Trạng thái tăng đông trong Covid-19: Tỷ lệ mắc, sinh lý bệnh và quản lý

covid-19

Bài viết Trạng thái tăng đông trong Covid-19: Tỷ lệ mắc, sinh lý bệnh và quản lý được dịch bởi Bác sĩ Nguyễn Thành Luân – ICU bệnh viện Hoàn Mỹ Cửu Long từ bài viết gốc The hypercoagulable state in COVID-19: Incidence, pathophysiology, and management.

TÓM TẮT

Bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) có rất nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau, từ trạng thái mang mầm bệnh không triệu chứng đến suy hô hấp nặng, rối loạn chức năng đa cơ quan và tử vong. Mặc dù ban đầu COVID-19 được xem là bệnh lý đường hô hấp, nhưng dữ liệu tích lũy nhanh chóng cho thấy nó gây ra tình trạng tăng đông độc đáo và nặng nề dẫn đến huyết khối cả động mạch và tĩnh mạch. Nồng độ D-dimer tăng cao là yếu tố nguy cơ độc lập cho kết cục xấu một cách nhất quán, bao gồm cả tử vong. Một số dấu ấn khác về mặt xét nghiệm và công thức máu cũng liên quan đến tiên lượng xấu, có thể là do mối liên hệ của chúng với huyết khối. Hiện tại người ta chưa hiểu rõ sinh lý bệnh nền tảng của trạng thái tăng đông. Tuy nhiên, dữ liệu ngày càng nhiều cho thấy các sự kiện ban đầu xảy ra tại phổi. Một đáp ứng viêm mạnh mẽ, bắt nguồn từ phế nang, kích hoạt một dòng thác huyết khối do viêm bởi rối loạn chức năng mạch máu phổi, dẫn đến tình trạng rối loạn đông máu cục bộ. Điều này được thấy rõ ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng hơn, do tình trạng tăng đông toàn thân dẫn đến huyết khối cả mạch máu lớn và nhỏ. Đáng lo ngại là người ta quan sát thấy rằng thuốc chống đông máu có thể không đầy đủ trong nhiều trường hợp, làm nổi bật sự cần thiết phải điều trị thay thế hoặc điều trị bổ sung. Nhiều nghiên cứu đang tiến hành về sinh lý bệnh của rối loạn đông máu liên quan đến COVID-19 có thể cung cấp những hiểu biết về mặt cơ chế, từ đó định hướng các chiến lược can thiệp thích hợp.

1. Giới thiệu

Loại coronavirus mới, hội chứng hô hấp cấp tính nặng do coronavirus 2 (SARS- CoV-2), xuất hiện ở Vũ Hán, Trung Quốc vào cuối năm 2019 và hiện đang là đại dịch. Căn bệnh mà nó gây ra, bệnh coronavirus 2019 (COVID-19), đã ảnh hưởng đến hơn 7 triệu người trên toàn thế giới và cướp đi hơn 400,000 sinh mạng tính đến tháng 6 năm 2020. Bệnh có phạm vi từ không triệu chứng, hoặc bệnh nhẹ đến nặng với suy đa cơ quan và tử vong. Bệnh lý rối loạn đông máu, ở dạng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và động mạch, đang nổi lên như một trong những biến chứng nặng nề nhất của COVID-19, và cho phép tiên lượng về kết cục kém. Các báo cáo về tỷ lệ mắc huyết khối khá cao mặc dù đã sử dụng thuốc chống đông cho cả mục đích điều trị và dự phòng, đặt ra câu hỏi về sinh lý bệnh độc đáo của COVID-19. Các giả thuyết được đề xuất bao gồm phản ứng viêm mạnh mẽ dẫn đến huyết khối do viêm, thông qua các cơ chế như bão cytokine, kích hoạt bổ thể và viêm nội mạc. Có bằng chứng cho thấy bản thân virus có thể kích hoạt dòng thác đông máu. Mặc dù nhiều tổ chức chuyên nghiệp đã phát triển các hướng dẫn và quy trình sử dụng thuốc chống đông máu dự phòng và điều trị, nhưng việc quản lý tối ưu đang phát triển nhanh chóng khi chúng tôi tiếp tục thu thập những hiểu biết mới về sinh lý bệnh của COVID-19.

