Đái tháo đường là gì?
Đái tháo đường là một tình trạng bệnh lý nội tiết – chuyển hóa khá phổ biến hiện nay. Bệnh đặc trưng bởi tình trạng đường huyết tăng cao kéo dài, đi kèm với đó là một số triệu chứng và biến chứng có thể nguy hiểm đến tính mạng nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời.
Đái tháo đường hiện nay đang nổi lên là một trong những bệnh không lây phổ biến và gây tử vong nhiều nhất trên thế giới. Trước đây, bệnh được cho là chỉ phát triển nhiều ở những nước đã phát triển, những nơi có đời sống kinh tế – xã hội cao. Nhưng hiện nay, nó đã có xu hướng ngược lại, đang ngày càng lan rộng ra ở các nước đang phát triển và kém phát triển, mà Việt Nam cũng nằm trong số đó.
Phổ biến nhất là đái tháo đường type 2 (xảy ra với tỷ lệ 90-95%), thường xảy ra ở người lớn, khi cơ thể kháng insulin hoặc không tạo ra đủ insulin. Trong ba thập kỷ qua, tỷ lệ hiện mắc đái tháo đường type 2 đã tăng lên đáng kể ở các quốc gia thuộc mọi mức thu nhập. Đái tháo đường type 1, từng được gọi là đái tháo đường vị thành niên hoặc đái tháo đường phụ thuộc insulin, là một tình trạng mạn tính trong đó tuyến tụy tự sản xuất ít hoặc không có insulin. Đối với những người mắc đái tháo đường, việc tiếp cận với điều trị phải chăng, bao gồm cả Insulin, là rất quan trọng đối với sự sống còn của họ. Một mục tiêu được thống nhất trên toàn cầu để ngăn chặn sự gia tăng đái tháo đường và béo phì đến năm 2025.
Năm 2017, theo IDF (Liên đoàn Đái tháo đường Thế giới), toàn thế giới có khoảng 425 triệu người mắc đái tháo đường. Trung bình trong quần thể dân số trưởng thành (20-79 tuổi), cứ 11 người thì có 1 người mắc đái tháo đường. Ước tính cứ 2 người trưởng thành (20-79 tuổi) bị đái tháo đường thì có 1 người không được chẩn đoán (khoảng 212 triệu người). Tổng chi phí y tế mà các chính phủ hoặc người dân trên toàn thế giới phải chi ra cho đái tháo đường là 727 tỷ USD, chiếm 12% tổng chi phí dành cho y tế trên toàn thế giới. Một vấn đề đáng quan tâm, đó là ¾ số người được chẩn đoán đái tháo đường nằm trong các quốc gia đang phát triển và kém phát triển. Trong tổng số bệnh nhân bị đái tháo đường đó, hơn 1.1 triệu là trẻ em và trẻ vị thành niên bị đái tháo đường type 1. Ước tính đến năm 2045, sẽ có khoảng 629 triệu người mắc đái tháo đường trên toàn thế giới, tương đương với tỷ lệ khoảng cứ 10 người trưởng thành (20-79 tuổi) thì có 1 người bị đái tháo đường, và khi đó gánh nặng y tế phải chi trả cho những bệnh nhân đái tháo đường này sẽ tăng lên đến 776 tỷ USD.
Đầu những năm 2000, tỷ lệ hiện mắc đái tháo đường trong dân số nước ta là khoảng 2-3%. Đến đầu những năm 2010, tỷ lệ dân số mắc đái tháo đường rơi vào khoảng 5-6%. Và cho đến hiện tại (năm 2020), tỷ lệ hiện mắc đái tháo đường ở nước ta tăng lên đến 7-8%.
Ngoài đái tháo đường type 1 và type 2 như đã được mô tả ở trên, còn một vài kiểu đái tháo đường khác chưa được phân loại vào đó, ví dụ như đái tháo đường thai kỳ, đái tháo đường do thận hay đái tháo đường gây ra do thuốc (như do sử dụng các glucocorticoids).
