liên quan đến kết cục lâm sàng xấu trong hầu hết các tình trạng lâm sàng như ở bệnh nhân MI, suy tim mạn, thuyên tắc phổi (PE), hoặc tăng áp động mạch phổi [12]. Các phép đo cTn bất thường ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định gợi ý các biến cố cấp tính dưới lâm sàng [29]. Bảng 4.5 cho thấy chẩn đoán phân biệt đối với việc cTn tăng.

ACS, hội chứng mạch vành cấp; PE, thuyên tắc phổi; PAH, tăng áp phổi; CS, phẫu thuật tim; HF, suy tim; PCI, can thiệp vành qua da; CNS, hệ thần kinh trung ương; CVA, tai biến mạch máu não; BSA, diện tích bề mặt cơ thể; DM, đái tháo đường.

HS-cTnT troponin T tim độ nhạy cao, HS-cTnI troponin I tim độ nhạy cao.

Lưu đồ chẩn đoán và thang điểm tiên đoán

Một số chiến lược dựa trên HS-cTn với các xét nghiệm nối tiếp. Hai trong số đó, lưu đồ 0/1 h và lưu đồ 0/3 h, được ESC khuyến nghị với khuyến cáo Loại I với giá trị tiên đoán âm (NPV) từ 99.1% đến 100% và 99.6% đến 100%, tương ứng [28]. Tuy nhiên, các chiến lược này nên được xem là chiến lược phân loại thay vì chiến lược chẩn đoán xác định, bởi vì các xét nghiệm hình ảnh bổ sung, chẳng hạn như chụp mạch vành xâm lấn, nghiệm pháp gắng sức, siêu âm tim, hoặc chụp cắt lớp vi tính mạch vành, là bắt buộc để chẩn đoán xác định [28]. Bảng 4.6 cho thấy các tiêu chí xác nhận và loại trừ của ESC để đánh giá nhanh bệnh nhân có tiềm năng ACS tại ER.

Thang điểm nguy cơ lâm sàng cung cấp một cách tiếp cận khác để xác định bệnh nhân có nguy cơ MI