Các nghiên cứu hồi cứu đã xác định các thông số lâm sàng có khả năng tiên lượng xấu. Ngoài các dấu ấn của rối loạn đông máu như D- dimer, thì các thông số huyết học khác đã được nghiên cứu. Số lượng bạch cầu trung tính, số lượng tế bào lympho, tỷ lệ bạch cầu trung tính/tế bào lympho và số lượng tiểu cầu có tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh. Hiện tại, rõ ràng là bệnh nhân COVID-19 có nguy cơ huyết khối tăng đáng kể, khá thường gặp mặc dù có dùng chống đông máu. Hiểu rõ hơn về sinh lý bệnh cùng với nhận ra các dấu ấn sinh học có khả năng dự đoán kết cục của bệnh là rất quan trọng để phát triển các chiến lược can thiệp thích hợp cho căn bệnh tàn khốc này. Trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt kết quả của các nghiên cứu chính và thảo luận những hiểu biết hiện tại về rối loạn đông máu và các thông số huyết học ở bệnh nhân COVID-19, cũng như sinh bệnh học và điều trị huyết khối.

2. Trạng thái tăng đông trong COVID- 19

Các đợt bùng phát coronavirus trước đây, bao gồm SARS-CoV-1 và hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS-CoV) có liên quan đến tăng nguy cơ huyết khối. Tương tự, SARS-CoV-2 mới này dường như tạo ra một trạng thái gây tăng đông mạnh mẽ, với nhiều báo cáo rộng rãi về huyết khối động mạch, tĩnh mạch và liên quan đến catheter.

2.1. Huyết khối tĩnh mạch

Thuyên tắc phổi là biểu hiện huyết khối thường gặp nhất của COVID-19. Một trong những bộ dữ liệu quan trọng đầu tiên về nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân COVID-19 nặng đã báo cáo tỷ lệ mắc VTE là 25%. Trong một nghiên cứu lớn hơn ở Hà Lan trên 184 bệnh nhân ICU mắc COVID-19, những người ít nhất được dự phòng huyết khối tiêu chuẩn có tỷ lệ mắc VTE tích lũy là 27%, với thuyên tắc phổi (PE) là thường xuyên nhất (81%). Middeldorp báo cáo tỷ lệ biến chứng huyết khối cao hơn trong dân số bệnh nhân ICU của họ (tỷ lệ tích lũy 7 ngày và 14 ngày lần lượt là 25% và 48%) so với bệnh nhân nhập viện ở các khoa phòng. Tất cả bệnh nhân ban đầu đều được điều trị dự phòng huyết khối tiêu chuẩn rồi sau đó tăng liều. Một bộ dữ liệu khác từ Pháp bao gồm 150 bệnh nhân mắc hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS) liên quan đến COVID-19 cho thấy tỷ lệ VTE là 18%, trong đó PE là phổ biến nhất. Khi so sánh với một đoàn hệ tiến cứu trước đó về ARDS không COVID-19 sau khi bắt cặp tương đồng, bệnh nhân ARDS COVID-19 có tỷ lệ biến cố huyết khối cao hơn đáng kể, chủ yếu là PE (11.7% so với 2.1%, OR 6.2, p = 0.008). Dữ liệu hiện tại quá ít để xác định các đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân COVID-19 có nhiều khả năng phát triển huyết khối. Tuy nhiên, có ý kiến cho rằng khả năng tăng đông này có thể rõ rệt hơn ở người già, giới tính nam, người da trắng và người Mỹ gốc Phi.

2.2. Huyết khối động mạch

So với huyết khối tĩnh mạch, tỷ lệ mắc huyết khối động mạch trong COVID-19 dường như không nhiều. Nó vẫn là mối quan tâm đáng kể và cần nghiên cứu thêm.

2.2.1. Nhồi máu cơ tim

Nhồi máu cơ tim (MI) được báo cáo là không thường gặp với COVID-19. Trong nghiên cứu ở Italia bởi Lodigiani bao gồm 388 bệnh nhân COVID-19, tỷ lệ mắc MI hoặc hội chứng mạch vành cấp tính là 1,1%. Nồng độ troponin đã được ghi nhận là cao hơn đáng kể ở những người không sống sót và có thể cung cấp giá trị tiên lượng. Mặc dù có nhiều giải thích cho việc sự gia tăng troponin (tổn thương thận, viêm cơ tim), nhưng tổn thương thiếu máu cục bộ do vỡ mảng bám và hậu quả là nhồi máu hoặc thứ phát do mất cung – cầu đã được báo cáo, và được cho là một nguyên nhân khác của tổn thương cơ tim.