Insulin là gì và vai trò của insulin
Insulin là một hormone nội tiết do các tế bào β trong tiểu đảo Langerhans của tuyến tụy tiết ra. Về mặt cấu trúc, insulin là một polypeptide có chứa 51 acid amin và chia thành 2 chuỗi: Chuỗi A chứa 21 acid amin, và chuỗi B chứa 30 acid amin. Hai chuỗi được nối với nhau bằng hai cầu disulfide và có thêm một cầu disulfide nằm trong chuỗi A. Phần đặc hiệu đặc trưng cho loài chỉ tập trung vào một số acid amin (bao gồm các acid amin có số thứ tự 8, 9, 10, 11, 12 và 14 của chuỗi A và acid amin thứ 30 của chuỗi B). Các cầu disulfide này đảm bảo cấu trúc không gian của insulin. Nếu chúng bị gãy thì tác dụng của insulin cũng sẽ mất đi.
Ban đầu insulin được tổng hợp dưới dạng preproinsulin. Sau đó nó nhanh chóng được cắt bớt vài acid amin để trở thành dạng dự trữ proinsulin. Proinsulin này khi cần thiết sẽ được cắt tiếp một chuỗi peptide nữa (gọi là C-peptide) để trở thành insulin. Định lượng nồng độ C-peptide trong máu đóng một vai trò quan trọng trong đánh giá khả năng bài tiết insulin của tế bào β đảo tụy.
Insulin receptor là một glycoprotein có cấu tạo như sau:
Hai chuỗi α giống nhau, nằm gần nhau trên màng tế bào, có trọng lượng phân tử xấp xỉ 130,000 Da. Hai chuỗi này được nối với nhau bằng cầu nối disulfide và có vị trí đặc hiệu để nhận biết và gắn với insulin.
Hai chuỗi β giống nhau, nằm xuyên màng tế bào, có trọng lượng phân tử cỡ khoảng 90,000 Da. Chuỗi β có hoạt tính tyrosine kinase. Chuỗi β được nối với chuỗi α cũng thông qua cầu nối disulfide.
Tác dụng của insulin:
- Chuyển hóa glucid: Insulin làm hạ glucose huyết do tăng vận chuyển glucose vào trong tế bào, đặc biệt là các tế bào gan, cơ vân và mô mỡ. Cơ chế như sau: Khi insulin khi kết hợp với vị trí gắn trên chuỗi α, chuỗi β sẽ bị tác động tự phosphoryl hóa tyrosine của chính bản thân nó. Sau khi gốc tyrosine của chuỗi β bị phosphoryl hóa, các gốc tyrosine của các protein khác trong bào tương cũng lần lượt bị phosphoryl hóa. Điều này tạo ra con đường tín hiệu đến các nang dự trữ trong tế bào. Các nang này chứa những protein vận chuyển glucose, chúng di chuyển tới màng tế bào, hòa màng và hướng chất vận chuyển glucose ra ngoài. Các protein vận chuyển glucose này sẽ tăng cường vận chuyển glucose vào trong tế bào với tốc độ nhanh. Điều này làm hạ glucose máu. Khi nồng độ glucose trong nội bào cao, sự feedback âm xảy ra, insulin rời khỏi vị trí gắn trên chuỗi α, các protein chịu trách nhiệm vận chuyển glucose được thu hồi trở lại trong các nang dự trữ và trở về vị trí ban đầu.
Ngoài ra, insulin cũng tăng tổng hợp và ức chế giáng hóa glycogen tại gan thông quan con đường enzyme, hoạt hóa glycogen synthetase và ức chế glycogen phosphorylase. Insulin cũng ức chế tân tạo đường từ các thành phần khác (acid béo tự do, acid amin).
Hiện nay, các nhà khoa học đã biết tới nhiều hệ vận chuyển glucose. Người ta thường quan tâm đến hai hệ vận chuyển chính là GLUT2 và GLUT4. GLUT4 có nhiều ở tế bào cơ và mô mỡ, có tác dụng hấp thu glucose vào tế bào khi có mặt insulin. Còn GLUT2 có chủ yếu ở tế bào β tiểu đảo, gan, thận, ruột, nó có tác dụng điều hòa giải phóng insulin, từ đó điều hòa nồng độ glucose.
- Chuyển hóa lipid: Tăng tổng hợp và dự trữ, đồng thời giảm thoái hóa lipid. Insulin do đó ức chế sự sinh ra các thể ketone, làm giảm nồng độ acid béo tự do, giảm triglyceride huyết tương.
- Chuyển hóa protid: Insulin làm acid amin tăng vào tế bào, tăng tổng hợp và giảm giáng hóa protein.
Tại sao lại cần phải điều trị đái tháo đường
Cần điều trị đái tháo đường vì bệnh lý này có thể gây ra các biến chứng nguy hiểm, làm giảm chất lượng cuộc sống và tăng tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân.
Các biến chứng của đái tháo đường có thể kể đến ở đây là:
Hôn mê do nhiễm toan ketone:
Đây là biến chứng thường gặp trong đái tháo đường type 1. Các tế bào không thể sử dụng glucose làm năng lượng (do thiếu hụt insulin tuyệt đối trong đái tháo đường type 1) nên chúng sử dụng thay thế bằng lipid và protein. Khi lipid bị phá hủy quá nhiều trong thời gian ngắn (đái tháo đường type 1 thường có khởi phát rầm rộ chứ không từ từ như đái tháo đường type 2), chúng tạo ra nhiều thể ketonic trong máu. Các thể ketone này đều có tính acid (ngoại trừ acetone), làm máu bị nhiễm toan, gọi là nhiễm toan ketone (một dạng nhiễm toan chuyển hóa). Nhiễm toan ketone nặng có thể dẫn đến hôn mê và tử vong nếu không được điều trị kịp thời. Trên lâm sàng, có thể dễ dàng chẩn đoán được nhiễm toan ketone thông qua các triệu chứng: nhịp thở Kussmaul (biểu hiện các quá trình liên tục sau trong một chu kỳ thở: hít vào sâu – ngừng thở ngắn – thở ra nhanh – ngừng thở lâu hơn), hơi thở có mùi ketone và nước tiểu cũng có thể ketone.
Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu:
Biến chứng này lại hay gặp trong đái tháo đường type 2 hơn, khi bệnh nhân bị đái tháo đường nặng với đường huyết rất cao. Bệnh nhân hôn mê do tình trạng mất nước nặng do áp lực thẩm thấu tăng cao. Lý do là bởi nồng độ glucose ngoại bào quá cao (do rối loạn tiết insulin và kháng insulin trong đái tháo đường type 2 làm glucose không vào được tế bào) hút nước từ nội bào ra ngoại bào, đồng thời glucose máu cao quá ngưỡng tái hấp thu của thận (cụ thể là tại ống lượn gần, giới hạn tái hấp thu glucose là 10 mmol/L), làm cho glucose thoát ra ngoài theo nước tiểu, làm tăng áp lực thẩm thấu trong lòng ống thận và hút nước ra lòng ống thận, theo đó gây đa niệu thẩm thấu, từ đó mất nước ngoại bào.
Tình trạng hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu này không có hoặc ít có thể ketone trong nước tiểu, hơi thở không có mùi của ketone và cũng không có nhịp thở Kussmaul.
Biến chứng mạch máu nhỏ:
- Suy giảm thị lực, mù lòa
Các vi mạch ở mắt bị tổn thương do nồng độ glucose máu cao và quan trọng không kém, do tăng huyết áp (biến chứng mạch máu lớn của đái tháo đường), từ đó làm suy giảm thị lực, đục thủy tinh thể, phù hoàng điểm, bệnh võng mạc đái tháo đường, cuối cùng là dẫn đến mù lòa.