2.2.2. Đột quỵ

Đột quỵ thiếu máu cục bộ được báo cáo đầu tiên bởi nghiên cứu ở Hà Lan. Nghiên cứu khác ở New York City (New York) của Oxley báo cáo sự gia tăng đáng báo động, gấp 7 lần, về đột quỵ mạch máu lớn ở nhóm <50 tuổi (5 bệnh nhân trong khoảng thời gian 2 tuần trong đại dịch COVID-19 so với 0.7 bệnh nhân trong khoảng thời gian tiền COVID). Báo cáo loạt trường hợp khác về ba bệnh nhân COVID-19 biểu hiện đột quỵ và thiếu máu cục bộ chi. Biểu hiện lâm sàng với đột quỵ thiếu máu cục bộ cũng được ghi nhận bởi Klok (3.7%) và Lodigiani (2.5%).

2.2.3. Huyết khối vi mạch máu

Một số báo cáo lâm sàng cho thấy bằng chứng về bệnh lý vi mạch huyết khối (TMA) ở bệnh nhân COVID-19, đáng chú ý nhất là tử thiết phổi. Trong một nghiên cứu của Menter, năm trong số mười một bệnh nhân có bằng chứng vi huyết khối trong tử thiết phổi, và báo cáo loạt ca khác của Ackermann cho thấy huyết khối lan rộng với bệnh lý vi mạch trong tử thiết phổi của bảy bệnh nhân COVID-19. Các tác giả đã so sánh những phát hiện này với những người mắc bệnh cúm nặng và phát hiện rằng vi huyết khối phế nang phổ biến gấp 9 lần ở bệnh nhân COVID-19 (p <0.001). Thật thú vị, một báo cáo từ Trung Quốc đã mô tả sự hiện diện của huyết khối vi mạch máu lan rộng ở các cơ quan ngoài phổi nơi coronavirus không được phát hiện, cho thấy một cơ chế khác ngoài nhiễm virus đang hoạt động. Tian đã cung cấp bằng chứng về vi huyết khối trong các mẫu bệnh phẩm thu được từ hai bệnh nhân không có triệu chứng đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ khối u phổi và sau đó được phát hiện dương tính với COVID-19. Xét nghiệm bệnh học cho thấy thâm nhiễm tế bào viêm loang lổ với các khu vực tập trung của cặn lắng fibrin, cho thấy trạng thái tăng đông tại chổ trong mô phổi có thể xảy ra sớm. Hơn nữa, TMA có thể góp phần vào các phát hiện về nhiều biểu hiện và vị trí bất thường của huyết khối đã được mô tả trong một số báo cáo lâm sàng. Phát ban dạng chilblain do COVID-19 đã được báo cáo, sinh thiết mô bệnh học cho thấy bệnh lý vi mạch được cho là gây ra bởi một phản ứng interferon mạnh mẽ đối với virus. Các tổn thương dạng chilblain cũng đã được báo cáo ở thanh thiếu niên không có triệu chứng. Viêm mạch dạng lưới thoáng (transient livedo reticularis) qua đã được báo cáo ở hai bệnh nhân và được cho là thứ phát sau rối loạn đông máu. Một số báo cáo đã đề cập đến các trường hợp thiếu máu cục bộ ruột, thiếu máu cục bộ chi hoặc ngọn chi và thiếu máu cục bộ da. Tổn thương thận được thấy trong COVID-19 có liên quan đến độc tính trực tiếp của virus hoặc tổn thương nội mô/vi mạch máu chưa được thiết lập. Một tổng quan của 26 báo cáo tử thiết không tìm thấy bằng chứng về vật chất xơ hóa trong hệ mạch máu thận, trong khi điều này được tìm thấy ở 3 trong số 18 bệnh nhân trong một tổng quan tử thiết khác.