- Bệnh thận mạn, suy thận
Huyết áp cao (biến chứng mạch máu lớn của đái tháo đường) và tổn thương các mao mạch thận, xơ hóa mao mạch cuối cùng dẫn đến giảm mức lọc cầu thận, suy thận mạn. Bệnh thận đái tháo đường diễn biến âm thầm và thường khi được phát hiện thì bệnh đã tiến triển nặng.
- Bệnh lý thần kinh
Các mao mạch cung cấp máu cho các dây thần kinh bị tổn thương cũng vì các lý do tương tự như trên, kết quả là viêm dây thần kinh, hỏng dây thần kinh (gây mất cảm giác vĩnh viễn).
- Nhiễm trùng
Bệnh nhân đái tháo đường thường hay gặp phải nhiễm trùng vì nhiều lý do như: hệ miễn dịch suy yếu do bạch cầu bị hạn chế di chuyển khi nồng độ glucose trong máu cao, các hệ thống vi mạch bị tổn thương làm cho tuần hoàn máu lưu thông đến vùng nhiễm trùng kém, dẫn đến chậm lành hoặc lâu khỏi nhiễm trùng, với các nhiễm trùng ở các cơ quan hay phải tiếp xúc với môi trường ngoài như da, hai nguyên nhân quan trọng có thể góp phần vào nhiễm trùng là thứ nhất, do thị lực suy giảm, bệnh nhân không thể tránh được các va chạm gây ra vết thương hở và cũng khó có thể phát hiện ra chúng, đặc biệt là khi nó ở bàn chân, thứ hai là biến chứng trên thần kinh làm cho bệnh nhân không có cảm giác đau, từ đó không nhận ra và không đề phòng được với nhiễm trùng.
Trường hợp những bệnh nhân bị loét bàn chân đái tháo đường, với ban đầu là loét vô khuẩn, sau đó là loét nhiễm trùng, dẫn đến phải cắt cụt một phần hoặc cả bàn chân không phải là chuyện hiếm.
Biến chứng mạch máu lớn:
- Rối loạn lipid máu
Do glucose không vào được tế bào nên nó không thể được sử dụng để làm năng lượng cho tế bào, thay vào đó, lipid và protein trở thành các nguồn năng lượng chính. Phân giải lipid và protein nhiều gây ra các rối loạn trong thành phần của máu. Bệnh nhân đái tháo đường thường có rối loạn lipid máu như tăng LDL-C (cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp), tăng VLDL-C (cholesterol lipoprotein tỷ trọng rất thấp), tăng triglyceride, tăng cholesterol toàn phần huyết tương cũng như giảm HDL-C (cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao). Cả nồng độ LDL-C thấp và HDL-C cao đều là các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch.
Có nhiều yếu tố có thể gây tăng huyết áp, chẳng hạn như biến chứng vi mạch làm thành mạch xơ cứng, giảm tính đàn hồi, gây tăng sức cản ngoại biến, từ đó gây tăng huyết áp, hoặc có thể do mức lọc cầu thận giảm (cũng là biến chứng vi mạch của đái tháo đường), làm hoạt hóa hệ renin-angiotensin-aldosterone (hệ RAA), gây tăng huyết áp. Tăng huyết áp tự bản thân nó đã có thể làm tăng nguy cơ gặp nhiều biến chứng trên tim, thận, mắt, não và mạch. Trên tim, nó làm tăng nguy cơ đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim. Trên thận, nó làm tăng nguy cơ gây suy thận (mối quan hệ giữa tăng huyết áp và bệnh thận mạn tạo thành vòng xoắn bệnh lý). Trên não, tăng huyết áp làm tăng nguy cơ thiếu máu não cục bộ, tai biến mạch máu não. Trên mắt, nó làm tăng nguy cơ tăng nhãn áp, đục thủy tinh thể, suy giảm thị lực, mù lòa (như đã nói ở phần biến chứng mạch máu nhỏ). Trên mạch, tăng huyết áp làm tăng nguy cơ xơ hóa và tổn thương thành mạch, tạo điều kiện cho cholesterol lắng đọng…
- Vữa xơ động mạch, đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim
Bệnh mạch vành (bệnh tim thiếu máu cục bộ) là hậu quả của một loạt các biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ ở trên (tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, tổn thương vi mạch). Hậu quả của bệnh có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI) hoặc ST không chênh lên (NSTEMI), phải nhập viện chăm sóc tích cực, can thiệp động mạch vành qua da (đặt stent), phẫu thuật bắc cầu chủ – vành… Trường hợp xấu nhất là bệnh nhân có thể tử vong.