3. Sinh lý bệnh của rối loạn đông máu trong COVID-19: huyết khối viêm

Ngoài bằng chứng tại giường về tình trạng tăng đông trong COVID-19, các xét nghiệm cũng phù hợp với trạng thái tăng huyết khối như tăng D-dimer, fibrinogen, yếu tố VIII (FVIII), yếu tố von Willebrand (vWF), giảm antithombin và TEG. Mặc dù bệnh nặng được biết là gây ra tình trạng tăng đông do bất động, thở máy, thiết bị xân lấn tĩnh mạch trung tâm và thiếu hụt dinh dưỡng, nhưng COVID-19 dường như gây ra trạng thái tăng đông thông qua các cơ chế độc đáo của SARS-CoV-2 và vấn đề chủ yếu nằm ở tương tác qua lại giữa huyết khối và tình trạng viêm [45,46].

Mối quan hệ nhân quả, hai chiều giữa viêm và huyết khối đã được thiết lập tốt. COVID-19 gây ra tình trạng viêm nặng nề, rõ ràng từ nhiều báo cáo về nồng độ cao của CRP, lactate dehydrogenase, ferritin, interleukin-6 và D-dimer. Nồng độ IL-6 và fibrinogen cho thấy là tương quan với nhau ở bệnh nhân COVID-19, cung cấp sự tin cậy về ý tưởng về huyết khối do viêm [46]. Các nhà nghiên cứu hiện tin rằng sự kiện kích gợi gây ra vòng xoắn viêm và huyết khối bắt nguồn từ phế nang phổi, nơi SARS-CoV-2 đi vào biểu mô phế nang thông qua thụ thể ACE2. Hậu quả là một phản ứng viêm nghiêm trọng được bắt đầu tạo tiền đề cho huyết khối thông qua một số cơ chế. Chúng tôi đề xuất các cơ chế sau đây tập trung vào khía cạnh sinh lý bệnh của huyết khối viêm do COVID-19, được tóm tắt trực quan trong Hình 1.

3.1. Rối loạn đông máu nội mạch cục bộ

Báo cáo của Tang đã mô tả một tỷ lệ khá cao (71.4%) bệnh nhân COVID-19 đáp ứng tiêu chí ISTH của rối loạn đông máu nội mạch lan tỏa (DIC). Tuy nhiên, cho đến nay, bằng chứng rõ ràng về DIC trên lâm sàng trong COVID-19 vẫn còn thiếu. Có thể các bất thường về xét nghiệm được ghi nhận là sự phản ánh của rối loạn đông máu cục bộ trong mạch máu phổi, do tình trạng viêm phế nang nặng. Quá trình này tiến triển vào tuần hoàn hệ thống có thể giải thích các biến chứng vi huyết khối và dẫn đến suy đa cơ quan. Trên thực tế, Ciceri đề xuất gọi tên sinh lý bệnh học này là hội chứng huyết khối viêm gây tắc nghẽn vi mạch máu phổi mạch phổi do COVID-19 hoặc MicroCLOTS. Nhóm nghiên cứu cho rằng, ở những cá nhân được dự báo kết cục nặng, tổn thương virus ban đầu xảy ra trong phế nang tạo ra tình trạng viêm và huyết khối vi mạch phổi cục bộ. Điều này được gây ra bởi rối loạn chức năng nội mô lan lỏa hơn và huyết khối viêm trong hệ vi mạch não, thận và các cơ quan khác dẫn đến tình trạng tăng đông và suy đa cơ quan.

3.2. Các cytokine viêm

Sự phóng thích cytokine quá mức tạo tiền đề để gây ra tình trạng bệnh nguy kịch được ghi nhận ở những bệnh nhân trẻ tuổi mà không có bệnh lý nền. Nồng độ cao hơn của một số cytokine và chemokine viêm có liên quan đến mức độ nặng của bệnh và tử vong trong nhiều nghiên cứu. Các thành phần cytokine ở những bệnh nhân COVID- 19 nặng bao gồm sự gia tăng sản xuất IL- 6, IL-7, TNF và các chemokine viêm như CCL2, CCL3 và thụ thể IL-2 hòa tan, một thành phần tương tự đã được thấy trong các hội chứng phóng thích cytokine, chẳng hạn như hội chứng kích hoạt đại thực bào. Sự phóng thích cytokine quá mức góp phần gây huyết khối thông qua nhiều cơ chế, bao gồm kích hoạt các tế bào đơn nhân, bạch cầu trung tính và nội mô, tất cả đều tạo ra trạng thái tăng tạo huyết khối.