Với phụ nữ có thai:
Đái tháo đường thai kỳ làm tăng nguy cơ đẻ non, sẩy thai và nhiễm trùng tiết niệu ở người mẹ. Còn với người con, đái tháo đường thai kỳ gây ra phát triển thai quá mức, hạ glucose máu và các bệnh chuyển hóa ở trẻ sau khi sinh, tăng nguy cơ thai chết lưu, tử vong sau sinh, và hậu quả lâu dài có thể xảy ra là người con sau này cũng có nguy cơ mắc đái tháo đường type 2.
Các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường
Các nhóm thuốc hạ đường huyết
Các thuốc trong nhóm này đều có tác dụng hạ đường huyết (hay điều trị triệu chứng) với hiệu lực hạ glucose máu không giống nhau. Chỉ hạ glucose máu giúp giảm các biến chứng vi mạch do đái tháo đường, nhưng không có tác dụng làm giảm các biến chứng đại mạch, hay các biến chứng tim mạch trong đái tháo đường.
Một số ý chính về các thuốc có tác dụng hạ đường huyết được tóm tắt dưới đây.
Insulin:
Insulin sử dụng trong điều trị đái tháo đường không phải là insulin nguyên bản của con người, mà đã được điều chỉnh cấu trúc phân tử cho phù hợp với mục đích điều trị. Ban đầu, Insulin khi mới xuất hiện được chiết tách từ tụy lợn và bò nên rất đắt, đồng thời tác dụng quá nhanh nên phải sử dụng nhiều lần trong ngày, khiến những người dân bình thường khi đó rất khó có thể tiếp cận với việc sử dụng thuốc. Ngày nay, với công nghệ tái tổ hợp (chuyển gen quy định việc tổng hợp insulin vào plasmid của vi khuẩn E.coli), người ta đã có thể tiến hành sản xuất Insulin hàng loạt với giá rẻ, giúp nhiều người dân có thể tiếp cận thuốc hơn, thêm vào đó, các nhà khoa học cũng có thể tùy ý điều chỉnh cấu trúc của phân tử insulin để tạo ra các loại insulin có thời gian tác dụng kéo dài khác nhau như mong muốn.
Cấu trúc của các Insulin sử dụng trong điều trị khác với Insulin nội sinh như thế nào?
Insulin được sử dụng theo đường tiêm dưới da (Insulin không thể uống vì sẽ bị acid trong dịch vị phá hủy) là phổ biến nhất và hiện nay có cả dạng Insulin sử dụng theo đường hô hấp. Hiện nay với đường tiêm dưới da, người ta đã làm ra các bút tiêm tự động, đơn giản và dễ sử dụng để giúp cho bệnh nhân có thể tự tiến hành các thao tác mà không cần đến sự trợ giúp của các nhân viên y tế.
Insulin chỉ làm giảm các biến chứng mạch máu nhỏ chứ không làm giảm các biến chứng mạch máu lớn. Hiệu quả làm giảm các biến chứng mạch máu nhỏ tương đương với các thuốc hạ đường huyết đường uống khác, với cả bệnh nhân đái tháo đường type 1 cũng như type 2, mới mắc hay mắc đã lâu.