3.3. Kích hoạt & rối loạn chức năng nội mô

Trạng thái tăng đông trong covid-19
Hình 1. Sinh lý bệnh của trạng thái tăng đông trong COVID-19. Sự hiểu biết hiện tại về sinh lý bệnh học của rối loạn đông máu do COVID-19 xoay quanh tương tác qua lại hai chiều giữa tình trạng viêm (mũi tên vàng) và huyết khối (mũi tên đen). COVID-19 gây ra một phản ứng viêm mạnh mẽ bắt nguồn từ phế nang. Việc phóng thích các cytokine viêm dẫn đến kích hoạt các tế bào biểu mô, bạch cầu đơn nhân và đại thực bào. Các tế bào nội mô nhiễm trực tiếp thông qua thụ thể ACE2 cũng dẫn đến kích hoạt và rối loạn chức năng nội mô, biểu hiện TF, kích hoạt tiểu cầu và tăng nồng độ VWF và FVIII, tất cả đều góp phần tạo ra thrombin và hình thành cục máu đông. Ngược lại, thrombin gây ra tình trạng viêm thông qua ảnh hưởng của nó đến tiểu cầu thúc đẩy sự hình thành NET trong bạch cầu trung tính. Nó cũng kích hoạt nội mô thông qua thụ thể PAR, dẫn đến việc giải phóng C5A làm kích hoạt thêm bạch cầu đơn nhân. Các cơ chế này hiện đang là giả thuyết dựa trên những phát hiện hiện có trong COVID-19 và những hiểu biết trước đây về tương tác qua lại giữa viêm và huyết khối. ACE2: Angiotensin-converting enzyme 2. FVIII: Yếu tố VIII. IL: Interleukin. NET: Bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính. TF: Yếu tố mô. TNF: Yếu tố hoại tử khối u. VWF: yếu tố von Willebrand.

Varga lần đầu tiên báo cáo rối loạn chức năng nội mô ở nhiều giường mạch máu trên mẫu bệnh phẩm thu được từ ba bệnh nhân sau khi tử vong. Trong loạt 7 bệnh nhân của Ackerman, tử thiết phổi ở bệnh nhân COVID-19 cho thấy tổn thương nội mô nghiêm trọng với sự hiện diện của virus nội bào, cũng như huyết khối lan rộng với bệnh lý vi mạch máu. Hơn nữa, nồng độ VWF và FVIII tăng đáng kể ở bệnh nhân COVID-19 gợi ý tình trạng kích hoạt nội mô ở những bệnh nhân này. Kích hoạt hoặc rối loạn chức năng nội mô với COVID-19 có thể xảy ra thông qua nhiều cơ chế. Điều này bao gồm các cytokine viêm được tạo ra trong mô kẽ phổi, kích hoạt các thành phần bổ thể trong máu, hoặc có thể, là kết quả trực tiếp từ nhiễm SARS-CoV-2 của các tế bào nội mô thông qua thụ thể ACE2. Ngược lại, viêm nội mạc là tiền thân chủ yếu của huyết khối. Quan sát cho thấy giới tính nam, béo phì, tăng huyết áp và đái tháo đường là những yếu tố tiên lượng kém đối với bệnh COVID-19 nặng hỗ trợ thêm cho giả thuyết này do sự hiện diện của rối loạn điều hòa nội mô ngay từ đầu do bệnh lý nền ở những bệnh nhân này. Liệu các kháng thể kháng phospholipid (aPL) có góp phần gây rối loạn chức năng và kích hoạt nội mô trong COVID-19 hay không vẫn còn chưa rõ ràng. Kháng thể anticardiolipin, kháng thể β2 glycoprotein và chất chống đông lupus dương tính, tất cả chúng đã được báo cáo trong một vài nghiên cứu. Sự hiện diện của kháng thể aPL trong dân số nói chung, đặc biệt là trong tình trạng nhiễm khuẩn, là thường gặp. Ngoài ra, Zhang báo cáo kháng thể IgA aPL cũng góp phần vào tình trạng huyết khối, nhưng còn gây tranh cãi. Nhiều xét nghiệm chất chống đông lupus rất nhạy cảm với CRP và dẫn đến kết quả dương tính giả trong những tình trạng bệnh lý mà CRP tăng cao rõ rệt như COVID-19. Do đó, mối liên quan lâm sàng của những phát hiện này vẫn chưa được xác định.

3.4. Tế bào thực bào đơn nhân (Mononuclear phagocytes: MNPs)

Các tế bào đơn nhân và đại thực bào được giả thuyết rằng đóng một vai trò quan trọng trong viêm và huyết khối trong COVID-19. Liao đã chứng minh rằng MNPs chiếm 80% tổng lượng dịch phế quản-phế nang từ bệnh nhân COVID-19 nặng, so với 60% và 40% lần lượt trong trường hợp nhẹ và nhóm chứng khỏe mạnh. Hơn nữa, thành phần của các tế bào được đặc trưng bởi sự phong phú của đại thực bào có nguồn gốc tế bào đơn nhân viêm ở những bệnh nhân nặng. Dịch phế quản-phế nang ở bệnh nhân nặng được làm giàu bằng các chemokine huy động bạch cầu đơn nhân. Bệnh nhân COVID-19 cần nhập ICU được ghi nhận có sự gia tăng đáng kể các quần thể đơn nhân CD14+, CD16+ sản xuất IL-6 trong máu ngoại vi. Trong một nghiên cứu khác cho thấy bạch cầu đơn nhân lưu hành sản xuất kéo dài TNF-a và IL-6, một mẫu hình khác với nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn hoặc cúm. Tương tự như vậy, những phân tích sau tử vong của bệnh nhân dương tính với COVID-19 cho thấy các đại thực bào mô bạch huyết bị nhiễm các hạt virus SARS- CoV-2 biểu hiện IL-6. Hơn nữa, sự hiện diện của đại thực bào IL-6+ có liên quan đến giảm trầm trọng lympho bào từ mô bạch huyết. Những phát hiện này cho thấy COVID-19 có liên quan đến hình ảnh lâm sàng và xét nghiệm tương tự như hội chứng kích hoạt đại thực bào (macrophage- activation syndrome: MAS). Tuy nhiên, có một số đặc điểm phân biệt hiện diện trong COVID-19, chẳng hạn như nồng độ fibrinogen cao hơn, rối loạn chức năng gan và tăng ferritin ít rõ rệt như trong MAS cổ điển. Hiện tại, các cơ chế chính xác mà thông qua đó COVID-19 gây kích hoạt các tế bào đơn nhân và đại thực bào vẫn chưa rõ ràng. Tuy nhiên, dữ liệu tích lũy cho thấy vai trò của MNPs trong việc gây ra tình trạng bệnh nặng, bao gồm cả biến chứng tăng tạo huyết khối. Điều này không có gì đáng ngạc nhiên khi hiểu rằng các tế bào đơn nhân được kích hoạt nhanh chóng điều hòa tăng biểu hiện yếu tố mô (tissue factor: TF). Nó kích hoạt dòng thác đông máu dẫn đến sản xuất thrombin, từ đó tạo huyết khối, kích hoạt tiểu cầu và khuếch đại các con đường gây viêm, chủ yếu thông qua tín hiệu PAR.

3.5. Bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính (neutrophil extracellular traps: NETs)

Trong khi tăng bạch cầu trung tính và tỷ số bạch cầu trung tính/lympho (neutrophil- lymphocyteratio: NLR) tăng cao đã được báo cáo bởi nhiều nghiên cứu, là dự đoán về kết cục bệnh tồi tề hơn hiện nay, thì sự đóng góp của bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính vào sinh lý bệnh COVID-19 chỉ được báo cáo gần đây. NETs có liên quan đến nhiều loại rối loạn bao gồm ARDS liên quan đến cúm và viêm huyết khối. Yu báo cáo nồng độ NETs huyết thanh tăng ở bệnh nhân dương tính COVID-19 nhập viện dựa trên phát hiện sự gia tăng của cell-free DNA, myeloperoxidase-DNA và citrullinated histone ở 50 bệnh nhân COVID-19. Điều này đặc biệt được ghi nhận ở bệnh nhân nhập viện và thở máy. Hơn nữa, huyết thanh thu được từ những bệnh nhân này đã kích thích tạo ra NET trong bạch cầu trung tính kiểm chứng. Kết hợp với tài liệu liên kết NETs với các bệnh lý phổi và viêm huyết khối, những dữ liệu này bắt đầu cho thấy NETs là nguyên nhân gây tổn thương cơ quan, huyết khối lan rộng và tử vong được ghi nhận trong nhiễm COVID-19. Cuối cùng, một bản thảo gần đây của Barnes đã mô tả rất nhiều sự thâm nhiễm bạch cầu trung tính ở mao mạch phổi của ba bệnh nhân COVID-19 tử vong và cho thấy việc kích hoạt bạch cầu trung tính bất thường và tạo ra NET có thể gây ra cơn bão cytokine và kết cục bệnh nặng trong bệnh cảnh này.