Dựa vào thời gian tác dụng của Insulin, người ta chia các Insulin ra thành các loại:
- Insulin tác dụng nhanh: Insulin lispro, Insulin aspart, Insulin glulisine. Loại này có thời gian khởi phát tác dụng rất nhanh (< 15 phút), nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được chỉ sau 1-2 giờ và thời gian tác dụng cũng không kéo dài (3-5 giờ, với Insulin glulisine thậm chí còn ngắn hơn, chỉ 1-2.5 giờ).
- Insulin tác dụng ngắn (còn gọi là Insulin thường [regular]): Actrapid, Novolin, Velosulin. Loại này khởi phát tác dụng chậm hơn loại trên (30-60 phút), nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 2-5 giờ và thời gian tác dụng cũng dài hơn vài giờ (trừ Velosulin có thời gian tác dụng chỉ 2-3 giờ).
- Insulin tác dụng trung gian: Insulin NPH. Loại này ngoài Insulin còn có chứa protamine và kẽm cùng phenol, không tan ở pH sinh lý (khoảng 7.4). Thời gian khởi phát tác dụng muộn hơn loại trên (1-2 giờ), nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 4-12 giờ và thời gian tác dụng lên đến 18 giờ.
- Insulin tác dụng kéo dài: Insulin detemir, Insulin glargine. Các loại này có tác dụng kéo dài lên đến 24 giờ và chỉ cần một lần tiêm/ngày. Nghiên cứu về dược động học của các thuốc này thường không tìm thấy nồng độ đỉnh trong huyết tương của chúng.
Insulin glargine có điểm đẳng điện pHi = 6.8, do vậy sau khi tiêm dưới da, thuốc nhanh chóng bị kết tủa rồi lại hòa tan trở lại dần dần trở về các dạng monomer và dimer, và chỉ dạng monomer mới có tác dụng. Insulin glargine khởi phát tác dụng sau 1-1.5 giờ, không tìm thấy nồng độ đỉnh (Cpeak) trong huyết tương và thời gian tác dụng lên đến 20-24 giờ.
Phân tử Insulin detemir bám vào albumin ở kẽ nơi tiêm, làm cấu trúc hexamer bền hơn, do đó kéo dài tác dụng của thuốc. Trong máu, Insulin detemir liên kết với albumin huyết tương rồi giải phóng dần dần dưới dạng tự do. Insulin detemir khởi phát tác dụng sau 1-2 giờ, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 6-8 giờ và tác dụng cũng kéo dài đến 24 giờ.
- Insulin hỗn hợp: Loại này có ưu điểm thời gian khởi phát tác dụng nhanh (như loại Insulin có thời gian tác dụng nhanh và tác dụng ngắn) nhưng cũng đồng thời có tác dụng kéo dài (như loại Insulin có tác dụng kéo dài).
Cơ chế tác dụng: Cơ chế tác dụng của các loại Insulin dược dụng giống như Insulin nội sinh trong cơ thể người. Thuốc có tác dụng hạ glucose huyết ở mọi đối tượng bệnh nhân, và tác dụng phụ thuộc liều.
Chỉ định: Đái tháo đường type 1 (bắt buộc), đái tháo đường type 2 (khi chỉ sử dụng các thuốc khác không đủ để kiểm soát đường huyết), đái tháo đường thai kỳ (bắt buộc).
Tác dụng không mong muốn:
- Dị ứng: Điều này có liên quan mật thiết đến độ tinh khiết của Insulin.
- Hạ kali máu: Điều này được ứng dụng trong điều trị tăng kali máu ở bệnh nhân có bệnh thận cấp hoặc mạn tính. Bệnh nhân sẽ được truyền đồng thời Insulin và glucose.
- Hạ đường huyết quá mức: Hay xảy ra với đái tháo đường type 1 hơn type 2 (vì ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, cơ chế feedback âm không còn hiệu quả do cơ thể bệnh nhân