3.6. Bệnh lý vi mạch qua trung gian bổ thể

Các nghiên cứu trước đây trên mô hình động vật cung cấp bằng chứng về việc kích hoạt bổ thể trong huyết thanh và mô phổi. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy vai trò chính của rối loạn điều hòa kích hoạt bổ thể trong COVID-19 nặng. Một số báo cáo về khám nghiệm tử thi đã cung cấp bằng chứng về TMA, bao gồm huyết khối hyaline trong các mạch máu nhỏ của phổi và các cơ quan khác. Một trong những báo cáo đó là kết quả sinh thiết phổi và da cho thấy một bệnh lý mạch máu nghèo huyết khối viêm với sự lắng động bổ thể. Một nghiên cứu ở Trung Quốc đã quan sát thấy sự tăng cường kích hoạt bổ thể ở bệnh nhân COVID-19, cũng như làm tăng đáng kể nồng độ C5a trong huyết tương trong các trường hợp nặng. Rối loạn điều hòa kích hoạt hệ thống bổ thể có thể là một yếu tố góp phần lớn vào bão cytokine, đặc biệt thông qua các tác dụng gây viêm của anaphylatoxin C3a và C5a. Những tác dụng này dường như trở nên bất lợi hơn ở những bệnh nhân có khuynh hướng di truyền về giảm điều hòa bổ thể, có thể góp phần vào các phát hiện TMA và rối loạn chức năng cơ quan sau đó.

3.7. Rối loạn điều hòa hệ thống renin angiotensin (renin angiotensin system: RAS)

Mặc dù rối loạn chức năng RAS được biết là có vai trò quan trọng trong ARDS nói chung, nhưng hệ thống này đặc biệt quan trọng trong nhiễm COVID-19 vì nhiều lý do. SARS-CoV-2 sử dụng protein Spike (S) của nó và hợp nhất với enzyme Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) nằm trên màng tế bào của tế bào người để xâm nhập vào tế bào. ACE2 tương đồng với ACE, chia tách angiotensin I (ANGI) để tạo ra ANGII. ANGII liên kết với thụ thể Angiotensin type I (AT1R) dẫn đến co mạch và tăng huyết áp. Bất hoạt ANGII bởi ACE2 gây giãn mạch. Ngược lại, ANGII cũng điều hòa âm ACE2, nằm trên các tế bào biểu mô phế nang phổi, tế bào biểu mô ống thận, tế bào ruột của ruột non, tế bào nội mô, tế bào cơ tim, nguyên bào sợi và tế bào quanh mạch trong tim. SARS-CoV-2 có ái lực cao với ACE2 và sự gắn kết của SARS-CoV-2 dẫn đến mất ACE2 do virus xâm nhập và ACE2 rụng đi. ACE2 giảm làm ức chế sự giáng hóa ANGII dẫn đến ANGII dư thừa liên kết với AT1R và làm tăng tổn thương phổi. Cuối cùng, các nghiên cứu cho thấy ANGII liên kết với AT1R có thể kích thích giải phóng IL-6, góp phần thêm vào hội chứng bão cytokine điển hình của nhiễm COVID-19 nặng. Hỗ trợ giả thuyết này là bằng chứng cho thấy tăng nguy cơ mắc bệnh nặng ở bệnh nhân SARS-CoV hoặc cúm H7N5 có nồng độ ANGII cao hơn. Hơn nữa, trong các nghiên cứu gần đây trên bệnh nhân dương tính COVID-19, tải lượng virus và tổn thương phổi tương quan trực tiếp với nồng độ ANGII huyết tương. Ngoài ra, COVID-19 dường như gây ra kết cục tồi tệ hơn ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp, bệnh tim mạch và đái tháo đường, tất cả đều liên quan đến việc giảm biểu hiện ACE2 ngay từ đầu cho thấy sự mất cân bằng mức ACE/ACE2. Người ta đã chứng minh rằng ANGII làm tăng biểu hiện TF và PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1) bởi các tế bào nội mô thông qua AT1R, dẫn đến trạng thái tăng đông. Do đó, dường như những gián đoạn này trong các con đường RAS, ngoài nhiều con đường được mô tả ở trên, có khả năng góp phần vào tình trạng tăng đông của COVID-19, và từ đó làm tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong của bệnh cảnh này. Hiện nay, việc nghiên cứu nhanh chóng các cơ chế phân tử có liên quan là rất cần thiết để đạt được sự hiểu biết tốt hơn về sinh lý bệnh và có các biện pháp điều trị thích hợp, kịp thời.

4. Ảnh hưởng của bất thường công thức máu

COVID-19 có liên quan đến ảnh hưởng đáng kể đến hệ huyết học và đông cầm máu. Trong phần này, chúng tôi sẽ xem xét dữ liệu hiện có về các thông số huyết học thường gặp và ý nghĩa tiên lượng của chúng. Bảng 4 tóm tắt về các thông số huyết học từ các nghiên cứu khác nhau.

4.1. Số lượng bạch cầu trung tính

Mặc dù các nghiên cứu ban đầu từ Vũ Hán đã báo cáo giảm bạch cầu ở bệnh nhân nhập viện dương tính COVID-19, nhưng các báo cáo tiếp theo cho thấy xu hướng số lượng bạch cầu trung tính cao hơn ở những bệnh nhân cần nhập ICU (ANC 4.2 so với 2.6 × 109 /L, p = 0.17). Do đó, những bệnh nhân cần chăm sóc ICU đã phát triển tăng bạch cầu trung tính trong quá trình nằm viện, với số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (Absolute Neutrophil Count: ANC) có trung vị tối đa là 11.6 × 109 /L, so với 3.5 × 109 /L trong nhóm không ICU (p <0.001). Hơn nữa, hồi cứu 25 bệnh nhân COVID- 19 tử vong tại Vũ Hán cho thấy số lượng bạch cầu trung tính có xu hướng tăng lên trước khi chết trong 87.5% bệnh nhân có dữ liệu có thể đánh giá được.

4.2. Số lượng tế bào lympho

Số lượng tế bào lympho đã thu hút nhiều sự chú ý ở bệnh nhân COVID-19 và các nghiên cứu liên tục báo cáo sự hiện diện của giảm lympho trong bối cảnh này. Trong báo cáo từ Trung Quốc, có đến 83.2% bệnh nhân bị giảm lympho bào khi nhập viện. Điều quan trọng, giảm lympho là một dấu hiệu đồng nhất của tiên lượng xấu. Do đó, khi so sánh 109 bệnh nhân tử vong ở Vũ Hán với 116 bệnh nhân đã hồi phục, thì những bệnh nhân tử vong có số lượng tế bào lympho giảm hơn (0.63 so với 1.0 × 109 /L) và giảm tỷ lệ phần trăm lympho bào. Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên 191 bệnh nhân với 54 tử vong, số lượng tế bào lympho thấp nhất vào ngày thứ 7 từ khi khởi bệnh ở những người sống sót và sau đó được cải thiện, trong khi giảm lympho nghiêm trọng được quan sát thấy cho đến khi tử vong ở những người không sống sót. Wang báo cáo rằng những người không sống sót đã phát triển giảm lympho nghiêm trọng hơn theo thời gian. Lympho bào máu ngoại biên (bằng kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy) của bệnh nhân COVID-19 cần chăm sóc ICU cho thấy số lượng CD45+, CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ và CD16/56+ thấp hơn đáng kể, mà không đảo ngược tỷ số CD4/CD8. Điều thú vị là, trong khi số lượng tế bào T CD4+ và CD8+ đều giảm, thì cả tỷ lệ và số lượng tế bào B đều không bị ảnh hưởng hoặc thậm chí tăng lên ở hầu hết bệnh nhân. Hơn nữa, sự sản xuất IFN-γ bởi các tế bào T CD4+ chứ không phải các tế bào T CD8+ hoặc các tế bào NK có xu hướng thấp hơn trong các trường hợp nặng. Cuối cùng, các tế bào T CD8+ lưu hành có chứa nồng độ cao của các hạt gâ